生物制剂在儿科克罗恩氏病

文摘

克罗恩氏病在全世界影响越来越多的孩子。一般来说,儿童比成人疾病病程更严重,对生活质量有更大的影响。儿童治疗的一组不同的风险必须考虑毒性与成年人相比,而且他们的寿命。生物药物呈现显著的优势在儿童疾病控制方面,特别是在那些疾病不能控制与传统的治疗方法,但仍在评估他们的长期风险。数据对生物使用儿童有限,大部分病例分析,但结果已经承诺,在疾病控制方面的活动和改善生长参数。不良反应是罕见的在短期内,但失去响应是一个长期的问题,尤其是孩子。需要更多的信息关于长期风险。英夫利昔单抗和adalimumab研究最多的药物在儿童,虽然certolizumab和natalizumab数据相对有限。仍然需要进一步的数据收集这些代理,但这不应该限制儿童这些代理谁没有其他代理是有效的。

1。介绍

过去的20年里看到了一个进化的方法治疗克罗恩病的儿童和成人。ASA-based药物的进一步发展,引入免疫调制剂,采用“自上而下”的方法早期疾病带来了大量的治疗中获益。然而,坚持治疗失败导致一个新类的发展drugs-biologicals-which用于目标特定的细胞因子和受体被认为是关键的永存的肠道炎症。虽然开发了许多,只有少数已经证明效力和进入标准的临床实践。大部分患者出现节段性回肠炎在童年,但很少有研究这些新的生物制剂的功效和安全性这脆弱人群。本文的目的是总结上可用的信息可用生物制剂的疗效和风险在童年的克罗恩病。

2。背景

童年的克罗恩病的发病率似乎增加全球(1,2]。增加的原因仍然是难以捉摸的,但现在认为是发生在发达国家和发展中国家(1和成人3]。克罗恩氏病,尤其是青年,导致重大的发病率,损害生活质量(4),和卫生保健资源的消费5]。孩子们和他们的家人特别是感觉它对劳动生产率的影响(6]。性别比率不同于成年人,男女比例为1.5到1.0在不到15岁的儿童与成人平等的性别比例与克罗恩病(7]。

儿童克罗恩病往往表现为ileocolonic或结肠参与开始(8,9),而不是孤立的回肠疾病,经常是在成人。孤立的结肠参与在早发性儿科疾病(尤其明显9,10),是孤立的口交或肛周疾病(9]。扩散参与多个片段是常见的儿童相比,1 - 2局部段更频繁地出现在成人(8,9,11- - - - - -13]。上消化道的参与也比成人更频繁的在诊断儿童。疾病扩展往往是更常见的在确诊后的头十年,在孩子,虽然第一次手术时间推迟而成人(9,13]。孩子一般表现为纯粹的炎性疾病,而不是经常渗透或狭窄的演讲在成人(8,9]。疾病进展也改变,以更大的速度与儿童发展中复杂的疾病,尽管越来越多地使用免疫调制剂(8]。经过5年的疾病,复杂疾病的发病率为儿童和成人类似[9]。这是一个特别毁灭性的观察,这是加剧了一个简单的事实,孩子们花更多的他们的生活这些并发症的风险。

儿科CD基因的具体差异,反映其表型特征。虽然有很多易感性位点常见的成人和儿童,5个新位点与儿童疾病有关最近被确定通过全基因组关联研究(14]。全面了解基因在这些位点可能需要几年的时间,和目前尚不清楚这些发现对临床实践产生什么样的影响(如果有的话)15]。

越来越多的生物药物扩大了药典治疗阿森纳在过去的十五年。在儿童中,两个阶段的治疗是缓解的感应和维护。过去,医疗选择是有限的。感应支柱已糖皮质激素和肠内营养16]。维护疗法包括thiopurines、甲氨蝶呤、抗生素、aminosalicylates,肠内治疗(17- - - - - -19]。有证据表明,急性反应类固醇是相似的成年人(80 - 84%)和儿童(84 - 89%),长时间的反应可能会更容易实现儿童(50 - 61%和32 - 44%)(20.]。这可能与更大比例的儿童接受早期免疫调制剂。尽管如此,仍有相当一部分孩子这些疗法完全失败,经验相当的毒性,或成为依赖于糖皮质激素(21]。在这些孩子否则难治性疾病,生物制剂开辟了新的视野,成为主要的治疗,对改善增长和骨骼健康具有重要的影响。的确,有证据表明,生物的效用可能在儿童比成年人更大。至少有一个诊所治疗成人和青少年使用生物制剂与炎症性肠病已报告在一个大大大比例的青少年比成人(20%)(8%)22]。

