的潜在作用,益生菌在儿童孤独症谱系障碍的管理

文摘

胃肠(GI)功能障碍一直在报道大量的儿童自闭症谱系障碍(ASD)。粘膜免疫反应的激活和不正常的肠道微生物群的存在是反复观察到这些孩子。在ASD患儿,胃肠道功能障碍的存在往往是增加烦躁,发脾气,激进的行为,和睡眠障碍。此外,与短期调节肠道细菌抗生素治疗可能导致暂时的行为在一些孤独症患者症状的改善。益生菌可以影响微生物群组成和肠屏障功能和改变粘膜免疫反应。益生菌的管理来解决微生物群可能的变化,因此,小说是一个有用的治疗工具来恢复正常的肠道微生物群,减少炎症,恢复上皮屏障功能,可能改善自闭症儿童行为与一些相关症状。文献的综述,支持出现在ASD益生菌的临床测试,尤其是在解决消化系统症状。

1。介绍

自闭症谱系障碍(ASD)是严重的发育障碍发病率大幅增加,影响了1 91名儿童在美国(1]。ASD的特点是一系列的症状,包括语言能力下降和不合群,重复的行为,坚持的例程,不同寻常的对感官刺激的反应。目前可用的治疗方法包括专业行为干预(2)和药物干预,协助共病或相关症状(3]。自闭症谱系障碍的根本原因在很大程度上仍然未定义,自闭症的病因目前深入研究的重点,特别感兴趣的领域包括环境的作用,遗传和表观遗传因素(4,5]。这些努力分享一个共同的目标开发新见解,可以翻译成小说,ASD的有效预防和治疗策略。

自闭症的诊断是通过观察行为和特征明显的应用工具,如自闭症诊断访谈修正(前者)和自闭症诊断观察Schedule-Generic (ADOS-G)。有很大的异质性个体接收ASD诊断。这种异质性不一定是由于诊断仪器,而是因为显示的行为由一群孤独症患者可能源于各种各样的原因。然而,自闭症的原因在很大程度上是未知的,除了罕见的实例中可识别的基因异常引起自闭症症状特征。实验方法寻求获得新的见解的ASD病因越来越关注自闭症个体的选择子组共享一组定义的特征。通过这种方法,可能具体因素与ASD的某些方面可以更容易被识别。例如,一位著名的子群的孤独症患者患有胃肠道(GI)功能障碍源于未知原因。

消化系统症状的患病率在ASD是实质性的,与普通syptoms包括腹泻、便秘、呕吐/回流,腹部疼痛/不适,气态,粪便异常恶臭6- - - - - -8]。孤独症患者胃肠道症状,而无胃肠道症状,经常显示明显高于措施易怒,焦虑,和不合群8]。虽然这些研究说明,消化系统症状,这些症状的病理生理学是不清楚。尽管目前缺乏证据周围的一个已知的GI病理的认识,几乎五分之一的医生鼓励使用益生菌对ASD患儿,根据最近的一项调查,在美国9]。此外,近60%的医生接受使用益生菌的家人已经利用他们。因此,本文的目的是提出是否有临床试验的益生菌制剂在选定ASD患儿组。相关性的原理将益生菌使用不仅在组与其他胃肠道症状,还根据免疫和肠道异常识别自闭症人群。

益生菌是生活不致病的微生物,这有益影响宿主的健康,在管理或补充充足的食物成分。"益生菌"产品主要由乳酸细菌制造酸性物质,如乳酸杆菌、lactococci,和双歧杆菌、酵母等酿酒boulardii。完善健康的影响益生菌随物种和特定的细菌菌株(s)选择,基于遗传差异和bacteria-host交互的本质10]。益生菌在发酵食品的安全使用了几十年。因此,美国食品和药物管理局指定的益生菌,通常被认为是安全的(肝),和欧洲当局提供一个列表的细菌物种与一个合格的推定安全(每秒)。

对益生菌的研究表明益生菌的功效在各种各样的健康问题。胃肠道困难如antibiotic-associated和急性感染性腹泻、炎症性肠病(IBD)和肠易激综合症(IBS)已被证明能够响应益生菌。此外,益生菌也表明活动影响宿主的免疫系统(11,12]。与日益增长的对益生菌的研究和他们玩的一部分不仅在胃肠道的健康身体作为一个整体,他们包容作为综合治疗可能是自闭症儿童使用。

