放射性直肠炎:当前战略管理

文摘

放射性直肠炎是一种已知的并发症后盆腔恶性肿瘤的放射治疗。大多数情况下是非手术治疗,了解可用的模式在这些病人的管理是至关重要的。在本文中,我们专注于当前的治疗放射性直肠炎。

1。介绍

辐射引起细胞凋亡和细胞死亡二次损伤DNA、蛋白质和脂质,通常影响快速增殖细胞中发现癌症等(1]。今天,辐射骨盆是一个重要的组成部分在盆腔恶性肿瘤的治疗和管理作为新辅助或辅助治疗。最初,放疗(RT)被认为为病人提供没有好处,尤其是直肠癌患者,由于这些癌症的抗辐射。后来才发现高剂量必须克服这种阻力。然而,高剂量的辐射造成的附带损害器官或周围的辐射。放射治疗最常见的并发症,目前二次利用更高的剂量,后直肠炎治疗前列腺癌(2]。

放射治疗可以通过体外辐射或放射性植入管理称为短程疗法。体外放射通常是由一个外部光子与多种来源包括伽马射线发生器,通过four-beam电子束,x射线方法导致大量接触到周围器官(3]。特定的前列腺癌治疗,某些地区的直肠接受剂量相似,如果不等于,剂量交付给前列腺。新形式的体外放射交付尝试提供模棱两可或高剂量但周边地区与降低毒性;这些模式包括三维适形放射治疗(比较)4)和调强放射治疗(IMRT) [5]。比较利用CT扫描专注与一个常数剂量率辐射场(4),而梁强度利用计算方法取向和剂量调整在同一梁场(5]。两种方法允许使用高剂量的辐射为目标组织以更少的曝光正常的组织。目前正在开发和测试新方法,利用重粒子如质子和中子,改善结果与降低毒性。这些方法有潜力提供最佳的辐射剂量减少邻近正常组织损伤的靶组织;长期结果不明确,目前这些技术更高代价(3]。

交货短程疗法有两个方法,试图实现同样的目标局部暴露目标的组织。最常见的方法需要植入放射性颗粒(通常是碘125或103钯)随着时间的推移,逐渐释放到目标组织(6]。另一种方法涉及使用空心导管可以逐渐充满了随着时间的推移,越来越多的放射性颗粒。近距离放射疗法减少暴露损伤周围组织仔细定位的基础上植入颗粒(6]。结直肠并发症的发生率和近距离放射疗法通常低于体外放射。Lesperance博士等人的一项研究显示减少急性(6%比43%)和慢性并发症(2%比21%)和近距离放射疗法相比,体外放射(7,8]。

放射性直肠炎发病率不清楚是由于缺乏共识的定义和报告方法。有一个普遍认为发病率可能相关的放射剂量,曝光,交货方法,使用cytoprotective代理。剂量通常送到骨盆从45至50 Gy为辅助或新辅助治疗前列腺癌或肛门直肠的恶性肿瘤;90 Gy被认为是确定的治疗妇科恶性肿瘤(9,10]。一般认为治疗< 45 Gy引起副作用很少。剂量45至70 Gy,大多数治疗的剂量范围,导致更多的并发症,但并发症倾向于较低的强度(9,10]。剂量超过70 Gy造成重大和长期损伤周边地区(9,10]。肿瘤放射治疗组(RTOG)和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)单独试图放射性直肠炎的程度进行分类分级系统的症状进展从无症状到致命的并发症(表1)[11,12]。体外放射研究看过的放射性直肠炎发病率从2%到39%不等(7- - - - - -10)根据严重程度/等级的直肠炎,而放射研究发病率从1%到9% (11- - - - - -13)和粒子放射治疗在1%的范围14]。虽然粒子放射治疗似乎直肠炎发病率较低,只是受限于成本,可以在专门的设施。短距离放射治疗患者的直肠炎发生率仅为8%至13%,21%与其他方法结合使用时(15]。