生物药物利用组件的人类免疫系统目标分子与克罗恩病的发病机理23]。大多数目标促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNFα)。英夫利昔单抗(Remicade)是第一个这个类的药物,合成作为老鼠嵌合体(24]。完全人性化的分子,adalimumab(抗)和certolizumab (Cimzia),一个polyethylene-glycolated抗体结合片段,也紧随其后。Natalizumab (Tysabri)α整合素单克隆抗体,也被用于儿科CD的管理。

大多数生物制剂的使用试验证据来自成人,虽然有更多的相似之处比成人和儿童之间的差异,这种文学必须小心解释(25,26]。考虑到更严重的表型、持续时间和paediatric-onset CD的遗传差异,这可能是一个完全不同的治疗方法是必要的。疗效研究的早期使用免疫调制剂如thiopurines儿童(27]的基础已经形成了现在被称为“自上而下”的治疗(28]。这个术语来定义“激进的初始疗法”与“疾病修改代理”(28],目前被认为包含早期使用的或生物制剂和免疫调制剂(20.]。有一些证据指向“自上而下”的功效与生物制剂治疗,在儿童可能确定为积极进步的疾病治疗早期免疫调制剂和/或生物制剂(29日]。困难在于识别那些疾病可能会运行一个更激进的课程,为谁潜在收益应大于风险。

疾病活动指数用于儿童不同于成人使用,添加一个进一步的复杂性。因为克罗恩病可以产生实质性影响增长,儿科克罗恩病活动指数(PCDAI)包括身高和体重标准30.]。加权更对客观实验值与成人相比克罗恩病活动指数(CDAI) [31日]。PCDAI已被证明是一个反应迅速、有效的指标具有良好的可靠性(32]。它可以用来建立基线严重程度和定义治疗结果等部分或完全缓解治疗反应。二次损失的定义对治疗的反应各有不同,但这通常被认为是发生如果孩子不停留在缓解期,PCDAI定义的。粘膜治疗的长期预后的重要性疾病也承认,也应该作为一个结果测量33]。

3所示。临床疗效

有权威的缺乏证据的使用生物制剂在儿科CD。主要代理使用英夫利昔单抗,与其他生物制剂主要用于失去响应的事件,英夫利昔单抗治疗。没有试验比较的相对有效性生物与另一个。儿科关于生物制剂的使用证据fistulising和手术后的病人的管理不足。

3.1。英夫利昔单抗

随机对照试验的证据关于英夫利昔单抗的使用仅限于成年人。这里,英夫利昔单抗归纳证明效力,维护和治疗的管状器官34- - - - - -36]。对于儿童感应,功效是推断从级别3和4的证据37]。在这些研究中,成功诱导率大约是88%。早在儿科试点研究,诱导缓解是看到第一单剂量,然后multiple-dose感应方案的剂量为零,两个,六周(38,39]。较大的儿童达到研究[40]显示更高的利率比很多成年人成功的感应。例如,在一个有点类似组接受英夫利昔单抗和咪唑硫嘌呤,前者缓解率只有47%,感应(41]。

维护,达到研究也提供了最好的支持儿童使用英夫利昔单抗(40]。在这个多中心、非盲研究中,112名儿童(平均年龄:13年)都是给定的三个剂量英夫利昔单抗的感应。在十周,所有评估治疗的反应。那些反应被随机接受进一步维护英夫利昔单抗治疗,每8周或每12周。参与者共有54周的随访。应对和缓解用适当的PCDAI值被定义。

在十周,88.4%的人反应,58.9%的人进入缓解期。在那些接受英夫利昔单抗的54周,每隔八到十二周,分别处于缓解期55.8%和23.5%。这些数据表明,英夫利昔单抗确实有一些儿童的疗效。然而,达到研究有很大的局限性,包括缺乏对照组在感应,并行免疫调制剂的普遍使用,选取的研究中,随机化的参与者一个剂量的频率几乎肯定不如,,广泛参与制造商的设计,数据采集,这项研究的作者。这些限制使治疗效果的真实规模。他们还进一步与成人的比较数据时的困难。唯一的英夫利昔单抗治疗的财产,本研究证明超越竞争是它应该给儿童每8周进行维护。

