预防腹膜转移高危患者的结肠癌:手术+预防性HIPEC的初步结果

文摘

这项研究结果相比在高危晚期结肠癌患者腹膜转移(粘液性或印戒细胞)没有腹膜或系统性传播,治疗标准结肠切除术或一个更积极的联合手术方法。这项研究包括结肠癌患者临床T3 / T4, N, M0和粘液性或印戒细胞组织学。实验组接受部分结肠切除术的25例,网膜切除术,双边附件切除术,肝圆韧带切除阑尾切除术,HIPEC紧随其后。对照组患者由50标准手术切除同期在同一医院不同的手术团队。结果数据、发病率、腹膜复发率,总的来说,和无病生存期,比较。腹膜复发发达在实验组4%的患者和22%的控制不增加发病率()。保险精算的总体生存曲线披露无显著差异,而保险精算的无病生存曲线显示组间显著差异(36.8和21.9个月,)。更积极的预防性手术方法结合HIPEC减少腹膜复发患者的发病率先进粘液性结肠癌并显著提高无病生存与齐次相比对照组治疗标准的手术方法不增加发病率。

1。介绍

流行病学资料表明,从结直肠癌腹膜扩散是一个事件,涉及10 - 15%的患者的主要癌症切除和25 - 50%的患者复发性疾病,通常在数周或数月(导致死亡1- - - - - -5]。一些特性主要的结肠直肠肿瘤的起源似乎与腹膜后发展传播:粘液性直肠癌或印戒细胞癌往往优先转移至腹膜或卵巢(6- - - - - -10]。腹腔内转移可能通过肠壁全层入侵传播或可能出现iatrogenically在手术过程中当“过境”肿瘤细胞或栓子逃离解剖淋巴管在肠内腔或通过血液进入腹膜腔泄漏从外科领域11]。

自1990年代以来,保罗Sugarbaker研究cytoreductive手术+围手术期腹腔内化疗等超热状况腹腔内化疗(HIPEC)促使一种新的治疗选择选择从结直肠癌腹膜转移患者12- - - - - -14]。三个研究中,一个随机的和两个非随机化,表明这个过程相结合提供了一个更好的结果比5-fluorouracil-based化疗或更现代的化疗方案(15- - - - - -17]。

尽管有这些令人鼓舞的结果,即使5年存活率可达到一个值接近45%的死亡率从3到5%,发病率约30%在选定的情况下(18,19),结果取决于许多因素。第一个是腹膜的参与腹膜癌指数(PCI),第二个cytoreduction实现的程度,最后手术团队的经验水平(20.,21]。鉴于好预后结果可以预期仅在低PCI的患者,在他完成cytoreduction是可能的,因为目前的成像技术无法检测腹膜转移之前,他们变得明显临床症状22,23),在实践中这些组合的方法只适用于一些病人,很少提供长期生存。

过去,现在与别人提出卵巢癌(24),实验研究和临床试验用性常温腹腔内化疗的辅助治疗结直肠高危患者的复发,与不确定的结果25- - - - - -27]。近年来,一些人建议重新审视早期手术在缺乏临床症状复发的直肠癌患者腹膜复发高危检测和治疗癌症患者在最初的阶段(28,29日]。初步结果的基础上,两个随机试验将在法国和美国开始回答这个问题重新审视是否手术设想cytoreductive手术HIPEC或HIPEC独自将延长总生存期,降低复发的风险相比,标准治疗(观察)在高危患者结直肠癌腹膜扩散(30.,31日]。

提示需要寻求新的管理方式的结直肠癌高危患者的复发,但仍没有明显的腹膜扩散的迹象,我们决定我们的努力集中于及时战略设想主要操作旨在防止腹膜转移。充分的证据表明,这两个主要元素的深度是影响结直肠癌腹膜扩散入侵肠道壁(pT3/4)和恶性肿瘤的组织学特征(粘液和印戒细胞癌)(5- - - - - -11]。都是特征,外科医生可以验证的主要操作期间,如果需要使用这些信息来改变策略,结合手术切除和HIPEC更激进的方法。

我们设计了这个单中心病例对照研究分析结果比较两组的晚期结肠癌患者(pT3/4粘液性或印戒细胞癌)没有腹膜或系统性传播处理标准结肠切除术,根据既定的方针32)(对照组),或更激进的方法旨在预防腹膜扩散相结合。为此,在实验组我们扩展我们的标准手术切除的转移性保护区腹膜扩散(包括网膜、附件和附录),这些手术预防性HIPEC相结合。作为主要的结果变量,我们发病率相比,腹膜复发的发生率和总体两组和无病生存。