放射性直肠炎一般分为急性或慢性,通常划定时间表的症状与治疗的症状和体征。

2。急性直肠炎

急性放射性直肠炎的定义是炎症过程只涉及表面粘膜(2几乎发生的)后立即开始治疗或发病后3个月的治疗(16]。症状包括腹泻、恶心、痉挛、里急后重、紧迫性,粘液分泌物,轻微出血将开发多达20%的病人需要治疗的中断(17]。严重,放射性直肠炎是直肠粘膜的炎症过程,出现水肿,结实的红色,可能有溃疡或脱落。显微镜下,有一个损失或扭曲的微绒毛结构与充血、水肿、溃疡(2]。结肠镜检查活检的炎症直肠粘膜通常不建议由于出血的风险增加和瘘管形成。急性放射性直肠炎的风险并不会增加慢性放射性直肠炎(2),是一种自限性的中止放射治疗。

3所示。慢性直肠炎

慢性放射性直肠炎可以开始的时间早,甚至在放射性直肠炎的急性期,但症状可能直到数月后多年后才会显现停止治疗完成后(中位数为8 - 12个月治疗)(2]。慢性直肠炎的症状可能包括急性放射性直肠炎的但可能进一步包括严重出血、狭窄、穿孔、瘘、肠阻塞。急性期的病理过程是不同的,最终涉及到肠壁血液供应的妥协导致全层局部缺血和纤维化的变化(2]。严重,肠道是苍白,缺乏毛细管扩张,可能束缚,溃疡,瘘管,或大量出血18]。显微镜下,有局部变形和破坏的小动脉和小动脉内膜的纤维化(18]。慢性放射性直肠炎明显增大影响了个人的生活质量受到这种并发症急性直肠炎患者相比(2]。

慢性放射性直肠炎的发病率估计2% - -20% (18]。组织切片与炎症通常是不确定的,和一个诊断后排除共存的疾病(2]。因为血液供应的改变,特别是小型船舶,是一个重要的一部分慢性放射性直肠炎,条件,进一步影响微血管循环,如糖尿病和周围性血管疾病的风险可能会增加开发直肠炎(9,10]。另一个机制,可能有一些贡献的发展慢性放射性直肠炎是氧化应激;抗氧化剂代理正在利用最近保护辐射损伤的组织损伤(19]。此外,炎症性肠病(IBD)患者可能增加患放射性直肠炎以及其他并发症的风险从外部射线照射20.]。白鹤的回顾性研究,其中包括28 IBD患者,显示一个总体并发症发生率46%的32个月。事件率高于之前的研究没有炎症性肠病的患者,可能部分归因于这些病人发展肠道并发症的内在倾向,以及他们从IBD类固醇治疗免疫抑制状态20.]。有一些迹象表明限制免疫功能已经受损肠的接触,这是可能的和近距离放射疗法的使用,可以减少并发症的发生率在IBD患者21]。

尽管艾滋病毒治疗和后续改进,它现在可以被认为是一种慢性病,许多艾滋病毒/艾滋病相关的恶性肿瘤一直在上升。一些恶性肿瘤包括宫颈癌,肛门癌和淋巴瘤,所有的,可能需要放射治疗,会影响直肠。有很多的报告表明在艾滋病患者在放射治疗后并发症发生率高。病因尚不清楚,但它已经表明,系统性缺乏谷胱甘肽在艾滋病患者导致放射防护硫醇的损耗,增加氧化损伤。对HIV阳性患者肛门癌和CD4计数低于200,霍夫曼et al。22]报告增加毒性(出血,和粘膜炎)和减少宽容,从而表明低剂量治疗的必要性。其他研究表明类似的毒性23),建议在治疗剂量没有变化。在这个时候,没有结论性的数据报道放射性直肠炎患者的艾滋病毒/艾滋病和前列腺癌。

4所示。诊断

放射性直肠炎在任何病人应怀疑有盆腔辐射和礼物上面提到的症状。大多数在结肠镜检查或乙状结肠镜检查后诊断功能演示苍白,易碎性和毛细管扩张。其他原因通常需要被排除在外,如感染或炎症性肠病。Fistulizing疾病包括直肠阴道的,rectourethral rectovesicular瘘管可能迟到呈现放射性直肠炎的症状,但通常会先于其他症状。

