类风湿关节炎患者胃肠道疾病的患病率和危险因素:来自明尼苏达州奥姆斯特德县基于人群的调查结果

摘要

目标. 比较类风湿性关节炎（RA）与非RA受试者胃肠道（GI）疾病的患病率，并描述RA胃肠道疾病的决定因素。方法. 肠道疾病问卷由RA和非RA受试者填写。RA患者还完成了健康评估问卷（HAQ）。结果．研究应答者包括284例RA和233例非RA受试者。与非风湿性关节炎患者相比，腹部疼痛/不适、餐后饱胀、恶心和粪便渗漏明显更常见(优势比[OR] = 1.8;1.9;4.0;8.2、职责)。与非类风湿性关节炎相比，使用泻药、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药、扑热息痛和麻醉药更常见(OR = 2.0;1.7;3.0;2.0; 1.9, resp.). Age < 60 and HAQ ≥ 1 were associated with dyspepsia, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, and GI symptom complex overlap in RA.结论与非RA受试者相比，RA受试者的上下消化道疾病明显更为普遍。年龄<60岁和身体功能受损（HAQ≥ 1） 与RA患者的胃肠道疾病相关。

1.导言

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，影响约1%的成年人，并与关节功能的进行性恶化、发病率和死亡率增加相关[1- - - - - -3.]．上消化道(GI)疾病被认为是类风湿性关节炎的主要合并症之一，导致死亡风险显著增加[3.- - - - - -8]．类风湿性关节炎胃肠道风险增加的证据主要基于器质性胃肠道疾病和胃肠道并发症的研究[3.- - - - - -5，9- - - - - -12]而类风湿性关节炎的功能性胃肠道症状则没有那么明显的特征[6，13]。过度胃肠道风险的原因，特别是功能性胃肠道疾病的风险，尚不完全清楚，RA对胃肠道发病率增加的影响尚不确定。为了研究RA患者胃肠道疾病的负担（特别是可能未引起医疗注意的功能性胃肠道症状），我们进行了一项基于人群的横断面调查，比较RA患者与非RA受试者的功能性胃肠道症状和综合征的患病率。我们还旨在确定与RA胃肠道疾病相关的危险因素。

2.方法

2．1．研究取样与设计

利用罗切斯特流行病学项目的资源[14),以人群为基础的医疗记录链接系统,允许准备访问完整的医疗记录从所有社区医疗提供者,我们以前聚集一群奥姆斯特德县的居民,年龄≥18年明尼苏达州,他第一次实现了≥4 1987年美国风湿病学院RA(标准15]由1980年1月1日至2008年1月1日。从这个队列中，我们确定了493名符合条件的RA受试者，即那些截至2008年1月1日居住在明尼苏达州奥姆斯特德县的人。收集了这些患者临床进行的类风湿因子(RF)试验的数据。

相类似的数字(的年龄、性别和观察期与类风湿关节炎患者相匹配。社区中年龄≥18岁的所有人，无论种族、民族或社会经济地位，只要在限定期间符合资格，都有同等资格参与。该研究方案由梅奥诊所和奥姆斯特德医疗中心的审查委员会批准。

我们使用肠道疾病问卷(BDQ)对类风湿关节炎和非类风湿关节炎受试者胃肠道症状的发生进行了基于人群的横断面调查[16].RA患者也完成了健康评估问卷（HAQ）[17，18]。调查于2008年8月1日至2008年12月31日在美国明尼苏达州奥尔姆斯特德县邮寄并返回。返回完整问卷的受试者被视为本次调查的应答者，而我们未收到完整问卷的受试者被视为本次调查的无应答者。

2．2.肠道疾病问卷

最初的BDQ是由梅奥诊所设计和验证的，作为一种自我报告工具，用于测量前一年经历的胃肠道症状，并收集病史数据[16，19]．BDQ已被证明可以区分功能性胃肠道疾病和一般人群的健康[16].在本研究中，我们使用了缩短版问卷，共15个问题，涵盖了许多上下消化道症状，包括腹痛/不适、吞咽困难、胃灼热、恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、腹胀、排便习惯以及大便的出现和频率。问卷还包括关于当前和过去药物使用的问题（主要是胃肠道相关药物、止痛药/解热药和非甾体抗炎药）。