2。材料和方法

2.1。实验组

这项研究包括结肠癌或腹腔内rectosigmoid癌症患者从肛门边缘(超过15厘米)与临床T3 / T4, N, M0阶段治疗外科学系Pietro Valdoni罗马Sapienza大学从2006年1月至2008年12月。为了避免偏见的新辅助治疗我们排除extraperitoneal直肠癌患者。选择标准年龄小于70岁,癌症与粘液性或印戒细胞组件(> 20%根据标准提出的荻et al。330 - 2(世卫组织)[],性能状态34]),和足够的肾、肝和骨髓功能。所有的病人给具体通知书面同意。排除标准是转移性疾病,其他肿瘤,多个结直肠癌,活跃的感染,或严重疾病有关。穿孔患者的癌症被认为无论组织学的资格。在外科探索,识别患者腹膜种植被排除在研究以及肝参与在术中超声检测。没有一个病人接受腹膜灌洗细胞学(35]。在标准部分结肠切除术后的操作,完成既定的方针,根据术中病理评价评估肿瘤深度(pT)和必要的组织学特性包括病人的研究中。在选定的情况下,手术切除还包括完整的网膜切除术,两国在绝经后的附件切除术患者,肝圆韧带切除,如果没有完成阑尾切除术。在手术结束时,HIPEC与封闭技术交付铂460毫克/米²在2 l / m²葡萄糖的温度43°C / 30分钟的流量2 L / min。HIPEC开始之前和期间手术患者接受静脉注射的氟尿嘧啶400毫克/米²和亚叶酸20毫克/米²加强铂活动。全身辅助化疗是保留pT4患者出院后,节点积极和G3肿瘤。这项研究是由医院的机构审查委员会批准。

2.2。对照组

对照组进行回顾性从结肠癌患者选择治疗标准的外科切除,同期在同一家医院,但由不同的手术团队。选择过程由两个步骤。在第一步在我们医院的外科医生从另一个手术团队从他们的记录所有结肠癌患者治疗选择从2006年1月至2008年12月,谁见过所需的合格标准在我们的实验研究,并随访。特别是,我们选择患者T3 / T4粘液性或印戒细胞癌切除治疗(R0)没有系统性蔓延。在实验组中,控制结肠癌穿孔患者包括无论组织学。在第二步主要研究者(p . Sammartino)双重检查潜在的合格的病人的医疗记录提供的其他外科团队通过recontacting调查员以确保合格标准被均匀。在双击调查员不知道病人的结果。

2.3。跟踪和统计

实验组患者的数据记录预期在一个特定的数据库。患者对照组回顾性记录数据。手术并发症和不良事件监测两组评分从0 V依照国家癌症研究所共同毒性标准(36]。后续评估发生每3个月与临床评估和监测肿瘤标志。64 -部分经由电脑断层(MDCT)和磁共振成像(MRI)与传统和diffusion-weighted序列得到或者实验和对照组每6个月,根据协议与专用的放射合作团队开发(37]。腹膜复发的定义,包括影像学表现的局部区域发展以及腹膜转移远离切除站点。没有患者被排除在生存分析。卡方检验是用于单变量的比较。kaplan meier的生存曲线计算方法并与生存率较。生存测量从手术治疗直到死亡的日期或最后的随访。P值< 0.05被认为是显示统计学意义。

3所示。结果

230名结肠癌患者的治疗我们系2006年1月至2008年12月25日满足入选标准并同意参加本试验研究。共有75名患者提出了匹配后与实验研究和双重检查合格标准50纳入对照组。两组的临床特点如表所示1。手术两组报道在表执行2。

手术结束时所有实验组接受HIPEC 25例。研究小组的每个病人平均20淋巴结被移除(范围15-28)和对照组19(范围14-31)的意思。局部区域淋巴结转移中发现34%的病人在实验组和对照组的28%。实验组Anatomopathological研究显示,没有手术切除标本根据协议包含恶性疾病。两组的手术都是R0。手术的平均长度、失血和术后保持在两组相似。除了1例实验组中有2级胰腺炎相关HIPEC毒性(药物治疗后迅速退化)患病率在两组相似。一个病人在实验组接受紧急剖腹手术术后第二天出血。一个病人在对照组三级并发症(左输尿管泄漏),需要内镜放置支架,和3例接受第二次剖腹手术为脓疡(表构造一个回肠造口术3)。共有13个病人在实验组(52%)和23个对照组(46%)接受一线系统性辅助化疗与氟尿嘧啶和铂。复发患者的二线化疗包括伊立替康或分子目标药物(西妥昔单抗和贝伐单抗或两者)。

3.1。后续

平均37.8月后随访在实验组和对照组35.1个月,实验组的24%和32%的控制有复发性疾病(表4)。

3.2。实验组

6个病人显示复发的疾病:5肝或肺转移(13个月复发的平均时间)和1腹膜复发。这个病人进行了部分结肠切除术与腹壁T4b肿瘤切除,经历了腹膜复发发现30个月后操作。两个病人(其中一个有单一肝转移和腹膜复发)接受了第二次手术,现在活着,无病在38和39个月。其他4例,1是目前活肝和肺转移和3死于进步的疾病在21个月的意思。