只使用英夫利昔单抗的可能性加重疾病的发作是由于担忧最小化接触儿童的生物制剂。Ruemmele及其同事的研究证实,计划剂量优于情景治疗的孩子,至少在治疗效果(42]。40名儿童被赋予开放性英夫利昔单抗的归纳。那些进入缓解期(每八周)被随机正则英夫利昔单抗或只接受英夫利昔单抗他们应该开发一个恶化。60周后总跟踪的,那些收到计划的维护也更容易在缓解(分别为83%和63%;);然而,该研究的方法限制了这些结果的意义。最关键的,该研究使用Harvey-Bradshaw指数(HBI),基于,但差相关,CDAI [43,44]。无论是CDAI还是HBI已经验证用于儿童。在任何情况下,现在大多数临床医生使用英夫利昔单抗在维护计划的基础上。

二次损失对英夫利昔单抗维持治疗是一个主要的限制因素。它可能需要升级或停止英夫利昔单抗治疗剂量。在第一年,成年人与腔的疾病,大约有30%会失去响应(35]。在腔的儿童疾病,类似的数量也失去响应达到研究(36.5%)40]。之外的长度跟踪可能与相关的群组研究提供重要信息的长期耐久性英夫利昔单抗治疗。似乎没有上限的比例的患者将经历二次反应的损失。在一个队列的维护英夫利昔单抗,只有33%的人还在缓解(不需要糖皮质激素或手术)三年(45]。

似乎有一些相关性的二次反应和收购英夫利昔单抗抗体,在成人和儿童(35,46,47]。二次失去响应的速度可能与计划的维护治疗和减少使用并行免疫调制剂如甲氨蝶呤或thiopurines;然而,这些儿童应该小心使用,因担心可能的风险恶性肿瘤(参见下面的“负面影响”,部分)(46,48,49]。

的早期和积极使用英夫利昔单抗在选定的儿科病人是一个新兴的研究领域。自顶向下方法治疗认为,早期疾病(通常具有煽动性的行为)是最适合早期积极治疗与免疫抑制剂或生物制剂,如考虑到英夫利昔单抗,炎症级联(例如,目标29日]。实际上,儿童早期疾病显示免疫功能消失后的疾病(50]。通过早期干预,可以防止疾病进展屈指肌腱或渗透(所谓的疾病修改)。

在儿童,金正日和他的同事们解决这个问题自顶向下与英夫利昔单抗治疗的病例分析(51]。研究了11个患者耐药治疗常规治疗(升压组)和十八岁天真的中度至重度疾病患者(自上而下的组织)。都给英夫利昔单抗诱导和维持治疗一年。自顶向下组更多的病人在诱导缓解后,经过十个月的维持治疗。这项研究的局限性是显而易见的,但是可能的卓越功效自上而下的疗法在儿童不能排除在这个阶段。

自顶向下治疗的关键问题,亟待解决,要可靠地鉴定患者会经历并发症,所以需要积极治疗的风险29日),以及那些接受治疗将受益于生物制剂(52]。

3.2。Adalimumab

再次,随机对照试验的证据的效力adalimumab仅限于成年人。这已被证明有效的缓解的感应和维护(53- - - - - -55]。这些研究包括生物制剂的患者都是天真的和那些没有英夫利昔单抗治疗。Adalimumab也已被证明能够减少住院和手术CD-related [56]。与其他生物一样,似乎是有一个相当大的二次损失速度响应,用一个案例系列描述累积概率21%(一年57]。我们等待一个大型的发表结果,双盲,儿科研究列为完成http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00409682?term=NCT00409682这研究结果可用以抽象的形式。

在儿童,有限的潜在证据来自中提琴和他的同事们的研究(58]。这种情况下进行了系列相对年长的患者(平均年龄:16年)中度到重度的CD。23个患者接受足够的负荷剂量在零和两个星期,然后继续接收48周的维护。61%是在诱导后缓解,65%的人在研究结束的缓解。临床免疫调制剂和皮质类固醇在研究过程中,和要求在研究结束时显著降低。

回顾证据支持使用adalimumab孩子。复位组报告结果115名儿童(平均年龄在诊断:11年)以前曾几乎所有接受英夫利昔单抗(59]。损失的反应或不良反应发生在92%的英夫利昔单抗的主题。一年,临床缓解率为42%,证明一些功效adalimumab作为救援英夫利昔单抗治疗的孩子失败。英国和爱尔兰医生描述了七十二名患者的调查和报告更高的缓解率(61%),但不同的患者基线特征和研究方法很难比较这两个研究[60]。较小的以色列人()也证实疗效在治疗儿童严重耐火CD [61年]。

