Connexin43表达增加沿着结肠上皮和间质肿瘤发展途径:对其致癌作用的影响

文摘

连接素(Cxs)是至关重要的正常组织发展,分化和细胞增殖。正常表达和功能的Cxs被认为在肿瘤抑制中发挥作用,但定位异常和异常表达的增加Cxs中发现了多种癌。残雪的家庭,Cx43是最普遍的成员,被称为下游的目标β连环蛋白,Wnt信号通路的重要组成部分。我们评估Cx43的表达在结肠肿瘤进展序列与额外注意基质组件。切除术50结肠腺癌的免疫组织化学染色对石蜡包埋Cx43部分。Cx43细胞质表达逐渐增加结肠在上皮腺癌序列[正常()、腺瘤()、癌()()和基质(正常()、癌()()组件。在上皮组件,Cx43表达低阶段我腺癌(阶段III / IV(相比),)。此外,Cx43相对增加在腺癌侵袭性肿瘤在所有阶段。Cx43可能发挥重要作用在结肠癌的发病机制通过缝隙连接或其他如Wnt /缝隙连接独立的机制β连环蛋白通路。

1。介绍

特定细胞间缝隙连接通道由两个hemichannels是由六个跨膜蛋白,称为联接蛋白(Cx)。缝隙连接允许随后直接交换小分子和生物细胞间信号是组织发展的关键,细胞分化,细胞凋亡,细胞增殖1,2]。残雪的家庭,Connexin26 (Cx26) 32 (Cx32)和43 (Cx43)是最广泛的研究。虽然Cxs最初想通过正常功能作为假定的肿瘤抑制缝隙连接(3- - - - - -6),最近的研究发现异常增加表达的Cxs各种癌和肉瘤(7- - - - - -9]。此外,Cxs也被观察到具有转录功能独立于他们的缝隙连接功能(36、37)。因为细胞contact-mediated信号是重要的致癌作用通过调节入侵和转移(10- - - - - -12),我们假设Cxs也可能通过缝隙连接提供一个参与这些过程相关的或独立的机制。此外,由于上皮间质相互作用和信号也是正常的细胞生物学和癌症细胞迁移的关键,我们假设Cxs可能改变的表达在肿瘤间质组织发展。

结肠癌是最常见的癌症之一,在西方国家,作为一个理想的模型系统研究肿瘤进展。具体来说,通常包含正常的结肠切除标本,腺瘤的前驱病变,不定地侵袭性癌症,,根据阶段,转移性疾病。Cx43残雪家族的重要一员,已被证明是存在于正常的人类结肠上皮细胞(13,14]。然而,Cx43的角色在结肠的生理目前知之甚少。异常Cx43表达被发现在几种类型的肿瘤,包括肝脏、前列腺癌、乳腺癌、和肺12,15- - - - - -21]。重要的是,GJA1/ Cx43经常被报道在结肠肿瘤的突变,这表明Cx43的失活可以参与大肠癌致癌作用[14]。然而,Cx43的角色在致癌作用仍有待阐明。

腺瘤息肉病杆菌(APC)扮演着重要的角色在一个广泛的细胞功能如增殖、迁移、分化和细胞凋亡在colonocytes [22- - - - - -25]。APC在Wnt信号是非常重要的,参与与轴蛋白和糖原合成酶激酶3 b (GSK3b)目标粘附分子和转录因子β连环蛋白降解。APC突变被发现在40 - 80%的零星的结肠癌,在几乎所有情况下家族性腺瘤息肉病(26- - - - - -28]。截断的APC基因产物引起的失调β连环蛋白。当范德Heyden et al。29日)调查的影响Wnt1过度差距联接的沟通在PC12细胞中,他们报告说,Wnt1表达克隆显示增加电和化学耦合。与此同时增加Cx43 mRNA的表达。Wnt1表达的同时,感应乳腺上皮细胞系导致差距的增加交叉的沟通和Cx43蛋白表达。在缺乏功能性APC,β连环蛋白在细胞核中积累,它可以打开几个基因的转录,包括缝隙连接蛋白Cx43、cox - 2,周期蛋白d1和PPARδ(29日- - - - - -33]。因此,Cx43可以在结直肠癌的潜在生物标志物。

