疗效和安全性的新配方胰脂肪酶(Ultrase MT20)治疗吸收不良在囊性纤维化的外分泌胰腺功能不全

文摘

背景。胰酶替代治疗的标准是照顾治疗囊性纤维化患者吸收不良(CF)和外分泌胰腺功能不全(π)。目的。评估疗效和安全性的新配方胰脂肪酶(Ultrase MT20)患者的CF和π。脂肪的吸收系数(CFA %)和氮吸收(CNA %)的主要功效是参数。安全评估是通过监测实验室分析,不良事件(AEs),和整体的症状和体征。方法。患者()随机交叉设计比较胰脂肪酶与安慰剂2住院评估时期(6 - 7天)。脂肪和蛋白质/氮摄取和排泄测量从食物日记和72小时的凳子上集合。CFA %和CNA %计算为每个时期和比较。结果。24个病人提供可分析的数据。这意味着增加胰脂肪酶CFA %和CNA %(+ 34.7%和+ 25.7%,分别地。两个),降低粪便的频率,和提高粪便一致性与安慰剂比较。接受安慰剂的患者报告了AEs,胃肠道症状是最常报道AE。结论。这胰脂肪酶是一种安全有效的治疗与外分泌πCF患者相关吸收不良。

1。介绍

外分泌胰腺功能不全(PI)是最常见的胃肠道(GI)囊性纤维化患者的并发症(CF),影响到大约90%的人口(CF1,2]。π结果从胰管的梗阻,导致失败的胰酶分泌(脂酶、淀粉酶和蛋白酶)1- - - - - -3]。如果不及时治疗,π的结果只有50%至60%的吸收的膳食脂肪和蛋白质(4]。这种能量吸收不良导致剥夺身体需要维护和促进经济增长。因此,婴儿可以体验未能茁壮成长,儿童和青少年可以可怜的增长体重增加和/或失败,和成人可以减肥。此外,大多数的CF患者和π有脂溶性维生素和必需脂肪酸缺乏2,5]。证据表明,可怜的营养状况可能会损害肺功能和可能缩短寿命的CF患者(6,7]。π的其他症状和体征包括腹胀不适,肠胃气胀,和频繁的笨重,油腻,粪便和恶臭,所有这些都可能对影响患者的生活质量产生负面影响。

虽然胰酶替代疗法(PERT)不完全正常化π,它导致增加脂肪吸收85%以上在大多数CF患者,和这种疗法的出现导致了重大改善这些患者的结果(7- - - - - -11]。此外,PERT允许CF患者正常饮食脂肪含量高,吸收必要的营养物质,避免许多禁用胃肠道症状与π,并适当地成长和发展更多的(1]。

目前销售的所有胰腺酶产品用于管理πCF患者的混合物porcine-derived胰脂肪酶由不同数量的脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶中包含一个肠衣minitablet或微球10,12]。肠溶衣保护酶从胃acid-mediated退化和旨在化解pH值高于5发布适当的酶在上层小肠消化脂肪、蛋白质和碳水化合物(13]。肠溶制剂在很大程度上取代了nonenteric准备解决π在CF。

胰脂肪酶的Ultrase MT (Axcan制药公司,Mont-Saint-Hilaire、QC、加拿大)由口头管理包含肠溶胶囊的minitablets porcine-derived胰脂肪酶包含脂酶、淀粉酶、蛋白酶和治疗患者的π表示次要CF或其他条件(14]。前制定的疗效和安全性的胰脂肪酶(minitablets涂布Eudragit)已经证明在2随机、安慰剂对照研究中执行CF患者和π7岁以上(8]。这胰脂肪酶与临床显著增加(在脂肪的吸收系数(CFA %)和氮吸收与安慰剂比较,(CNA %)。增加胰脂肪酶的稳定minitablets, Eudragit涂层取代羟丙甲纤维素phthalate-55 (HP55)在2004年,但活性药物成分仍然相同。HP55-coated配方的有效性和安全性的胰脂肪酶是评估在这个新的随机、安慰剂对照研究在儿童,青少年和成人患者CF和π。