5。的预防措施

虽然修改技术和辐射剂量不断被研究来减少放射性直肠炎的发病率,预防方法试验研究迄今为止一直令人失望。小双盲随机对照试验并没有表现出不同的利率或严重性慢性放射性直肠炎的直肠(200μg)米索前列醇口服(3通用b.i.d。)或直肠(3通用日报)硫糖铝[24- - - - - -27]。Amifostine管理静脉注射(340毫克/米²每日)小型试验显示它在预防急性直肠炎的症状以及降低慢性直肠炎症状的严重程度。然而,随访期间是相对较短的28- - - - - -30.]。总的来说,预防措施还没有作出重大贡献减少放射性直肠炎的发病率。

6。治疗

6.1。急性直肠炎

虽然急性直肠炎是自限性的,多达20%的病人接受体外放射需要短暂中断治疗来改善症状。支持医疗管理通常是唯一的治疗需要,包括水化、止泻剂,可能类固醇或5-aminosalicylate灌肠。停止治疗通常是明确的治疗和外科手术很少需要。

6.2。慢性直肠炎

慢性直肠炎的管理可分为侵入性治疗(抗炎剂,硫糖铝,短链脂肪酸,高压,抗氧化剂)和侵入性治疗(消融和手术)。虽然有相当大的变化,慢性直肠炎的管理策略,有一般的策略使用最少的侵入性干预措施首先是渐进式的症状和体征恶化(图1)。

6.3。非侵入性治疗

非侵入性治疗慢性放射性直肠炎始于使用口服,直肠或气体代理。这些药物包括非甾体类抗炎药物,硫糖铝,短链脂肪酸(SCFA)、高压氧(HBO),和抗氧化剂。

6.3.1。抗炎剂

消炎药物如柳氮磺胺吡啶或5-aminosalicylic酸(mesalamine)通常是第一线的治疗方法,但他们甚至低功效结合其他代理如类固醇和抗生素。非甾体类抗炎药物的作用机制上面列出的被认为是通过抑制前列腺素的合成或通过花生四烯酸代谢的脂氧合酶途径31日]。其他建议包括folate-dependent酶的抑制效果和自由基清除活性31日]。柳氮磺胺吡啶是胆汁re-excreted通过小肠吸收后,由结肠细菌分成磺胺嘧啶和5-aminosalicylic酸(32]。研究表明,5-aminosalicylic酸的活性代谢物柳氮磺胺吡啶(33]。一个随机对照试验Kochhar et al。34]比较柳氮磺胺吡啶(500毫克t.i.d)直肠类固醇(强的松20毫克b.i.d。)直肠硫糖铝(2通用b.i.d。)临床改善53%(8 15)患者口服柳氮磺胺吡啶加直肠类固醇相比提高94%(16 17)与直肠硫糖铝孤单。客观数据从这项研究显示,47% 15(7)提高了内镜发现柳氮磺胺吡啶加直肠类固醇组与71%相比17(12)仅在直肠硫糖铝[34]。本研究受限于一个很小的样本容量与短跟踪只有4周。

其他抗炎剂结合使用与柳氮磺胺吡啶或5-aminosalicylic酸包括强的松、倍他米松,氢化可的松和灭滴灵。类固醇有多个行动产生抗炎作用机制从稳定溶酶体的中性粒细胞,防止脱粒upregulation抗炎通过绑定的糖皮质激素受体基因(35]。灭滴灵nitroimidazole的完整的作用机制尚未完全阐明,但认为是通过硝基的还原在厌氧环境中(36]。丹顿的研究等。2)比较直肠倍他米松(5毫克b.i.d。)直肠氢化可的松(90毫克b.i.d)建议以后剂改善了控制。响应,然而,只发生在4周的随访周期短。另一项研究通过Cavcic et al。37相比)的结合口服灭滴灵(400毫克每日×3天),mesalamine(1通用每日×3天)和直肠倍他米松口服mesalamine和直肠倍他米松。这项研究表明,甲硝哒唑可能协同效应与类固醇治疗慢性直肠炎的症状。上述研究都遭受小样本大小和短期随访时间偏离任何显著的结论。