3.3。Certolizumab

Certolizumab显示证据温和的功效与CD(成人62年- - - - - -64年]。目前没有研究发表在儿童关于这种药物的功效,但两个试验目前正在进展(NCT00899678 NCT01190410)。

3.4。Natalizumab

Natalizumab最初开发用于多发性硬化症。安可试验证明了适度的功效在诱导缓解成人克罗恩氏(65年]。Hyams和他的同事们进行了一次小的病例分析与评估的主要目的的安全natalizumab在青少年与克罗恩氏(66年]。在二级分析,十一38例患者在缓解期十周。儿科使用这种药应该作进一步的调查;一个试验在12 - 17岁儿童ClinicalTrials.gov上市是完整的,但是数据尚未发表(NCT00055367)。

4所示。生长和骨骼健康

与CD常常关心家庭和孩子的生理和心理影响经济增长受损。尽管增长逮捕可能中央特性在病程早期,大多数孩子似乎将继续实现成人身高是在正常范围内(67年- - - - - -69年]。尽管如此,五分之一左右会受损的成年身高、疾病诊断和空肠的后期是预测因素(69年]。光盘管理增长时,这三个一般的目标是控制疾病活动,优化营养和减少糖皮质激素的使用(但不是以牺牲穷人疾病控制)(26,67年,70年]。

增长的失败似乎主要是由于疾病活动,与较小的营养和医源性组件(67年]。增长和青春期的发展唇齿相依在许多儿童发展CD。越来越多的研究描述了复杂环境的细胞因子调节生长和发育在克罗恩氏(71年]。似乎有不同的增长障碍表型;例如,孩子们展示各种生长激素和胰岛素样生长因子- 1 (IGF1)缺陷状态72年]。这将导致难以识别可能的治疗靶点。转化研究其中牵扯到的白细胞介素- 6和TNFα的抑制生长激素轴,通过抑制肝细胞IGF1生产(73年,74年]。体外interleukin-1和肿瘤坏死因子α抑制活动在长骨头的生长板(75年]。

通过瞄准肿瘤坏死因子α直接,anti-TNFα类药物可能改善增长。达到研究报告高度数据只有儿童骨龄延迟至少一年,没有报告Tanner阶段(40]。z分数(标准差的数量高于或低于平均值)从年龄和sex-matched人口计算值。在基线,的意思z高分数是−1.5。在54周,意味着改善z得分为0.5 ()。尽管这令人印象深刻的结果,考虑到可能的发育期延迟高发病率在这个组,比较它们与健康的年龄组是有限的价值(76年];即改善高度可能是由于治疗效果或只是反映了一个治疗组之间的相对差异修改的增长速度和人口。

三个回顾性研究已经提供了有限的,然而更引人注目,英夫利昔单抗疗效的证据在增长。首先描述了27名儿童(男18日)与否则耐火克罗恩氏接受维护英夫利昔单抗(77年]。发现高度和高速度时进步最快治疗开始之前或在青春期早期(坦纳》)。治疗有较小影响的增长在青春期(坦纳IV, V)。这种强调,时间是至关重要的在获得对疾病的控制,至少身高而言。28所描述的第二项研究儿童(男)17日谁回顾性评估在一个18期,在此期间他们都接受诱导治疗。一些还收到了维持治疗()[78年]。在对英夫利昔单抗的患者(75%),意味着改善高速度是4.4厘米/年,相对于无的高度速度保持静态。虽然许多发展到青春期在研究过程中,保持青春期前的儿童也有改善增长。这表明经济增长提高了独立于任何宽容英夫利昔单抗对发展的影响,或通过,青春期。在两个研究中,有一部分患者持续增长障碍。这进一步强调增长障碍表型的异质性。最后,还有一些证据表明,增加英夫利昔单抗加药频率可能进一步提高增长(79年]。

除了克罗恩病对经济增长的影响,骨骼健康受损,骨头赤字是有据可查的儿童(80年,81年]。与英夫利昔单抗治疗的结果戏剧性改善骨形成的生物标志物82年),符合的逆转肿瘤坏死因子的直接影响α在骨形成和吸收的平衡。肿瘤坏死因子α众所周知,抑制成骨细胞分化、抑制成骨细胞胶原蛋白分泌,和诱导成骨细胞凋亡83年,84年]。

生物制剂的使用增长障碍需要进一步调查。没有发表的数据对于其他anti-TNF增长属性α代理或natalizumab。鉴于增长是独一无二的儿科,比在其他任何领域,随机对照试验在这一领域是必要的。

