肝疾病中的toll样受体信号传导

果蝇Toll最初被发现是决定脑后腹侧极性的因素果蝇胚胎，以及随后的研究揭示了它的抗真菌功能。20世纪90年代末，哺乳动物Toll样受体被确定为TLRs。早期对TLRs的研究试图确定其特异性配体、TLRs的新家族成员以及细胞内信号转导途径。TLRs的细胞内信号转导与IL-1受体下游的细胞内信号转导有共同的成分。由于TLRs识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)并诱导对宿主防御的强烈反应，因此对TLRs的后续研究主要集中在感染性疾病上。最近发现了死亡和/或受损细胞释放的内源性TLR配体。这些研究扩展了TLR信号在没有外源性病原体的情况下也被激活的观点，一般意义上的“危险信号”可以提醒宿主有外源性或内源性的“危险”。

肝脏具有独特的解剖结构，通过门静脉和胆管与肠道紧密相连。即使肠道屏障功能完好，肝脏也会通过门静脉血液不断接触来自共生菌群的低水平微生物产物。肝脏不仅含有实质肝细胞，还含有非实质免疫细胞和非免疫细胞。肝脏免疫细胞包括Kupffer细胞(肝组织巨噬细胞)、T细胞、B细胞、树突细胞、NK细胞和NKT细胞。这些细胞在TLRs激活后产生大量的细胞因子。肝脏的非免疫细胞包括内皮细胞、胆道上皮细胞和肝星状细胞。肝非免疫细胞也表达TLR，并对TLR配体作出反应，以诱导包括细胞因子和I型IFN的产生在内的先天免疫反应。而在正常情况下，肝脏通过TLRs抑制微生物产物诱导的自发炎症反应，主要是由于肝脏和肠道具有特定的屏障功能，或者是受细胞间和细胞内机制调节的“肝耐受”。一旦这一调节被破坏，炎症就会通过包括肝内TLR信号在内的先天免疫反应而引起。此外，无菌炎症相关的危险信号也可能通过TLRs引发肝脏炎症。 Thus, acute and chronic liver diseases are highly associated with triggering TLR signaling by intestine-derived microbial products and sterile insult-associated products from damaged cells.

在当前的特刊中肝疾病中的toll样受体信号传导，在肝中的TLR研究的最新进展是由肝脏TLR研究的全球主管部门审查。一般这个问题概述TLR信号转导的第一部分。在第一篇论文，博士。M.山本和K.武田回顾的TLR信号包括通过产生基因敲除小鼠他们的发现的所有四个TLR衔接蛋白的功能的当前视图。在第二纸张，博士。A. E. Bigorgne和一N. Crispe审查Toll样受体介导的肝细胞间串扰的区域。在第三论文中，研究小组的博士。M.藤本和T.纳卡已经克隆SOCS-1和报道，SOCS-1通过SOCS-1负调节TLR信号传导。他们总结了SOCS蛋白和以前的报告研究SOCS家族在人类肝脏疾病Toll样受体的负调控。在接下来的纸，H.筒井博士和她的同事们总结了他们的研究，已经确定了TLR介导的IL-1β和IL-18通过在肝中炎性体激活处理。在第五纸，M.盖尔·金博士和他的研究小组已经发现了细胞内的先天免疫抗HCV感染的信号。他和他的同事回顾抗HCV生物宿主反应和如何逃脱HCV从维持HCV感染RIG-I-依赖先天免疫反应。

下一节将介绍具体的肝功能和疾病。在第六篇论文中，Dr. K. Machida总结了他之前的研究HCV和TLR4之间的联系，现在他的研究正在扩展到HCV介导的肿瘤发生的研究，其中癌症干细胞可能是关键，以及它可能与酒精的交叉。在以下论文中，博士。Iimuro和藤本健二回顾了肝部分切除术后肝再生的分子机制。肿瘤坏死因子-α和IL-6是已知的触发肝再生。他们讨论TLR / MyD88依赖性信号传导上游TNF-α的作用α和IL-6在肝脏再生中的作用。它们还描述了NF-之间可能的相互作用κB和JNK / c-Jun的肝再生。在第八纸，在缺血再灌注损伤的TLR前沿的研究成果已经通过博士领导的研究小组完成的。A.宗和T. Billiar。他们是第一批来识别从受损细胞释放HMGB-1是TLR4和HMGB-1触发缺血再灌注肝损伤TLR4通过内源性配体。酒精性肝病和TLR信号之间的相互作用的研究已有十余年。瑟曼博士的研究小组使用胃内乙醇灌注模型证明在酒精性肝病TLR4和肠道菌群的作用。目前，萨博博士的研究小组在推进这一领域的研究。在第九纸，她和她的同事扼要总结了酒精性肝病的TLR和适配器分子的重要性。Toll样受体的重要性已被证明不仅在酒精性肝病，而且在非酒精性肝病。在第十论文，博士。 K. Miura and D. Brenner outline the recent advance of TLRs and nonalcoholic liver disease. In the next paper, Dr. E. Seki and his colleagues have demonstrated the interaction of the TLR4 and TGF-β信令肝星状细胞的途径。他们讨论TLR4的信令和肝星状细胞和肝纤维化的激活其它TLR。NK细胞和NKT细胞在肝癌的比例远远大于在其他器官。这些细胞是TLR3主要目标配体的聚I：C。医生B.高的研究小组focsing这个信号在肝脏的生理和肝脏疾病模型。在第十二论文中，他们总结自己近年来的TLR3在肝脏疾病的信号发现。在下面的纸，S前田医生证实肝细胞的作用NF-κB, JNK，和MyD88使用肝癌动物模型。他讨论了TLRs和NF-的作用κB，和JNK在肝癌的信令。肠道菌群的修改可能是因为肝脏和肠道的特殊的解剖协会的肝脏疾病的潜在目标。在第十四纸，一海因斯博士和他的同事审查分子机制肠道菌群有助于肝脏疾病的发展。在第十五论文，博士。T.林和K.铃木突出自己以前对蛋白S的TLR4介导的表达和C4b结合蛋白在肝脏的工作。TLR4信号在胰岛素抵抗的发展中的作用正在深入研究之中。在最后一篇论文，博士。J. J. Kim和D. D.西尔斯总结在先天免疫和抗胰岛素性的领域中的最新进展。

在本期特刊中，我们收集了16篇文章，重点介绍我们目前对肝脏中TLR信号传导的认识。TLR信号诱导炎症的初始反应。这种反应可能会导致肠道屏障的破坏和随后的细菌易位，以及受损细胞内源性配体的释放。这些事件可能导致TLR信号的二次激活。因此，靶向TLR信号诱导的初始或次级反应可能成为治疗肝病的有效方法。由于篇幅限制，我们不能在本期特刊中讨论TLR激动剂在治疗肝脏疾病方面的潜力，但对于某些肝脏疾病，如肝纤维化和癌症，这可能是一个有吸引力的方法。我们相信本期特刊的文章将有助于理解肝脏疾病中tlr的相关机制，并激发靶向tlr及其信号通路的新思路，以开发肝脏疾病的新治疗应用。

Gyongyi萨博
蒂莫西·r·Billiar
町田圭吾
伊恩·尼古拉斯Crispe
Ekihiro塞其

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