2。材料和方法

2.1。病人

符合条件的患者包括男性和女性7岁以上确认诊断CF和π,后者证实了粪便弹性蛋白酶(FE-1) < 100μg / g的粪便检查访问。除了潜在的症状和体征与CF和π,患者在研究临床稳定的条目(基于医学和药物治疗历史,体检和实验室测试)。患者服用最佳剂量的胰酶产品,必须有足够的营养状况(身体质量指数(BMI)≥5百分位病人年龄在7至20年;对于那些年龄> 20年,BMI≥16.0公斤/米²女性和≥16.5公斤/米²男性)。患者能够吞下胶囊的研究药物和吃高脂肪饮食(2克脂肪/公斤体重/天±15%)。妇女的生育潜力有练习可接受的避孕方法前至少1个月的研究期间进入和继续生育控制的研究。患者使用质子泵抑制剂(PPI)或histamine-2阻滞剂被允许继续他们的治疗研究中。

排除标准包括已知的禁忌或敏感Ultrase MT或猪蛋白质,使用蓝色没有过敏。2染料指示器(凳子标记),毒品的使用,定期使用肠兴奋剂或泻药,禁止使用任何药物,因为这些药物会影响肠道蠕动或吸收、肠切除的历史,或门静脉高压的历史。急性肺部感染患者,急性胰腺炎,慢性胰腺炎恶化,腹腔疾病,胃肠蠕动障碍疾病,慢性或严重腹痛,糖尿病控制不佳,或者与任何已知条件增加粪便脂肪损失研究资格。患者目前诊断或完整的历史远端肠阻塞综合症(DIOS)最近所定义的标准15]在过去6个月或1年内2个或更多的事件也没有资格。

这项研究是按照的原则进行良好的临床实践所确定的国际协调会议和适用的国家法规16]。各研究机构审查委员会网站进行审核和批准研究协议,同意和批准的形式,和所有相关研究文档。书面知情同意了所有的病人或他们的父母/法定代表人,并同意也获得未成年人。

2.2。研究设计

这是一个随机、双盲、交叉研究相比,这个新配方的有效性和安全性的胰脂肪酶(20000 IU脂肪酶/胶囊)与安慰剂治疗患者吸收不良CF和π。8点研究中心在美国在2006年11月和2007年3月之间,和广泛的和正在进行的合作与囊性纤维化Foundation-Therapeutics维护开发网络协调中心。

研究的持续时间从41岁到49天,包括筛选阶段的11天,28天的比较阶段,后续访问(图1)。筛选访问,病人资格评估,详细的病史,体检,实验室和临床评估(血液学、化学、尿液和血清妊娠检查女性的生育潜力分析了梅奥临床试验中心实验室,罗彻斯特,锰、美国、和FE-1 (ScheBo测试套件)分析了热那亚诊断,阿什维尔,数控,美国)。

网站注册营养师在每个研究开发了一种高脂肪饮食定制为每个病人,含有2 g油脂(±15%)/公斤体重。这种高脂肪饮食引入的第一天比较阶段,并继续在整个研究过程中,除了休息期间。患者接受非盲胰脂肪酶在整个11天的筛选阶段。

筛选阶段之后,比较阶段,由2评估期持续6到7天,休息期间隔开。4天的门诊稳定时间开放的胰脂肪酶之前每个住院病人评估阶段建立类似的基线条件。

稳定时期1和2,病人保持个性化高脂肪饮食和记录的类型和数量进一步评估每一种食物和液体摄入脂肪,蛋白质,碳水化合物的饮食。胰脂肪酶的剂量(胶囊)调整和稳定根据临床医生的观察和病人的症状稳定时期1占膳食脂肪量的增加。患者被认为是稳定的,当他们有3排便/天或更少,或者当没有额外的胰脂肪酶胶囊导致进一步减少大便频率。稳定剂量(固定数量的胶囊)是由调查员的稳定时间1和不超过2500 IU的脂肪酶/公斤每顿饭或点心,CF基金会共识报告中推荐的营养儿科患者(17]。稳定剂量的剂量研究药物分发在住院评估时间以及稳定时间2。

