区分分支管内窥镜和混合IPMN收集胰腺囊肿液通过细胞因子分析

文摘

背景。区分分支导管从混合导管内乳头状粘液性肿瘤(BD-IPMN)是有问题的,但临床上重要的混合管理IPMNs手术,虽然有些BD-IPMN可能紧随其后。炎性介质的蛋白质(小鬼)与急性和慢性炎症和恶性胰腺疾病。目的。比较IMP的胰腺囊肿液收集从BD-IPMN和混合IPMN内窥镜。方法。胰腺囊肿液从10例(5 BD-IPMN 5混合IPMN)收集的是内镜超声引导下细针吸活组织或内镜逆行胰胆管造影。89小鬼在这些样本的浓度决定使用多路复用bead-based蛋白质微阵列分析和比较BD-IPMN和混合IPMN之间。结果。八十六89小鬼被发现在至少10个样本之一。14个小鬼在混合IPMN只发现,虽然只是在BD-IPMN。其中,TGF -β1是最普遍,出现在3 5 IPMNs混合。七十二小鬼发现BD-IPMN和混合IPMNs。其中,只有g - csf ()是目前在混合IPMNs浓度更高。结论。TGF -β1,g - csf在内窥镜发现胰腺囊肿液收集潜在的诊断生物标记物有能力区分混合IPMN BD-IPMN。

1。介绍

许多病变胰腺囊性恶性潜能,包括分支导管和导管内乳头状粘液性肿瘤(BD-IPMNs)混合。作为混合的恶性风险大得多比BD-IPMN IPMN,目前管理混合IPMN手术,而许多BD-IPMN可能保守管理。因此,准确区分具有重要的临床意义。这些病变的诊断主要依赖囊肿的诊断成像和分析获得的流体在内镜超声引导下细针愿望(EUS-FNA)。虽然EUS-FNA是安全的(1),细胞学的诊断准确性,癌胚抗原(CEA)、淀粉酶和DNA标记囊肿液是有限的(2,3]。传统的生化囊肿液分析一般需要0.5 - 1毫升的囊肿液体。特别是对于小胰腺囊肿,EUS-FNA一般收益率不到必要的最小数量,这限制了这些病变进行分类的能力。因此,需要更好的诊断胰腺囊性损伤的生物标记。

差异表达蛋白质炎性介质(小鬼)可以作为诊断胰腺囊性肿瘤的生物标记物。小鬼,包括细胞因子、趋化因子和生长因子,通常与急性和慢性疾病有关。细胞因子产生的低分子量调节蛋白各种细胞类型特别是在细胞应激事件。一般在picomolar发布数量,其浓度会增加1000倍在生理应激,如外伤或感染(4]。趋化因子是总科的小化学引诱物细胞因子(8 - 10 kDa)通过相应的指导细胞的迁移趋化因子受体(5]。这些蛋白质吸引中性粒细胞、单核细胞和其他循环效应细胞感染或组织损伤的网站(6]。类似于细胞因子,趋化因子许多被认为是促炎。其它趋化因子被认为是体内平衡,参与控制细胞的迁移在正常组织维护或开发(5]。

同时分析众多小鬼可以执行在一个试验暂停使用IMP-specific捕获抗体微阵列耦合彩色微球。当前加强对低浓度微阵列都是敏感的细胞因子和适合高通量分析(7),从而使该技术适合生物标志物筛选。虽然这项技术的主要临床使用的分析尿液和血液,芯片的方法也可以应用于近端体液,如胰腺囊肿液。我们之前执行一个类似的小鬼芯片分析胰腺液体收集在secretin-stimulated内窥镜在慢性胰腺炎胰腺功能测试”来形容小鬼8]。

探索性调查的主要目标就是比较IMP概要文件在使用内窥镜收集胰腺囊肿液吸入BD-IPMN和混合IPMN使用多路复用IMP-targeted微阵列。

2。材料和方法

2.1。研究人群

这项研究旨在分析小鬼在内窥镜收集胰腺囊肿液使用多路复用悬浮芯片检测在学术中心。这个协议被合作伙伴机构审查委员会批准。研究人群包括成人患者胰腺疾病中心指的是布莱根妇女医院的评价胰腺囊性损伤。所有的受试者都接受以下:(1)全面的历史和身体检查,(2)辐射数据的回顾,和(3)EUS-FNA和/或内镜逆行胰胆管造影(ERCP)。