5。的不利影响

5.1。Anti-TNFα代理

有很多可能发生在anti-TNF的毒性α治疗。这些包括输液反应,机会性感染,皮肤状况,和恶性肿瘤。大部分数据来自使用英夫利昔单抗,直到更多的儿科数据可用,这些应该anti-TNF外推到其他药物α类。因此,当使用任何anti-TNF密切监测是必需的α在孩子们的代理。

输液反应的发生通常使用英夫利昔单抗和在某些情况下可能是严重的。在到达,17 - 18%的儿童输液反应,而只有一个输液反应是严重到足以停止英夫利昔单抗(40]。回顾性研究的儿童接受英夫利昔单抗注入一个中心显示,女性性别和短期的免疫调制剂使用的风险因素的反应(85年]。孩子可能经历真正的过敏反应可以帮助,通过毕业reexposure anti-TNFα代理(86年,87年]。进一步的严重反应的速度是相当大的85年,87年]。门应考虑二线的方法现在可替代的生物制剂。尽管患者通常初始剂量抗组胺药和类固醇注入之前,有相对较少的证据,至少对于抗组胺药,这些儿童提供重要的防止急性输液反应(88年]。

大量的儿童发展抗核抗体(ANAs)接触英夫利昔单抗(40),到目前为止已经有至少一个药物引起的红斑狼疮的案例报道在一个孩子89年]。数据关于安娜在儿童暴露于其他anti-TNF血清转化α代理CH不可用。其他自身免疫性疾病的发展,比如脱髓鞘疾病,迄今尚未观察到在克罗恩病的孩子虽然发生在儿童英夫利昔单抗用于其他适应症。

严重和/或机会性感染是不寻常的,但确实发生了。成人研究证明相似的安慰剂组和治疗组之间,这是符合可用的不受控制的儿科数据(90年]。在到达,大多数病人接受一个免疫调制剂和一些接受皮质类固醇,8%的患者经历了严重的感染(40]。两个死于败血症已报告的孩子接受的上下文中adalimumab多种免疫抑制剂和中央静脉行(60]。并发使用anti-TNFα代理和免疫调制剂,特别是结合糖皮质激素,是一种公认的危险因素感染(91年]。队列研究的儿童接受adalimumab和英夫利昔单抗都报道感染的低利率(45,59]。潜伏期分枝杆菌。感染主要关注的是儿童特有的风险。这样的一个情况是在一群孩子接受英夫利昔单抗(45]。免疫调制剂影响免疫检测的敏感性结核分枝杆菌,所以所有的孩子应该适当的筛选治疗开始前(92年]。一个额外的风险anti-TNF治疗是慢性病毒感染的复活,特别是乙型肝炎和带状疱疹(93年]。

与成人(94年),有普遍筛查的重要性在开始治疗之前的anti-TNF孩子。这应该包括一个小心历史对结核病的风险因素95年]。无力与产后抑郁症可以限制皮肤测试的价值(92年),并在体外特定血液测试可能更敏感和特定的96年),虽然几乎没有儿童的信息。积极感染通过细菌、分枝杆菌或viral-poses特定风险恶化或传播脓毒症的成年人97年,98年与儿童明显类似的风险)。获得免疫的历史是很重要的,它可能需要确认保护滴定度。在适当的情况下,一些免疫可能需要重复。水痘带状疱疹感染的严重程度患者英夫利昔单抗(97年强烈地主张包括免疫。鉴于日益immunomodifiers的早期使用,应该建立免疫状况并适当长大迄今为止第一次诊断炎症性肠病的孩子。这种预期的方法还应该包括年度流感疫苗接种,接种肺炎球菌疫苗,年轻的雌性人类乳头状瘤病毒疫苗,乙肝血清反应阴性的患者(99年]。恶性肿瘤也认可的历史构成风险因素(95年]。之间有显著差异的国家实践和儿童筛查开始之前一个生物的程度(95年]。

婴儿额外风险的生物影响placenta-fetal通过anti-TNF疗法。从传播接种疫苗后死亡芽孢杆菌卡介苗感染被报道在三个健康婴儿的母亲正在接受英夫利昔单抗对克罗恩病(One hundred.]。

一个矛盾的皮肤效果infliximab-induced牛皮癣(IIP)。IIP似乎发生在男女双方的孩子以8 - 10%的速度和主要的non-pustular亚型55,101年]。他们也可能出现更多的面部区域。这与成年人的病变主要是palmoplantar脓疱的子类型(102年]。而这些病变通常是轻微的,他们的化妆品的影响可能对儿童和青少年具有重要意义。