新chlorite-based抗炎剂含有活性成分OXO-K993和静脉注射给药,WF10,最近一直在研究治疗放射性直肠炎。最初开发作为一种辅助治疗艾滋病和结合使用抗逆转录病毒和机会性感染预防方案2]。其作用机理被认为是通过通过刺激吞噬细胞介导免疫系统的调制和表达下调降低免疫激活抗原呈递38]。它已经被用于放射性膀胱炎,直肠炎,粘膜炎只在欧洲。初步研究表明,控制出血的症状多年(平均随访时间55个月)后得到两个剂量(0.5毫升/公斤体重/天);维护有效的结果实现了每年重复治疗1 - 2次(38]。这种抗炎剂并没有被FDA批准用于美国。

再。硫糖铝

持续治疗后症状与5-ASA等消炎药大于5个月需要治疗与硫糖铝或戊聚糖polysulphate (PPS)。硫糖铝是高硫酸化阴离子二糖(复杂的硫酸盐的蔗糖和氢氧化铝)[39),被认为是刺激上皮愈合和保护屏障的形成40]。一些报告,包括随机安慰剂对照研究,显示的好处与直肠粘膜和临床结果硫糖铝(2通用b.i.d。) (15]。直肠硫糖铝(3通用)也被证明是优于抗炎疗法在治疗放射性直肠炎(41),可以导致75%的患者症状缓解21]。戊聚糖polysulphate (PPS、粘多糖的合成衍生物在膀胱表面存在,血管,和胃肠道粘膜)被认为是减少上皮通透性和硫糖铝预防依从性相似42]。

6.3.3。短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)的主要氧化燃料结肠粘膜也会刺激结肠粘膜增生(43]。他们被认为是由冒号的厌氧细菌nonabsorbed碳水化合物。最重要的产品,短链脂肪酸丁酸(44]。SCFA血管扩张性效果也产生一个小动脉壁改善血液流动(45]。辐射诱导损伤导致缺血和损失的微绒毛结构可能导致SCFA吸收的障碍,从而导致了变化与慢性放射性直肠炎(3]。补充与SFCA灌肠会加速愈合colonocytes通过改善缺乏经验的。两个随机研究观察丁酸灌肠(40毫米丁酸),发现无意义的改善症状和体征与案例报告显示一些好处。然而,这两项研究严重不足(46- - - - - -48]。进一步的研究是必要的评估可能的好处SCFA慢性直肠炎。

6.3.4。HBO

高压氧(HBO)治疗源于缺血的病理过程涉及肠壁血液流动的妥协。HBO的好处是理论上通过减少组织缺氧,可能通过其血管生成和抗菌效果(49,50]。数据的使用,HBO在慢性放射性直肠炎是有限的。审查通过贝内特et al。51)发现改进的机会增加与高压氧治疗(RR 1.75,数量需要治疗= 5)。然而,受益的程度,累积效应,或者响应时间不能量化的方法和质量的数据。随机对照试验的患者相比,克拉克90分钟2 100%的氧气在大气和病人治疗90分钟在大约21%的氧气气氛。结果显示一些好处与30治疗后症状改善52]。大多数研究表明,HBO是昂贵而不是现成的大部分地区除了高度专业化的中心由于要求多个治疗和专用设备。

6.3.5。抗氧化剂

氧化应激被认为是一个主要的机制发展的慢性放射性直肠炎;代理具有抗氧化特性的生化一直试图限制组织损伤用于辐射损伤。肯尼迪et al。在一项研究中,只包括10例,维生素E和C的使用显著降低腹泻率和紧迫性(19]。维他命A的利益一直在看着自己,结合其他疗法。Ehrenpreis的双盲研究,使用维生素a显著降低直肠炎症状和影响扩大到在安慰剂组患者交叉(53]。Patel称,添加维生素A治疗8%福尔马林增加了福尔马林的成功率和缩短所需的时间达到改进(54]。