只有患者诊断的BD-IPMN和混合IPMN都包括在内。确诊是获得方法的结合:医生检查病人的病史和放射成像,内窥镜发现,和/或手术病理。一个腹部放射学家(NS),蒙蔽放射学的官方报告,回顾了放射研究,其中包括腹部计算机断层扫描(CT)和磁共振胰胆管造影(MRCP检查)。放射学和/或欧盟,BD-IPMN定义为一个单室的或与光滑multiloculated胰腺囊肿或眼窝内壁利润率可论证的沟通(短脖子或长通道)nondilated主胰管(9,10)(图1(一)和1 (b))。没有可辨别的通信不排除BD IPMN自沟通可以身材矮小或被粘液,因此不可视化。混合IPMN被定义为与导管囊性损伤沟通与主胰管扩张大于或等于5毫米(图1 (c))。组织学检查BD-IPMN和混合IPMN被定义为一个严重可见,无创,mucin-producing乳头状上皮肿瘤产生的分支导管或主要分支和胰腺导管,分别为(11]。内镜逆行胰胆管造影发现诊断至少主要管参与IPMN包括“鱼嘴乳头,”的存在的主胰管中的粘蛋白和可视化的鱼蛋出现在主胰管在pancreatoscopy [12]。

2.2。实验工作流程

整个分析过程如下:(一)EUS-FNA或ERCP样本收集,(B)颗粒通过离心去除,(C)多路复用IMP微阵列分析,(D)的统计分析结果概要文件。

2.3。内镜超声引导下细针吸(EUS-FNA)和内镜逆行胰胆管造影

Endosonography进行曲线echoendoscope(奥林巴斯GF-UC 140 p-ol5 (T);奥林巴斯美国公司,中心山谷,PA)使用Aloka SSD-Alpha 5和α10(奥林巴斯Inc .)、美国中心山谷,PA)处理器。修改曲线echoendoscopes、斜forward-viewing仪器曲线线性超声换能器提供实时可视化的愿望针。简而言之,在获得知情同意与管理静脉有意识的镇静,echoendoscope是先进的上消化道,靶病变位置,FNA的囊性病变进行使用22码可调针(EZ,奥林巴斯,中心山谷,PA)。吸入物被分成三个整除(1)生化分析东航和淀粉酶、(2)加强分析,(3)细胞学的评价与液体放入Cytolyt防腐剂(Cytyc Boxborough, MA)。样本储存在−直到IMP分析(参见80°C2。4)。抗生素预防期间管理的程序和手续后3天。

内镜逆行胰胆管造影过程进行以类似的方式使用duodenoscope欧盟除了(奥林巴斯tjf - 160 - vf;奥林巴斯美国公司,中心山谷,PA)和套管(串联XL M00535700;波士顿科学,纳蒂克,MA)在胰管插管。胰管流体通过套管吸气和样品发送给分析。

2.4。胰腺囊肿液IMP微阵列分析

悬浮芯片检测是用来测量89小鬼胰腺囊肿液的浓度样本10个人。我们选择这个89 -细胞因子面板是最全面的面板可以在本研究的时间。小鬼调查与相应的缩写的列表是在网上补充表1提供的http://dx.doi.org/10.1155/2012/247309。与质量spectrometry-based蛋白质组学分析胰腺液体(13- - - - - -16),悬浮芯片检测只需要最小的样品制备的离心去除微粒。液收集后,样本整除为1.5毫升超小型电子管和离心机埃普多夫离心机在4°C和10000×5415 r g去除微粒。上层清液被转移到一个新的管和存储在分析之前−80°C。

立即在微阵列分析之前,已知浓度的标准是由5-parameter逻辑回归算法,分析了8分的平均荧光强度读数蛋白质标准曲线。该过程确保了阅读在测定的线性范围内。的荧光强度值标准被视为未知,和每个标准的浓度计算使用派生的回归方程。计算值的比值的期望值标准确定。每个标准的比率在70年和130%表示一个不错的选择。如果样品的荧光强度值趋于稳定或范围外的标准曲线,与稀释样品进行测试以确保未知样品的荧光强度测量标准曲线的线性范围内。

的小鬼囊肿液测定使用microsphere-based悬浮微阵列技术(AssayGate Ijamsville, MD) [17]。根据先前发表的微阵列分析方法(18- - - - - -20.]。总之,在75年一个整除(多个分析物μL)胰腺流体同时量化Bio-Plex 200珠读者系统(Bio-Rad大力神,CA)。微粒是共轭以前不同浓度的两种荧光体产生不同珠集。每个珠集是涂以捕获抗体特定分析物。被分析物检测使用生物素化的检测抗体和streptavidin-phycoerythrin共轭。珠分析器是一个双激光、流转、排序和检测平台。激光是珠具体确定哪些分析物被检测到。第二个激光phycoerythrin-derived信号的大小决定的,这是直接与被分析物结合的数量成正比。不超过75μL胰腺囊肿液用于每个试验,每个样本重复测试。