我们所知,connexin43在结直肠致癌作用的重要性还没有被很好地研究。对结直肠癌Cx43的表达;特别是在临床和病理特征明显的情况下,我们的研究的目的是评估的Cx43表达一系列的结直肠腺癌特征。具体地说,我们研究了(1)Cx43表达和本地化的结肠癌发展序列与注意上皮和基质隔间和(2)的相关性结肠癌Cx43表达与其病理阶段和组织学分级。

2。材料和方法

这项回顾性研究了主要的结肠切除术的50例腺癌从医院2000年至2005年之间的宾夕法尼亚大学。这是批准的机构审查委员会(IRB)。情况与宏观或微观残留肿瘤细胞的手术利润率和术前化疗或放射治疗被排除在外。所有病例组织病理学诊断根据美国癌症联合委员会(与)分类和TNM分期。淋巴结转移在所有情况下都被组织病理学检查检查。远处转移是通过组织病理学检查确诊。一块代表被选中在每种情况下的研究。正常结肠粘膜出现在选定的块37例,腺瘤14例。

2.1。免疫组织化学

组织标本固定在10%福尔马林和嵌入在石蜡在所有情况下。部分(5μ米)与二甲苯deparaffinized 3 * 3 - 5分钟。10更易与抗原进行检索/ L的柠檬酸钠(pH值7.6)在微波4分钟70%功率的两倍。内源性过氧化物酶灭活了孵化5%过氧化氢为5分钟。非特异性结合位点被孵化与2%正常马血清20分钟。Connexin43与多克隆山羊Connexin43抗体进行免疫组织化学染色(克隆CXN-6,圣克鲁斯生物技术)1:200稀释和孵化在室温下为60分钟。免疫反应性被使用想象+ system-HRP可视化标记聚合物在DAKO autostainer (DAKO Carpinteria, CA)。

双Cx43、β-连环蛋白染色
Cx43染色进行如上说。后来β-连环蛋白染色是手动执行。煮后1×柠檬酸缓冲了20分钟,部分与鼠标孵化anti-beta-catenin抗体(单克隆,BD生物科学的猫没有。610154)1:250稀释30分钟在室温下后跟碱性phosphatase-conjugated山羊antimouse抗体(DAKO Carpinteria, CA) 1: 75稀释30分钟然后暴露于层压红(DAKO Carpinteria, CA) 5分钟在RT和苏木精复染色。

2.2。评价Cx43疣状

Cx43疣状被三位作者独立评估,失明患者结果和临床病理的发现。免疫组织化学染色分析,分为四组根据染色强度(0,缺席;1 +,弱;2 +,中间;3 +,强大的染色)。百分比(%)和染色强度(0 - 3)正常上皮和间质细胞的腺瘤和癌领域确定。总染色分数计算通过染色强度的总和乘以其百分比收益率可能得分为0 - 300。在异构的情况下染色在相同的样本,我们确定的比例不同的染色强度分别在每个区域并计算总金额。

2.3。统计分析

统计分析是使用占据软件(StataCorp,大学城,TX)。协会的染色强度与临床病理的模式评估与未配对的学生以及,在适当的时候。所有数据都表示为均值±SR。值< 0.05被接受为显著。

3所示。结果

3.1。结肠癌患者的临床病理特征

患者的平均年龄为61岁(范围,35 - 82;SD, 14.28年)。50例,19例(38%)诊断为与TNM I期,22(44%)诊断为第三阶段,和9(18%)诊断为四期。肿瘤的组织学评分低2(4%),中度36个(72%),和高12(24%)例。之间没有显著差异在年龄和性别阶段我和阶段III / IV(表1)。尽管多例低分化腺癌阶段III / IV中看到的,没有组织学等级区别阶段我和阶段III / IV(表1)。

3.2。Cx43表达的肿瘤上皮细胞(结肠癌进展途径)