2.3.胃肠道综合征的定义

根据对BDQ的反应，采用改良罗马II标准将研究对象分为消化不良、功能性便秘、肠易激综合征（IBS）和/或胃食管反流病（GERD）[20.]．消化不良根据以下一种或多种症状进行定义：（a）频繁出现上腹部疼痛≥过去一年中每周1天；（b）早饱≥每周1天；（c）餐后饱腹感≥每周1天。我们还分析了患有消化不良或使用质子泵抑制剂（H₂拮抗剂或胃保护剂。肠易激综合症定义为在过去一年中每月有1天以上的腹痛或不适，并在此基础上，下列3个特征中有2个:(a)排便缓解;(b)发病与大便频率的改变有关;(c)发病时大便形式(外观)发生变化。功能性便秘当患者肠易激综合征的标准不充分，但满足以下2项或2项以上时定义:(a)每周<3次排便;(b)经常紧张排便;(c)大便常硬;(d)不完整的疏散。此外，我们还分析了功能性便秘或使用泻药的患者数量。格尔德定义为每周或更频繁的胃灼热或酸反流。如果一名受试者符合上述两种或两种以上疾病的标准，我们将其定义为“胃肠道症状复杂重叠。“如果受试者不符合上述任何一种疾病的标准，我们将其定义为患有”无功能性胃肠道疾病。”

２.４.健康评估问卷(HAQ)

HAQ是一种自我报告问卷，广泛用于评估风湿性疾病患者，尤其是RA患者的功能残疾[17，18]HAQ包括关于患者日常生活活动能力的问题（总结为HAQ残疾指数；得分为0-3）和视觉模拟量表（0-100） mm）用于疼痛和一般健康。随着得分的增加，残疾、疼痛和关节炎影响的整体健康水平也相应增加。

2.5。统计方法

描述性统计用于总结两个队列中的人口统计和GI事件，以及RA队列中的RA特征。两组间比较采用卡方检验-测试，以及反应者和无反应者之间的比较。Logistic回归模型用于比较RA和非RA队列之间的胃肠道症状和综合征的患病率，调整年龄、性别和肥胖（体重指数[BMI]）≥ 30 千克/米²)，并对非甾体抗炎药的使用进行额外调整。考虑人口统计学因素(年龄分为<60岁和≥60岁;性、生活方式因素(吸烟、饮酒)、肥胖、类风湿关节炎特征(RF阳性和HAQ评分分为<1和≥1)，以及使用非甾体抗炎药作为与类风湿关节炎胃肠道综合征相关的潜在因素。

3.结果

3.1.患者特征

研究人群包括284名RA和233名非RA受试者。这在RA和非RA队列中分别产生了58%和47%的应答率。表中总结了两个队列的特征1．RA队列的平均(SD)年龄为62.4(13.4)岁(72%为女性)，非RA队列的平均(SD)年龄为63.6(13.4)岁(71%为女性)。RA患者和非RA患者的平均(SD) BMI估计相似:分别为29.0(5.8)和29.5(6.8)。类风湿关节炎和非类风湿关节炎受试者在酒精和烟草使用方面没有显著差异，但类风湿关节炎受试者更有可能有吸烟史(46%对39%，；表格1）.

平均（SD）RA持续时间为10.3（7.2）年，188名（67%）RA患者RF阳性（表1）2）.平均(SD) HAQ评分为0.6(0.6)。平均(SD)患者在过去一周的视觉模拟评分中报告因疾病引起的疼痛为28.8(24.8)，整体健康状况受关节炎影响为23.8(23.6)。对调查有应答的RA患者与对调查无应答的RA患者的人口统计学特征和RA特征相似(表)2）.