2。ASD的消化道

一个显著的比例ASD患儿患有胃肠道(GI)因不明原因症状。精确的胃肠道症状发生率在自闭症儿童还不清楚,估计从9到70% (13]。数据的差异可能反映了研究报告这些估计和范围从低估计在某些人口研究高估计在专门的GI诊所。此外,胃肠道症状和什么是胃肠道症状的评估这些估计的变化。消化系统症状是自闭症的一个重大问题不在于争论而经常被低估了。因为消化系统症状在自闭症行为困难[可能是重要的贡献者13],精心设计的研究,探讨自闭症群体的全方位的症状描述必须与更大的信心建立普遍的价值观。同意这个想法,消化系统症状的严重程度和自闭症的症状可能联系,Nikolov等人报道,ASD患儿和胃肠道症状,而无胃肠道症状,显示明显高于措施易怒、焦虑、和不合群8]。最近,亚当斯等人研究了58 ASD患儿,测量胃肠道症状和孤独症的严重程度(14]。他们的数据显示强阳性自闭症协会的严重性与胃肠道功能障碍。这个协会是明显的在每个子类的自闭症评估,包括演讲、社会、感觉、认知和身体/行为。这个重要的新发现,而不是定义一个因果关系,然而强调的重要性,开发新的方法来缓解自闭症儿童的消化系统症状。

与自闭症相关的胃肠道症状非常相似的肠易激综合征(IBS)影响10 - 20%的美国人。肠易激综合症的特征是腹部疼痛/不适,有时改善排便和与改变大便频率和/或改变粪便一致性(15]。在一个给定的个人、便秘或腹泻(或没有)可能占主导地位。其他症状可以陪IBS (ASD)包括腹胀,多余的气体,胃返流,和食物敏感。仔细评估病人的罗马III标准规定的胃肠功能紊乱(15提供肠易激综合症的诊断;这种方法源于这一事实,就像ASD,没有任何已知的生物学签名或肠易激综合症的生物标志物。在另一个平行于ASD, IBS患者通常有extraintestinal并存状况,其中一些建议一个中枢神经系统组件。这些包括入睡困难,焦虑,抑郁,头痛,疲劳(16,17]。由于胃肠道症状ASD和肠易激综合症之间的相似性,建立IBS症状评分系统已被用于消化系统症状的评估自闭症谱系障碍(18]。

基于相似性IBS和胃肠道症状在ASD,相关要注意最近的成功与益生菌治疗肠易激综合症。具体地说,最近的一项荟萃分析(19的报道,强调两个设计良好的临床试验研究双歧杆菌属对象可以显著降低胃肠道肠易激综合症的症状。在第一项研究中,77例IBS在4周内进行评估胃肠道症状和凳子模式,然后随机三种盲治疗:唾液乳杆菌,双歧杆菌属对象35624年,或安慰剂(20.]。症状包括膨胀/腹胀,排便困难,腹部不适或疼痛明显下降b .对象组,与安慰剂相比,在随后的8周的干预期。这些变化发生很快,年底被明显的第一周治疗和本质上最大的两个星期。在一个更大的多中心后续研究只关注b .对象35624年,362名受试者招募初级保健设置进行了为期两周的基线观测时期然后随机化三种封装剂之一b .对象为六周干预期(或安慰剂21]。确认和扩展的结果第一项研究中,治疗b .对象(10⁸cfu /天)与明显改进,如(1)减轻腹胀/膨胀,(2)腹部疼痛/不适,(3)通过气体,(4)用力排便,(5)不完全撤离。其他改进包括分数(1)排便习惯满意度和(2)全球缓解IBS的自我评估。这项研究的改进约4周后观察,与两个星期在第一项研究中,与慢响应归因于封装配方可能是低效输送系统。总之,明显的相似之处胃肠道症状在ASD和肠易激综合症,以及成功与益生菌治疗IBS症状,临床试验表明益生菌在ASD患儿胃肠道症状是必要的。