6.4。侵入性治疗

6.4.1。烧蚀过程

烧蚀技术保留治疗耐火医疗管理和症状包括福尔马林、内窥镜凝固,argonplasma凝固。这些技术可以与并发症包括出血、穿孔、瘘管、狭窄。

6.4.2。福尔马林

在放射性直肠炎、血管毛细管扩张和愈合的粘膜溃疡,可能由于一个潜在的闭塞的动脉炎,可能会导致严重的复发性出血。尽管没有前瞻性研究的福尔马林处理、福尔马林被认为是一个安全的和有效的方法来治疗放射性直肠炎引起严重出血。福尔马林硬化和海豹脆弱neovasculature辐射受损组织,以避免进一步流血通过化学腐蚀(16,55,56]。描述了两种方法的福尔马林应用程序自1986年首次报道使用的直肠滴注法4%福尔马林溶液或直接局部应用10%福尔马林溶液55]。局部应用程序直接粘膜被认为产生一个更有针对性的局部化学腐蚀;然而,它的成功完全依赖于准确的定位。局部福尔马林(甲醛溶液10%)通常是通过一个刚性直肠镜,应用灵活的内窥镜,或通过直接应用与福尔马林浸泡纱布(2,57,58与福尔马林)联系2 - 3分钟(直到实现粘膜轻微漂白)是允许的,认为引起化学腐蚀。这个过程可以在办公室或执行程序套件报道成功率为70% -80%很少有患者需要重复应用程序(55]。一些研究报告了类似的功效和更好的并发症较低剂量的福尔马林(降至4%的解决方案)56),但只有少数患者检查。肛周皮肤需要保护过程中防止狭窄和皮肤损伤。为了防止局部损伤,冲洗和灌溉通过灵活内窥镜已被建议作为一种管理方式。福尔马林的应用程序通常是安全的,但是流血,狭窄,瘘管的报告。直接注射福尔马林允许更精确的治疗和管理潜在的更少的束缚,但它不是可行的大型粘膜地区影响并可能导致瘘管形成。轻微副作用并不经常报道。治疗效果的持续时间不能可靠地从数据可用但似乎持续至少3个月。没有生活质量的数据意味着这种治疗的影响从病人的角度不能解决。

6.4.3。内窥镜凝固

各种内窥镜凝固设备是有效的辐射诱导控制出血通过凝固灶出血毛细管扩张。目前大多数的研究回顾,显示出改善症状,减少复发治疗后与掺钕钇铝石榴石激光凝固或氩等离子体凝固(2]。这两种方法都是基于热凝固的交付,应预留给患有严重出血性直肠炎(59]。几个治疗会议通常是必需的。

氩等离子体凝固使用高频能量(单极透热)传输到组织通过一个电离气体以非接触的方式(59]。它能够控制整个胃肠道出血已经证明,它有非常有限的组织渗透,使其有吸引力的表面出血的治疗。可用的研究回顾,少数患者(60,61年]。然而,所有的研究表明高血红蛋白和更少的症状在出血性直肠炎患者药物治疗失败。单一的会话已报告显著改善症状(62年),但平均两到三个治疗需要实现这一结果。改进持续很多个月治疗结束后(2,63年]。大多数并发症的报道都是轻度和包括抽筋,粘液分泌物,狭窄(2]。然而,重大的并发症包括大溃疡、穿孔,rectourethral和直肠阴道瘘管的报告。

掺钕钇铝石榴石激光器有相同的理论受益与氩等离子体凝固有限的渗透深度和准确应用的可能性。证据的使用类似氩等离子体凝固,只有少数研究可用,包括那些只有不到10个病人。(64年,65年]。基于现有研究,掺钕钇铝石榴石激光治疗放射性直肠炎的可能是有用的,但是数据是不足以支持其广泛使用。氩等离子体凝固和掺钕钇铝石榴石激光器、成本和可用性也可能存在重大障碍。