恶性肿瘤可以被认为是一种罕见的发生在这个阶段使用生物制剂。恶性肿瘤的前缀必须提及的任何讨论恶性肿瘤的高速率控制不好CD;例如,肠道恶性肿瘤发生的速度大约0.8例/ 1000人年103年]。对于结肠癌,这是正常的两到三倍左右,,对于小肠癌,eighteenfold加息。

有证据表明,治疗anti-TNF代理可能会增加恶性肿瘤的一般风险(104年]。然而,48个儿童恶性肿瘤的报道Diak [104年),解释混淆了恶性肿瘤的潜在风险基础条件和伴随的免疫抑制。问题集中在淋巴瘤。至少一个使用anti-TNF对照试验的荟萃分析α代理在克罗恩氏没有发现增加癌症风险总体相比安慰剂(105年]。然而,荟萃分析,还包括数据从低水平的研究发现淋巴瘤的病人接受anti-TNF率增加α治疗,相比一个参考人口(标准化发病率比:3.23;(95%置信区间:1.5 - -6.9)106年),但任何恶性肿瘤的风险增加的检测是发人深省的。应该注意的是,没有一般的炎症性肠病和淋巴瘤之间的联系(107年]。淋巴瘤1例报告在一群孩子接受英夫利昔单抗(45]。

Hepatosplenic t细胞淋巴瘤(HSTCL)是一种极其罕见的但主要致命的恶性肿瘤发生几乎只在年轻男性接受thiopurines [108年]。36例报告病例的CD文学,十七也收到anti-TNFα治疗。HSTCL风险可能可以主要归因于thiopurine曝光:thiopurine用户在一项研究中,高危年龄组被显示在淋巴瘤的风险增加四倍109年]。然而,可能的风险HSTCL另外增加使用英夫利昔单抗,并在CD患者接受anti-TNF HSTCL病例α单一疗法可能会出现(108年]。在缺乏数据关于儿童生物疗法的治疗效果,它是极其困难的循证决策对恶性肿瘤的风险相比,疾病控制不好控制疾病在患者接受thiopurines和生物药物。有一个很好的理由使用thiopurines作为兼职减少损失的风险应对anti-TNFα在治疗的第一年的代理。然而,长期使用免疫调制剂和anti-TNFα代理人应当包括谨慎和通知家人和医生之间的讨论,特别是考虑到影响anti-TNF如果孩子应该失去反应α治疗。使用甲氨蝶呤作为替代代理应考虑,虽然这是一个兼职的风险并不是众所周知的。

5.2。Natalizumab

只有一个研究关于natalizumab在孩子的安全66年]。在这项研究中,药物的短期安全性评估是大体相似的成年人。儿童长期安全性数据natalizumab目前不可用。

渐进多焦点的脑白质病(PML)与多瘤病毒JC复活在患者接受natalizumab [110年]。风险是大约1例/ 1000例[111年]。它是致命的,可靠的疗法并不可用。暂时的,自愿退出市场后,natalizumab疗法与严格的限制[重新上市112年]。注意在CD的背景下的管理,有一个要求停止所有其他免疫调制剂。这可能呈现natalizumab不切实际的使用对于大多数患者CD。极端时应该小心谨慎使用这种未经证实的治疗儿童因为PML的风险。

6。访问

监管和资金安排限制儿童使用生物制剂。这里我们考虑美国(美国)、欧盟(EU)和澳大利亚的司法管辖区。英夫利昔单抗与显式的执照是唯一的药物使用在世界各地的孩子们。Adalimumab批准用于成人但不被批准用于儿童。在美国,更宽松的许可允许使用certolizumab和natalizumab成人CD。被拒绝或不批准寻求欧盟和澳大利亚。富有同情心的资金安排允许的标示外使用药物对儿童除了英夫利昔单抗。

7所示。结论

需要高质量的证据通知决策中使用生物制剂时儿科克罗恩氏。虽然它可能认为儿童和他们的家人不会接受风险参与这样的研究,相反没有理由接受治疗是目前很少或没有严格的证据具体指导下的孩子(113年]。这不是我们的意图提出一个悲观的评估biologicals-they有一个重要的和有价值的地方在儿科克罗恩氏和务实的管理应该继续使用。未来的进步和新的药物会来。这些可能的开放途径治疗某些病人,但进一步上涨可能仅仅通过加深我们的理解当前的疗法。

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