3所示。微生物群异常

一些研究表明,患有自闭症的孩子,干扰他们的肠道菌群与正常儿童相比。粪便的ASD患儿和健康对照组,高10倍的水平梭状芽胞杆菌物种被报道,更大的多样性中观察到梭状芽胞杆菌物种(22]。然而,ASD患者组成的对照组没有胃肠道症状并不包括在内,所以之间的关系梭状芽胞杆菌物种和胃肠道症状不能澄清。随后的研究显示,有三个不同海拔高度梭状芽胞杆菌组织;bolteae梭状芽胞杆菌和梭状芽胞杆菌集群我和XI,在孤独症患者,但不幸的是,这项研究并没有报告在受试者(消化系统症状的频率23]。最近,Parracho et al。24)表明,粪便的内容histolyticum梭状芽胞杆菌毒素,生产者(25),是提高自闭症儿童比健康无关的控制而不是比健康的兄弟姐妹。这项研究包括ASD患儿有无胃肠道症状和对ASD组内发现高水平的梭状芽胞杆菌物种与胃肠道问题显著相关。此外,在pyrosequencing-based最近的一项研究,多个粪便微生物群组成的差异观察自闭症儿童和正常发展的控制(26]。这些变化包括门水平向更高比例的变化拟杆菌门和一个较低的水平厚壁菌门在自闭症。在属级,几个双歧杆菌属在自闭症的物种相对较低脱磷孤菌属属高度代表。一般来说,兄弟姐妹ASD组对照组相似,并暗示这可能源于微生物物种的转移从自闭症儿童影响ASD的兄弟姐妹,可能代表一种风险因素而非ASD病理学的结果。最近大便培养评估物种的发现自闭症儿童支持低双歧杆菌水平(14]。最后,代谢表型,其中一些可以影响肠道微生物种群的变化,现在可以通过测量评估关键的尿液中代谢物。自闭症的上下文中,Yap等人定义了有趣的尿改变相关氨基酸和微生物代谢产物27]。的关系,如果有的话,这些模式改变肠道微生物群在自闭症还有待建立。

肠道微生物平衡的假设,如产毒的存在梭状芽胞杆菌的物种,可能导致自闭症行为症状是在11个孩子组成的一项小型研究自闭症谱系障碍的慢性腹泻和晚发性表型(28]。受试者与万古霉素治疗8周,药物治疗慢性战略艰难梭状芽胞杆菌腹泻。分数的行为和沟通在治疗期间明显改善;然而,这些行为是temporarliy和恶化,在大多数情况下终止后的治疗。不幸的是,胃肠道症状和粪便菌群组成没有报道,和实验设计遭受缺乏对照组。尽管有这些缺点,本研究是唯一的,表明自闭症症状选择组的孩子可能有关系的构成肠道细菌对万古霉素敏感。

破坏的平衡之间存在不同的肠道微生物群数量可能使个体改变肠道蠕动和分泌,导致腹泻或便秘,症状通常在自闭症患者。反过来,这些变化可能会影响肠道微生物群的平衡。益生菌可以帮助维持或恢复肠道菌群的平衡29日]。例如,益生菌混合物被证明影响成分以及粪便微生物群的代谢活动在健康志愿者服用抗生素阿莫西林30.]。此外,特定的益生菌菌株抑制不同的生长梭状芽胞杆菌物种(31日- - - - - -34]。也有好的在活的有机体内证据表明,益生菌可以有用的治疗艰难梭状芽胞杆菌感染(审查,看35])。通过类比,益生菌在ASD的测试可以揭示是否能够正常肠道微生物种群,减少胃肠道症状(的影响),缓解行为困难。

4所示。粘膜免疫

几项研究试图确定是否有证据表明肠道病理的ASD。发现的重要但微妙的广泛的胃肠道病理在ASD患儿有胃肠道症状足以保证临床跟踪(6,13,36]。然而,胃肠道病理的存在特定于自闭症的人是一个有争议的话题。组织学、免疫组织化学和流式细胞术一直显示一个微妙的证据,panenteric渗透的免疫细胞如淋巴细胞、单核细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞进入胃肠道的墙壁在某些ASD患儿,与正常儿童相比有胃肠道症状(37- - - - - -42]。此外,浸润淋巴细胞表现出明显的促炎与CD3增加表型⁺肿瘤坏死因子α⁺细胞、CD3⁺干扰素γ⁺监管CD3细胞减少⁺il - 10⁺细胞在ASD患儿胃肠道症状(38,39]。observatons,到目前为止,不显示任何病理类似于已知的炎症性疾病如克罗恩病,溃疡性结肠炎或乳糜泻。此外,肠道免疫异常也可以发现在典型的儿童发展,以及儿童食物过敏和免疫缺陷(13]。通过使用两个炎症标记物粪便,增加一些IBD患者,没有证据表明发现活动(即之间的联系。嗜中性粒细胞相关)肠道炎症和自闭症43]。因此,尽管明显症状仍然存在严重的争用,这是否与胃肠道病理生理学在ASD,许多支持者和反对者44]。