3.2.RA与非RA队列中的胃肠道症状和综合征

胃肠道症状在类风湿关节炎患者和非类风湿关节炎患者中都很常见。风湿性关节炎患者和非风湿性关节炎患者最常见的胃肠道不适是腹痛/不适(分别为18%和10%)和餐后饱足(分别为18%和10%;表格3.）.然而，即使在校正了年龄、性别和肥胖(BMI≥30 kg/m)后，类风湿关节炎患者中几种胃肠道症状的患病率仍高于非类风湿关节炎患者²)尤其是，RA患者比非RA受试者更容易出现腹痛/不适（优势比[OR]1.8，95%可信区间[CI]1.1,3.1），餐后饱腹（OR 1.9，95%可信区间1.1,3.3），恶心（OR 4.0，95%可信区间1.1,14.2）和大便渗漏（OR 8.2，95%可信区间1.03,66）类风湿性关节炎患者与非类风湿性关节炎患者发生消化不良的可能性接近统计学意义（OR 1.6,95%CI 0.9,2.8；).RA和非RA受试者之间的胃肠道综合征（包括功能性便秘、IBS和GERD）无显著差异。类风湿性关节炎和非类风湿性关节炎患者胃肠道症状复合物重叠的可能性以及无功能性胃肠道疾病的可能性相似。在对NSAIDs进行额外调整后，这些关联的优势比变化最小（数据未显示）。

3.3.RA队列与非RA队列的药物使用情况

类风湿性关节炎患者比非类风湿性关节炎患者更有可能服用治疗胃肠道疾病的药物3.)这些药物包括泻药（OR 2.0,95%CI 1.1,3.5）和质子泵抑制剂（OR 1.7,95%CI 1.1,2.5）₂类风湿性关节炎与非类风湿性关节炎患者的拮抗剂疗效差异有统计学意义(OR 1.6, 95% CI 0.95, 2.7;）.有消化不良或使用消化不良药物(即质子泵抑制剂、H₂在类风湿性关节炎患者中，拮抗剂或胃保护剂的含量是非类风湿性关节炎患者的1.9倍3.）.不足为奇的是，与非类风湿性关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者服用了更多的非甾体抗炎药(OR 3.0, 95% CI 1.8, 5.0)、对乙酰氨基酚(OR 2.0, 95% CI 1.2, 3.4)和麻醉药物(OR 1.9, 95% CI 1.2, 3.0)。其他药物(如抗痉挛药、抗酸药、胃保护剂、止泻药、抗抑郁药和钙通道阻滞剂)的摄入在类风湿关节炎和非类风湿关节炎队列中是相似的。在调整了年龄、性别和肥胖后，进一步调整非甾体抗炎药并没有显著改变结果(数据未显示)。

3.4.与RA胃肠道综合征相关的因素

对于类风湿关节炎患者，我们进一步研究了人口统计学（年龄分类为<60岁和≥60岁；性别）、生活方式因素（吸烟、饮酒）、肥胖、RA特征（RF阳性率和HAQ评分分类为<1和≥1） 使用多变量模型同时评估所有相关因素，对每种胃肠道综合征（消化不良、功能性便秘、IBS、GERD和胃肠道症状复合物重叠）进行NSAIDs治疗。表中总结了这些分析的结果4. 消化不良、肠易激综合征、胃食管反流病和胃肠道症状综合征重叠发生在年龄<60岁的RA患者中的可能性高于年龄小于60岁的RA患者≥60岁，以及HAQ评分的患者≥1与HAQ评分<1的患者相比。年龄<60岁的RA患者与老年患者相比，不太可能出现胃肠道疾病≥ 60年。其他潜在胃肠道危险因素（包括性别、肥胖、吸烟、饮酒和RF阳性）和非甾体抗炎药使用与胃肠道综合征的相关性未达到统计学意义(对所有人而言）。

4.讨论

我们报告了基于人群的RA患者胃肠道症状和综合征调查结果，并与来自同一人群的匹配的非RA受试者进行了比较。本研究表明，与非类风湿关节炎患者相比，类风湿关节炎患者出现一些上、下胃肠道症状(如腹痛/不适、餐后饱胀、恶心和粪便渗漏)的发生率增加。此外，我们观察到，与非类风湿性关节炎受试者相比，类风湿性关节炎患者胃肠道症状每周至少发生一次(即非常频繁)的患病率更高。我们还发现，与非风湿性关节炎患者相比，风湿性关节炎患者更频繁地使用一些gi相关药物，特别是泻药和质子泵抑制剂。我们的结果与之前的观察结果一致，显示在包括类风湿性疾病在内的某些风湿性疾病中，运动障碍样症状的患病率更高[6，13].这些功能性胃肠道疾病的性质仍不确定。