3.3。对照组

16显示复发性疾病的患者:腹膜复发被发现在11(22%),4例在肝和/或相关肺部疾病的意思是第一次手术后12.7个月。最初的诊断腹膜后转移了多层螺旋ct和MRI发现根据我们的协议37]。9例诊断也证实了endoperitoneal腹水细胞学或组织学在腹腔镜检查或操作。五个病人显示只有一个系统性疾病的进展(肝3、肺1例,都在1)。3例患者接受了第二次手术:1进行了楔形切除一个肝转移(活着无病在31个月)和2 cytoreduction和HIPEC腹膜转移与疾病26岁和24个月(活着)。四个患者目前活着的疾病,9人死于发展的平均15.6个月。

统计上的显著差异,发展观察腹膜转移之间的2组(、表4)。保险精算的总体生存曲线披露这两组之间没有显著差异(图1),而保险精算的无病生存曲线已经表现出显著差异()两组之间(36.8个月实验组与对照组21.9个月,图2)。

4所示。讨论

在这个单中心病例对照研究的初步结果显示,我们更积极的预防性手术方法结合HIPEC显著减少腹膜复发患者的发病率先进粘液性结肠癌也与齐次对照组相比显著提高无病生存与一个标准的手术方法和治疗不增加发病率。虽然我们的当前数据对总体生存似乎还没有区别的生存曲线实验组和控制,无病生存的显著差异表明,整体生存最终将不同后续进展。

预防手术策略可以改善的结果,因为它是基于当前的知识腹膜流体动力学表明,从全层脱落肿瘤细胞从粘液性肿瘤特别是histotypes殖民特定网站(38,39]。根据一系列记录的事件,如卵巢癌进展,网膜恶性蔓延在结肠癌优先目标,骨盆,回盲肠的地区。删除这些靶器官在第一次手术治疗不管他们是否涉及宏观上并与HIPEC以下手术,旨在消除微小残留病,似乎是一个合理的策略来减少腹膜扩散。

我们不能说是否减少腹膜复发,实验组显著提高无病生存取决于相关的外科手术(网膜切除术、附件切除术,阑尾切除术,圆韧带切除)或HIPEC。虽然病理解剖结构的研究相应的删除在我们的披露没有证据表明恶性疾病的患者,我们可以合理地推测移除这些结构和交付HIPEC都有助于防止微观腹膜扩散(40,41]。

我们的建议来解决这个问题从一个新的角度,即预防结直肠癌腹膜扩散,似乎提供了一个有前途的替代那些推荐早期第二在高危患者(28,31日]。在我们的预防研究高危晚期结肠癌患者定义为那些pT3/4粘液性或印戒细胞癌腹膜或系统性传播而提出重新审视手术登记人口变化包括病人的主要干预已经有限的腹膜癌扩散或卵巢转移28,31日]。这些非齐次人口将很难解释两个正在进行的随机试验调查结果重新审视手术(30.,31日]。重新审视的一个主要关心的是是否随机化患者手术或观察是有正当伦理的初步报告中考虑到重新审视的伊莱亚斯等人发现,超过50%的高危患者腹膜癌扩散,临床和影像检查识别(28]。最后,重新审视相关手术的另一个问题是整个类的患者(称为高危)必须被高度专业化的高等教育中心(腹膜表面恶性肿瘤治疗中心),这样腹膜癌扩散如果发现才能得到及时的治疗。癌症外科医生都知道,医学界还认为综合治疗腹膜癌扩散与怀疑。我们都知道这有多么难说服病人(和他们的肿瘤学家)进行第二次干预可能是漫长的,而不是没有风险没有特定的症状和documentable临床证据。从可行性的角度和成本因此我们认为它更适当的集中我们的努力,我们的资源投资于预防腹膜癌扩散的主要操作。如果我们创新预防策略被证明是有效的治疗有价值的就能做更多的外科中心,将涉及更多的病人,可能最终改变治疗方案可用于晚期结直肠癌患者腹膜癌扩散的风险(29日]。

有些人可能会批评我们的预防建议,指出在晚期结肠癌患者没有记录癌扩散的迹象,我们积极的方法可以被认为是过度治疗。尽管这种批评,我们早期的激进的方法获得强有力的支持,因为它不增加患病率降低腹膜癌的发病率,并提供更好的无病生存在一个均匀的样品的病人接受了标准的外科治疗。我们的预防方法也符合Sugarbaker,建议重新审视手术后为阴性癌症过程类似于我们在这里描述(网膜切除术、附件切除术和HIPEC) (29日]。因此,在高危患者为什么不使用这种方法从主要的外科手术。真正的治疗价值的预防手术方法先进的粘液性结肠癌患者等待确认未来的随机多中心研究。

信息披露

本文提出了在第六届国际研讨会上地区癌症治疗斜坡村,于2011年2月19日,内华达州。

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