健康的人有一个完整的肠道屏障,基本保持健康和防止组织损伤(45]。尽管围绕肠道病理参数在ASD,多项研究表明,肠道粘膜屏障的完整性可能会破坏在ASD (36]。肠道屏障质量可以测量尿乳果糖和甘露醇口后的挑战。这允许乳果糖的计算:甘露醇比率,这是一个好标志小肠渗透性的45]。肠道通透性,用乳果糖:甘露醇测试,已被证明是提高与健康对照组相比,自闭症儿童(46- - - - - -48]。此外,co-localization免疫球蛋白G /补充C1q沉积在基底膜上消化道上皮细胞的观察在自闭症孩子,表明炎症过程的存在和/或自体免疫性组件,可能会影响粘膜屏障的完整性(41,42]。有人建议,增加渗透率可能导致进入共生体的副产品或致病菌以及休肽进入血液。这个条目的抗原物质可能导致免疫反应可能影响神经信号,或者材料可以直接与周围神经系统(47,48]。然而,需要进一步的测试13),迄今为止的研究方法的局限性包括小种群。动力前瞻性研究适当的控制是保证解决问题周围上皮损伤和渗透率。

益生菌能够稳定粘膜屏障增加粘蛋白的表达,减少细菌过度生长,刺激粘膜免疫(分泌IgA)和合成抗氧化剂物质(49]。虽然大多数的结论是基于细胞培养系统和动物模型,在活的有机体内人类工作也显示增强的十二指肠上皮紧密连接蛋白的表达在短期接触l .杆菌WCFS1 [50]。这支持了益生菌的概念可以在维持或改善肠道屏障功能的作用。此外,特定的益生菌已经被证明是成功的在某些情况下,在预防复发的炎症和疾病,如炎症性肠病(评论[51- - - - - -53])。周围的争议程度和GI病理的认识存在的性质,并研究解决潜在使用益生菌可能仅限于自闭症的治疗胃肠道症状与临床病理标准定义的。

5。免疫功能紊乱

免疫功能紊乱的可能角色ASD多年被描述,和许多免疫异常在ASD已报告。然而,有时相互矛盾的结果,而变量,由于小数量的研究对象,不同患者群体,和缺乏适当的控制(54]。然而,许多研究指出异常的免疫激活,可能在孤独症患者的一个子集。这些研究包括异常CD4的比例⁺以CD8⁺T细胞,异常或偏差辅助T细胞(T_H1 / T_H2 / T_H17)细胞因子概况、血液单核细胞计数升高,淋巴细胞数量减少,大脑和中枢神经系统反应抗体蛋白,血清神经炎症,不平衡和粘膜免疫球蛋白水平,增加一氧化氮机制(评论,看到39,55,56])。基于免疫疗法在很大程度上被忽视了自闭症,但它已被证明,用消炎药治疗诱发自闭症临床改善(57]。