2.5。统计分析

IMP含量在皮克表示每毫升(pg / mL)胰腺囊肿液和分析由克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析等级测试两个样品使用SAS 9.2(卡里,NC)。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。这个探索性分析的目的,值< 0.1被认为是一种趋势需要进一步调查。Bonferroni或Benjamini-Hochberg校正方法通常被用来占多个测试收集样品,但不是在我们的研究中,因为它不需要用于探索性数据分析(21]。

3所示。结果

3.1。病人的特点

10个研究对象的统计数据和临床特点如表所示1。胰腺囊肿液是安全地收集通过EUS-FNA ()和内镜逆行胰胆管造影()从所有科目。五个病人与最后诊断无症状BD-IPMN由三个患者手术病理和放射学在两个病人。这些病人都有MRCP检查展示交流的nondilated主胰管囊肿。的nondilated胰管证实了欧盟在这两个病人。一个混合IPMN出现急性胰腺炎患者。最终混合IPMN由病理学诊断在四个病人和放射学在一个患者拒绝手术。后者病人广泛主胰管扩张与沟通的囊性病变7毫米,这胰管看到MRCP检查和欧盟。正如所料,淀粉酶和CEA浓度没有显著不同BD-IPMN和混合IPMN样本。

3.2。蛋白质微阵列分析发现小鬼在所有十胰腺囊肿液样本

小鬼的浓度范围从低于检测极限大于15000 pg / mL,和几个小鬼浓度高于中位数> 1000 pg / mL。BD-IPMN样本,ena - 78和NAP2检测浓度中位数大于1000 pg / mL。同样在混合IPMN样本、HCC1 ICAM1, MIF, NAP2, PDGF-AA, SCGF-B值浓度大于1000 pg / mL。图2总结了蛋白质中发现BD-IPMN和混合IPMN样本。十四个蛋白质被确认只有在IPMN流体混合,而没有一个化验小鬼完全是BD-IPMN样本中找到。此外,72年89年的小鬼化验中两种类型的囊肿(补充表2),而3小鬼(b-NGF, IL-11和IL-29)没有检测到队列。

3.3。14个小鬼只发现在混合IPMN流体吸入物(表2)

下面的小鬼都出现在混合IPMN而不是BD-IPMN样本中发现:eotaxin 3, gm - csf, i - 309, IL-5, IL-9, IL-17 lymphotactin TGF -β1、TGF -β2、TGF -β3、肿瘤坏死因子-β自洽场,传真照片,TSLP。这些小鬼在个人IPMN混合样品的浓度范围从0.5到170.7 pg / mL。大多数的这些小鬼中检测出一个或两个样品。TGF -β1,然而,被发现在3样本。未发现小鬼BD-IPMN囊肿液。

3.4。三个小鬼出现在较高的浓度混合IPMN流体吸入物(补充表2和图3)

在72发现小鬼BD-IPMN和混合IPMN样本,g - csf (),IL-23 ()和VCAM-1 ()有更高的浓度相比,混合IPMN BD-IPMN样本。没有发现的72蛋白质BD-IPMN和混合IPMN样品浓度明显高于BD-IPMN液样本。

4所示。讨论

我们发现小鬼microsphere-based停止使用内窥镜获得蛋白质芯片检测胰腺囊肿液样本BD-IPMN和混合IPMN患者。我们研究分化BD-IPMN IMP概要和混合IPMN流体吸入等。具体来说,我们发现了一个共有17个小鬼从89测试BD-IPMN和混合IPMN之间的差异表达。在混合IPMN十四小鬼只检测到,而三个小鬼出现在混合IPMN浓度更高。

准确区分BD-IPMN和混合IPMN有着重要的临床意义。混合IPMN港口恶性肿瘤的风险高达50 - 70%,类似于主要管IPMN (MD-IPMN),相比BD-IPMN约15 - 25%;因此,当前的指导方针建议手术切除的混合IPMN [22]。相比之下,许多BD-IPMN,包括小的没有可疑的影像特点,可能管理保守(22]。区分从BD-IPMN MD-IPMN放射标准是明确定义的在最近的国际协会Pancreatology指南(23]虽然混合IPMN可能更难以分开BD-IPMN [24]。因此,我们我们的研究侧重于从混合IPMN区分BD-IPMN额外的工具需要准确IPMNs进行分类。我们相信我们已经确定的小鬼区分混合IPMN BD-IPMN值得进一步调查的胰腺囊性肿瘤的潜在生物标志物。