RA患者功能性胃肠道疾病负担增加的一个潜在原因是抗风湿药物的作用[9- - - - - -11，21- - - - - -30.]事实上，RA的胃肠道疾病已经在药物相关的上消化道并发症的背景下进行了广泛的研究，抗风湿药物（特别是NSAIDs）的副作用已经得到了明确的证明[21- - - - - -30.]然而，最近的证据表明，实施非甾体抗炎药胃病预防指南可能导致非甾体抗炎药相关胃肠道事件的减少[12，31，32]．与此同时，在我们的研究中，我们没有发现非甾体抗炎药的使用与胃肠道综合征之间的关联。

或者，胃肠道疾病可能是RA疾病临床谱的一部分[5，33].在这项研究中，我们观察到身体功能受损（即HAQ评分较高）的相关性有许多胃肠道综合征。虽然残疾本身会给RA患者的日常活动带来困难，但这种联系增加了活动性全身炎症可能在胃肠道疾病的发展中发挥作用的可能性。其他人观察到，RF血清阳性RA患者比R血清阴性患者[11].虽然我们的研究没有证明RF阳性与胃肠道综合征之间存在显著相关性，但这可能是由于功率不足，需要进一步阐明。

我们观察到年龄小于60岁的类风湿性关节炎患者比年龄≥60岁的患者更有可能出现GI综合征，这间接证实了之前的研究结果，即一般人群中年龄较大的患者出现GI症状的频率较低，这可能与随着年龄增长内脏敏感性的变化有关[34，35].另一种解释可能是，当患者≥有胃肠道并发症风险的60岁患者接受更多的胃保护治疗，从而降低胃肠道疾病的发生率。与之前对普通人群的研究一致[36，37]吸烟和饮酒与胃肠道疾病无显著相关性。

这项研究的结果应该在几个局限性的背景下进行解释。首先，尽管RA和非RA队列中都有大量受试者，但由于某些胃肠道事件的罕见性，某些比较的统计能力有限。因此，我们可能无法证明某些重要临床差异的统计学意义。其次，由于横截面设计，我们只捕获了普遍的胃肠道症状。因此，一些持续时间短的胃肠道症状可能会被忽略。然而，考虑到胃肠道疾病主要是慢性疾病，并且受试者在过去一年中被要求报告胃肠道症状，我们认为横断面设计是合适的，并在我们的研究中提供了有关胃肠道症状的可靠信息。第三，研究结果基于患者自我报告，这是受回忆偏见。然而，这种偏见可能是无差别的，因为限制同样适用于RA和非RA队列。此外，使用一份标准化的、经过验证的问卷，该问卷先前证明在一般人群中有足够的表现，有可能将这一弱点降至最低。第四，可能存在无应答偏差，但调查对象与无应答者在特征上没有发现显著差异。第五，在本次调查中，我们没有收集每位患者严重胃肠道并发症（包括胃肠道溃疡、胃肠道出血、胃肠道穿孔和肠梗阻）、抗风湿药物（包括生物制剂）、抗骨质疏松药物和共病的信息。然而，从我们对该队列的其他研究中，我们知道只有一小部分（大约16%）使用过生物制剂，因此生物制剂的使用不太可能对我们的结果产生重大影响。流行病学和RA严重胃肠道事件的影响是我们正在进行的研究的主题。最后，明尼苏达州奥姆斯特德县的人口主要是白种人，这表明这项研究的结果可能无法推广到更具种族多样性的人群。该研究的显著优势包括基于人群的研究设计，对来自同一人群的非类风湿性关节炎受试者进行比较队列研究，并使用经验证的问卷。

总之，与普通人群相比，几种上消化道和下消化道疾病在类风湿性关节炎患者中明显更为普遍。类风湿性关节炎患者比非类风湿性关节炎患者更有可能服用镇痛药物、泻药和质子泵抑制剂。年龄偏小(<60岁)和身体功能障碍(HAQ评分≥1)与类风湿性关节炎的某些胃肠道综合征相关。这增加了一种可能性，即类风湿性关节炎对胃肠道疾病的影响比以前认为的更广泛。综上所述，这些发现表明有必要提高对类风湿关节炎胃肠道症状的认识。需要更多的研究来进一步研究类风湿关节炎胃肠道疾病的本质。

致谢

这项工作得到了罗氏制药公司不受限制的资助，并得到了美国国立卫生研究院NIAMS (R01 AR46849)和罗切斯特流行病学项目(R01 AG034676)的资助。

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