免疫系统的大部分(约80%)都集中在肠道粘膜。肠道微生物群参与免疫系统的成熟是在研究无菌鼠(58]。反过来,肠道中的微生物群中起着重要的作用在调节免疫系统的功能59]。益生菌可以调节免疫系统,和这些影响是高度的物种和应变具体11,59,60)与在体外细胞因子反应和在活的有机体内系统性作用改变了益生菌(61年- - - - - -67年]。积累的证据表明,益生菌发挥作用提供耐受性信号。例如,一个角色的肠道微生物群在自身免疫性疾病建议(68年支持)和动物模型展示积极的益生菌对自身免疫性疾病的影响(66年,69年,70年]。虽然没有多少证据尚未报道益生菌在人类自身免疫的影响,初步研究表明积极作用在类风湿性关节炎(71年]。益生菌本身以及益生菌细菌产生的代谢物抑制MCP-1的激活,特异表达的趋化因子显示ASD (72年- - - - - -75年]。然而,必须指出的是,益生菌对细胞因子和趋化因子反应的影响是高度应变具体,和益生菌的刺激能力不同抗炎il - 10分泌通过外周血单核细胞(PBMC)在体外(76年- - - - - -78年]。良好的菌株在体外比抗炎细胞因子和促炎细胞因子已被证明有消炎作用在活的有机体内(76年]。在活的有机体内管理乳杆菌GG诱导更高的血清il - 10水平在过敏的孩子79年),但这一发现并没有证实了其他研究[64年,80年]。因此,虽然益生菌有很好的在体外能力诱导抗炎细胞因子,它们对系统的影响细胞因子资料还有待证明,可能依赖于微生物群混合原位。

良好,有肠道之间的双向通信,免疫系统和大脑。例如,心理压力可以诱发胃肠道微生物的变化。另一方面,肠道细菌可以直接与中枢神经系统通信方式的迷走神经的感觉神经纤维和外周免疫系统(81年]。脑室的丙酸,肠道细菌产生的代谢物,在老鼠模型已被证明改变大脑和行为的方式是一致的自闭症症状;这些都不是“自闭症特征”,但可能有一些自闭症有效性(82年,83年]。可能是肠脑交互可能导致神经发育异常和异常行为的后续表现。肠道通透性的增加可能肠脑关系发挥着重要的作用,随着部分消化食物和细菌组件可以通过进入血液,可能直接或间接的干扰中枢神经系统。其中一个可以dietary-derived阿片肽免疫反应性的化合物,来自谷蛋白和酪蛋白。增加肠道通透性也可以允许进入脂多糖(LPS),一个强有力的促炎的革兰氏阴性细菌的细胞壁。漏肠的脂多糖可能引发周围炎症反应导致新创大脑的细胞因子的生产。通过改善上皮屏障,这可以减少交通的细菌及其副产品和可能阻止炎症反应的一种方法。Emmanuelle及其同事的一项研究显示增加孤独症患者的血液中有限合伙人,这一发现与循环在外围和il - 6水平的增加可能反映肠道通透性增加和激活免疫反应,导致生产的熟练neuromodulating细胞因子(84年]。

政府的益生菌可以影响神经功能,如图所示,不同的研究。例如,管理双歧杆菌属对象在抑郁症大鼠模型显示效果免疫,神经内分泌和中枢单胺能的活动(85年]。促炎的免疫反应减弱,色氨酸被双歧杆菌治疗升高。益生菌饮料包含干酪乳杆菌对情绪和认知也揭示了积极作用在志愿者86年]。此外,一个试点研究慢性疲劳患者已经完成相同的益生菌产品(87年]。有趣的是,几乎所有的慢性疲劳综合症患者神经心理障碍。研究显示显著减少焦虑症状,建议后续研究焦虑和抑郁,包括炎性细胞因子和其他免疫介质,血液中色氨酸含量和尿代谢物的神经递质(87年]。益生菌的作用机制可以影响大脑处理尚未完全阐明,但可能涉及多个通路之间的相互作用的大脑,肠道,免疫系统。维护一个宿主防御和控制之间的平衡或unresolving炎症依赖于免疫系统和微生物之间的互惠相声,特别是在维护肠道内稳态,面积的相关性的一个子集asd (88年]。益生菌将变得越来越通过毒株特异性结果定义为发展区域之间的相互的交流各自的基因的宿主和微生物群变得更加明确。益生菌可能会提供一个潜在的治疗,可以有益改变肠脑轴和修改异常行为与免疫炎性改变输出。

6。结论和进一步的观点

孤独症谱系障碍是一组不同的障碍引起的遗传和环境组件之间复杂的相互作用。有一系列迹象表明改变肠道菌群在肠道的障碍可能导致大量的个人。益生菌可以帮助恢复肠道微生物平衡,减轻肠胃问题,减弱免疫异常。使用益生菌的自闭症儿童是否能导致行为的改进需要建立控制试验中有足够的群体大小。重要的这些试验菌株的选择,作为益生菌可以高度紧张的特定的影响。

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