6.4.4。手术

虽然手术通常是必要的放射性直肠炎的诊断和作为一个兼职的一些治疗方法上面所描述的那样,它被认为是最后一个放射性直肠炎患者。只有不到10% (66年)的患者最终需要手术。在需要时,它是针对特定的放射性直肠炎的症状和并发症等棘手的出血,穿孔,狭窄,瘘管。很少,手术已经被用来治疗无法控制的疼痛。气体和大便失禁常见的症状,常常伴随这些并发症时,应该考虑决定手术治疗的必要性。正在考虑手术时,必须考虑辐射损伤的病理生理学。微血管损伤引起的辐射不仅会导致放射性直肠炎的症状,还可以极大地损害任何手术后愈合。粪便转移与结肠造口术或回肠造口术患者被称为外科医生是一种常见的原因。把凳子流减少疼痛的症状,里急后重,排水和感染,但很少完全消除它们。造口术还可以改善相关症状尿失禁和狭窄,但它有一个有限的影响出血。至少有一项研究[67年)有了明显的改善在转移循环结肠造口术出血而不是完整的决议。转移将改善症状,但没有额外的干预措施,提高造口术逆转后症状不太可能持续下去。

Rectourethral,直肠阴道的和rectovesicular瘘管感染,疼痛,或尿失禁症状和直肠炎常见的并发症之一。外科治疗选择传统上包括等当地切除和重建一个进步。由于缺乏血管组织和愈合率低,然而,这些干预措施不应该被用作唯一的治疗方法。额外的选项来提高瘘修复的成功包括有梗的皮瓣,如股薄肌或martius皮瓣,用于促进愈合通过引入well-vascularized健康组织。的粪便或尿流造口术或耻骨弓上的导管应考虑在几乎所有情况下,修理是未遂。在一些患者中,一个完整的转移将会改善症状和生活质量,他们不需要任何进一步的干预66年,68年- - - - - -70年尽管根本问题不是修理。在复杂的情况下管状的疾病,特别是伴随着显著的疼痛和尿失禁,直肠切除术或盆腔剜出内容物有或没有建议重建。虽然这是一个明确的治疗,它伴随着重大的发病率,包括极高的吻合的泄漏率的情况下重建和重建时会阴伤口并发症的高发病率没有尝试69年,70年]。当考虑重建对于这些患者来说,一个临时转移应该初始操作的一部分。同样重要的是,讨论与病人,尽管这些程序可能是一个技术的成功,他们经常导致不可接受的长期发病率包括复杂的疤痕,狭窄、尿失禁。在腹会阴切除术的情况下,将well-vascularized组织关闭伤口,如腹直肌abdominus,股薄肌或臀部v y皮瓣,将大大减少术后伤口并发症的几率。

在严重的情况下和棘手的出血,手术的选择非常有限,因为转移很少会完全控制出血。转移回路结肠造口术在一项研究中被描述为一个成功的方式控制出血(67年),但在许多情况下,直肠切除术也许是唯一的选择。狭窄的问题时,粪便流的转移往往会导致显著改善症状。其他选项包括切除与重建狭窄时更高的直肠或促进皮瓣(粘膜或皮肤)在肛门直肠狭窄时。在所有情况下,考虑到组织的质量差,至少应该考虑暂时转移。当需要手术治疗,大多数研究表明糟糕的结果高并发症发生率(15% - -80%),和3%的死亡率-9% (66年,68年- - - - - -70年]。

7所示。结论

放射治疗放射性直肠炎是一种相对少见的并发症。利率的急性和慢性直肠炎与放射治疗技术的提高,减少允许目标交付高剂量的辐射。重要的是要注意,放射性直肠炎是辐射剂量的结果超出了正常组织的修复能力或从伤病中恢复过来。最近的证据表明,直肠损伤愈合的能力可能也意味着其他器官暴露在相同的高辐射剂量可能在恶性病变的风险增加71年]。有人建议,患者暴露于高剂量辐射可能需要更紧密地筛查其他恶性肿瘤(71年之前),但进一步的研究需要进行明确的建议。虽然并没有很好的预防措施可以在这一点上,大多数情况下的直肠炎是自限性和应对医疗管理。硫糖铝、类固醇和疼痛控制已成功在大多数情况下改善症状。在更严重的情况下,特别是在流血,化学(福尔马林)或热(内窥镜凝固)治疗成功。手术很少需要治愈这种疾病,但是当执行可能导致重大改进。然而,手术也导致手术后的并发症的风险增加。需要更多的研究来前瞻性观察放射性直肠炎的预防和治疗以及患者特殊考虑,如炎症性肠病和艾滋病患者。

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