细胞因子和趋化因子生产胰腺星状细胞功能密切相关,尤其是在胰腺癌的发病机制(25- - - - - -28]。胰腺星状细胞表达生长因子、趋化因子和细胞因子参与炎症和纤维化反应胰腺损伤(25,29日- - - - - -34]。这些反应通常是前体恶性和前期恶性病变的发展35- - - - - -38]。表达的细胞因子和趋化因子控制胰腺星状细胞的细胞功能代表了潜在的诊断和治疗靶点,其中几件物品已经被确认在我们当前的分析胰腺囊肿液体,主要由EUS-FNA收集。

TGF -β家庭,尤其是TGF -β1,是最有前途的潜在生物标志物IPMN混合,是发现在三个五混合IPMN样品和没有BD-IPMN样本。TGF -β是一个家庭的蛋白质,控制扩散,在大多数细胞分化和其他功能(39]。它扮演了一个角色在免疫力被逮捕和癌症细胞周期G1期停止增殖,诱导分化,和/或促进细胞凋亡40]。TGF -β家庭由三个成员具有相似(TGF -肽结构β1、TGF -β2,TGF -β3),三是只在混合IPMN样品确认。有趣的是,多个研究演示了TGF -之间的关联β和胰腺癌41- - - - - -48]。此外,TGF -β通过SMAD4信号,一个重要的肿瘤抑制灭活在胰腺癌的一半49]。

g - csf, IL-23 VCAM-1有较高的表达水平相比,混合IPMN BD-IPMN也代表了潜在的诊断生物标记。此外,这些细胞因子可能导致洞察这些胰腺囊性肿瘤的致癌性质。胰腺癌与血清g - csf(升高有关50,51和g - csf积极的免疫组织化学52]。g - csf与IL-23共享促炎属性,我们还测量了在高浓度混合IPMN [53]。IL-23是由巨噬细胞,从而感染炎症反应的作用,可以促进肿瘤生成和增长54]。VCAM-1介导的粘附嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性细胞血管内皮(55),已被证明是调节在胰腺疾病56];然而,它的作用在混合IPMN和癌症仍不清楚。

我们的结果证明IMP的适用性分析区分混合IPMN BD-IPMN,但必须在更大规模的研究进一步验证。IMP剖面对比与其他临床相关的胰腺囊性损伤,需要包括粘液性囊性肿瘤和浆液性囊腺瘤,并将扩大该技术的诊断效用。潜在的限制是某些小鬼在胰腺囊肿液的浓度峰值可能发育不良的程度取决于囊肿。评估胰腺囊肿IMP含量与不同等级的发育异常值得进一步研究。此外,我们的一个混合IPMN患者有急性胰腺炎,可影响胰腺癌的IMP含量液体。胰腺囊肿的大混合IPMN可能影响IMP含量,这需要进一步的研究。

总之,我们已经成功地识别差异表达小鬼在胰腺囊肿液BD-IPMN相比之下混合IPMN使用内窥镜收集方法与细胞因子微阵列技术。进一步验证,我们的发现可能使精确分化的混合IPMN BD-IPMN使用诊断细胞因子面板。直接调查的优点胰腺囊肿液与微阵列技术包括高特异性、小样本容量的要求,成本效益,其他检测方法和互补性,如质谱、ELISA和免疫印迹57]。进一步调查其他胰腺囊性肿瘤,以及不同程度的发育异常在不同胰腺囊肿,使用这里描述的方法可以生成主要见解cytokine-mediated胰腺癌的发病机制。

的缩写列表

BD-IPMN:	分支管导管内乳头状粘液性肿瘤
MD-IPMN:	主要管导管内乳头状粘液性肿瘤
EUS-FNA:	内镜超声引导下细针吸活组织
内镜逆行胰胆管造影:	内镜逆行胰胆管造影
小鬼:	炎性介质的蛋白质
CT:	计算机断层扫描
MRCP检查:	磁共振胰胆管造影。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

d·l·康威尔和j·a·保罗同样导致了这项工作。

确认

基金提供的美国胃肠病学会临床研究奖(噢,2011),NIH NIDDK NRSA奖学金(JP, NIH的趋势1 F32 DK085835-01A1),哈佛大学消化疾病中心(NIH, 5 e DK034854-24),和NIH的趋势(直流,1一下r21 DK081703-01A2)。j·a·保罗(NIH的趋势1 F32 DK085835-01A1)。

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