图1描述了在结直肠腺癌Cx43染色强度不同。虽然报道Cx43蛋白质表达在正常结肠粘膜(14),我们很少观察到强调Cx43在正常结肠粘膜的细胞间染色。相比之下,我们发现进步增加细胞质Cx43表达从正常上皮细胞管状腺瘤/严重发育不良(图2(图)和癌3)。Cx43分数根据每个组织学分类记录在正常(),在腺瘤(),在癌症()()。变量Cx43表达检测结肠癌组织中在所有情况下(50/50)。Cx43表达主要在细胞质在结肠癌和初癌上皮细胞,尽管混合(细胞质和膜)染色阶段III / IV结肠癌被认为。此外,Cx43反应相对增加入侵前腺癌在所有情况下的不同阶段(数据没有显示)。

3.3。的Cx43表达基质成分

Cx43表达也是局部结缔组织和肌肉组织样品,主要在靠近上皮细胞的结缔组织(图4)。Cx43反应性更强的基质成分毗邻比良性上皮癌变上皮:正常(Cx43得分)、癌症(Cx43得分)()(图5)。然而,没有明显的阶段差异(I期:阶段III / IV:)()。

3.4。Cx43表达在结肠腺癌与舞台和品位

更高层次的Cx43表达明显相关与阶段III / IV腺癌(),()相比,与舞台我()(图3)。Cx43表达与组织学分级没有任何关联。

3.5。Coexpression Cx43和β-连环蛋白

评估初始Cx43染色后,12例,6 Cx43反应活性较低,6 Cx43高反应活性,被选为双重染色。核,有时细胞质β-连环蛋白反应(红色)是肿瘤细胞中观察到。然而,出于实际的原因,只有核能反应性分析在Cx43胞质反应(布朗)双重染色。没有检测到核β-连环蛋白反应非肿瘤引起的结肠上皮细胞。Coexpression Cx43和β-连环蛋白常见但不排斥其他肿瘤细胞在相同的肿瘤常表现出只有Cx43或β-连环蛋白。之间没有相关的免疫反应性水平Cx43和β-连环蛋白(数据没有显示)。没有检测到核β-连环蛋白反应基质细胞无论Cx43反应(图6)。

4所示。讨论

建议的缝隙连接蛋白表达,异常的细胞质本地化,和缝隙连接细胞间通讯的干扰会致癌的重要事件,入侵和转移(12,34]。已经有大量的文献表明,缝隙连接与细胞生长控制和组织分化,和正常的膜表达Cxs肿瘤抑制效果,控制肿瘤进展通过调节细胞生长和分化。然而,Cxs在致癌作用和转移的作用仍然是有争议的,因为它仍不清楚残雪表达式需要入侵和转移(35]。

在我们的研究中,细胞间/膜染色是罕见的,只有偶尔出现在正常结肠上皮细胞,但细胞质表达Cx43经常被观察到在结肠癌细胞。此外,我们发现Cx43表达水平的提高与阶段III / IV显著相关,但没有对组织学分级的影响。我们推测,细胞质Cx43表达可能反映了这种蛋白质的转录和转录后的缺陷在结直肠致癌作用,或突变基因的产物,公共事件在结肠直肠癌14]。如果连接素不组装形成功能等缝隙连接通道的异常的胞质积累和表情,他们可能会导致不同的基因的表达改变与其他蛋白质(合作36,37),或者他们可能函数作为粘附蛋白形成斑块的粘合剂,将会严重影响信号通路(38]。已经证明,失去细胞间的沟通与高转移性乳腺腺癌的潜在细胞[18),连接素可能参与肺内渗和溢出的癌细胞(12]。已经推测连接素可能发挥重要作用的外渗的癌细胞进入淋巴组织之间的缝隙连接形成肿瘤细胞和血管内皮细胞在淋巴结18]。Cx43表达的增加已经报道在淋巴结转移与原发肿瘤转移过程中建议Cx43的潜在作用[18,39]。Dubina et al。14)报道,突变改变Cx43的羧基末端区域参与人类结肠癌的高级发展阶段。Cx43的羧基末端尾巴包含几个图案不同的蛋白激酶磷酸化,是必不可少的贩卖,缝隙连接组装、通道控制、Cx43周转率。移码突变在结肠肿瘤出现废除特别有效的大多数(如果不是全部的话)的这部分蛋白质的功能性质,因此可以对细胞生长有强烈影响,形态和能动性,将癌症恶化的关键。然而,Cx43突变被发现只有在侵入性结构的结肠外生型的腺癌,但无论是良性腺瘤息肉前身中还是在内寄生的癌,表明Cx43突变改变是有限的这个特定的增长类型的人类结肠肿瘤和涉及相当后期的进展(14]。然而,越来越多的证据表明,合并连接素在致癌作用的丧失正常功能不仅是由于基因突变,但是,更重要的是,还可能由于多个步骤联接蛋白表达的改变,包括缺乏联接蛋白基因的转录,缺乏联接蛋白mRNA的翻译,以及缺乏膜定位导致联接蛋白蛋白质在细胞质中积累。Cx43的目标β连环蛋白/ Tcf-mediated转录[29日),积累β连环蛋白在结肠癌可能增加Cx43表达在结肠粘膜上皮。这个假说得到了发现心肌细胞中β连环蛋白被证明与Cx43直接交互,transactivate Cx43 [40]。我们研究双重染色显示,结直肠腺癌通常β-连环蛋白和Cx43表达相同或不同的细胞,但没能证明原位表达这两个因素的相关性。然而,这些结果并不完全意想不到的考虑到β-连环蛋白免疫反应性并没有一直与各种显示结直肠癌的病理和临床参数在文献[41,42]。β-连环蛋白的作用在调节Cx43结肠癌可能比预期更复杂,需要进一步评估。缺乏任何核β-连环蛋白的反应中看到Cx43积极瘤旁基质细胞还建议其他途径参与了大肠癌的Cx43表达。在任何情况下,我们发现高Cx43表达在肿瘤上皮和晚期结直肠癌符合这些以前的观测特征明显Cx43的作用在临床病例和建议Cx43的致癌作用可能依赖于缝隙连接或独立。

Cx43表达也位于结缔组织和肌肉组织良性肠和结肠癌。我们观察到Cx43相对升高在靠近上皮细胞的结缔组织,和更高的Cx43反应基质的组件相邻癌症比良性上皮。人们认为epithelial-stromal缝隙连接的交互作用在致癌作用可能是重要的。Husøy et al。30.)发现Cx43表达增加肠道肿瘤周围的基质在动物(小鼠)多发性肠瘤(Min)。此外,增加Cx43表达基质myofibroblasts与cox - 2与,表达式是众所周知的增加在人类和小鼠腺瘤。Myofibroblasts建议分泌信号分子可能会刺激癌细胞的入侵,因为牙龈Myofibroblasts从人类结肠癌的主要文化促进上皮细胞的迁移43]。类似于最小腺瘤小鼠肠,Cx43也被报道在基质细胞增加人类的乳房癌。因此,可想而知,瘤旁基质Cx43表达中观察到我们的研究可能反映了类似的生物功能Cx43的结肠致癌作用的观察和实验动物模型。在致癌作用的重要性增加瘤旁基质Cx43表达需要进一步追究其作用epithelial-mesenchymal过渡/交互。

总之,在这项研究中,我们发现Cx43表达水平逐渐增加沿结肠肿瘤癌序列和先进的肿瘤进展阶段上皮癌上皮细胞周围的基质。研究结果表明,connexin43可能发挥重要作用在结肠癌的发病机制可能通过多因子的机制,包括但不限于,缝隙连接形成异常,细胞质Cx43转录活动,异常epithelial-stromal交互。研究需要进一步了解Cx43的分子基础在结肠癌肿瘤效果以及Cx43监管在结肠癌发展序列。免疫组织化学评价Cx43表达可能有预后意义有一个显著的相关性更高层次的Cx43表达与结肠癌癌更高级的阶段。然而,评估Cx43较大的情况下与临床结果数据是需要进一步评估这些潜在Cx43的结直肠癌预后的作用。

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