患者承认两次一般临床研究中心(GCRC) 6 - 7天完成评估时间。随机化发生在第一天的评估期1,和患者管理稳定剂量的双盲研究药物(胰脂肪酶或匹配的安慰剂)评估阶段的持续时间。3 -日-打破后,第二个为期4天的稳定时期,病人再次入院GCRC完成评估阶段2和相反的治疗评估期间收到了1。

每个病人的高脂肪饮食是由研究人员仔细地记录在住院评估时间为进一步评估的脂肪,蛋白质和碳水化合物。研究药物管理与监督下每天每顿饭或点心和记录在评估阶段。合规研究药物胶囊的日常摄入量的比较,计算了研究药物住院评估时期建立了稳定剂量稳定时间1。粪便收集如下所述,他们的频率和特征都记录在日记收集期间,研究人员。患者的体格检查包括评估生命体征和实验室评价结束时,每一个评价。后续访问原定7到10天出院后评估阶段2或早期停用,对任何病人花了至少1研究药物的剂量。治疗诱发不良事件(AEs)进行评估和记录在整个研究使用MedDRA编纂,版本9.0 (18]。

2.3。凳子上集合

GCRC的粪便进行集合,开始3天的评估期。患者有2胶囊含有250毫克使用蓝色的没有。2染料(凳子上标记)和他们的早餐粪便收集的开始。第二个和类似的标记进行72小时后结束(6天)粪便的收集,或异常96小时后(7天)如果第一个蓝色标记未出现在政府的凳子在36小时内。第一个男孩凳子出现后政府的第一个标记没有救了,但所有凳子(蓝色的)从随后的排便收集和保存,包括第一个框的外观凳子从第二个标记管理6或7天。粪便样本从每个评估阶段被送往中央实验室分析累积脂肪和含氮量(罗彻斯特市梅奥临床试验中心实验室,美国)。日记在凳子上完成收集由所有网站进行分析研究人员由注册营养师充当中央读者,使用营养分析软件程序(ESHA食物处理器软件,萨勒姆,或者美国)对脂肪和蛋白质含量。CFA %和CNA %计算为每个病人使用脂肪和含氮量的凳子和脂肪和蛋白质(氮当量转换)内容的食物。

2.4。统计分析

主(CFA %)和二级(CNA %)每个治疗的疗效参数(胰脂肪酶和安慰剂)使用半参数方法比较(伊曼。科诺菲尔)。整个组观测等级转换,一个混合模型,包括序列,期间,和治疗组固定效果和病人识别随机效应应用于转换后的数据19,20.]。平均值与标准差(SD)据报道,和双向的统计比较进行了在0.05显著性水平。主模型是一个主要影响模型没有交互方面开展的主要功效的患者人群,被定义为包括所有随机受试者(intent-to-treat (ITT)人口)。基于类似研究的结果和假设一个双向的α错误的概率0.05和80%的力量,它是确定样本容量的24名可需要能够检测到的最小差异之间的18的SD 30 CFA % 2治疗组。

按方案人口包括所有病人完成评估期没有任何重大违反协议和提供有效数据。修改后的ITT(手套)人口包括所有随机患者完成了2治疗期和有效性提供数据(可评价的患者)。所有患者接受至少1剂研究药物,包括开放的胰脂肪酶在筛选阶段,包括人口安全。只有在安全数据进行了描述性统计。

3所示。结果

3.1。病人的性格和特点

37例患者筛选,32进入比较研究的阶段。登记病人开始稳定段1但撤回同意并没有随机研究治疗。31随机(ITT /安全人口)的患者年龄从8 - 37年平均数±标准差为19.6±6.6年。31日病人过早停止研究的五个:1协议偏差,1撤回同意,3为AEs。26例完成了两个研究阶段,但不完整的食物记录避免计算CFA %和CNA % 2例。24个病人提供了完整的疗效数据和由米特·人口。所有31个随机患者安全分析中。所有的病人有严重的胰腺功能不全,FE-1 < 100μg / g的凳子上。功效人口,62.5%的患者()使用PPI或histamine-2拦截器在研究过程中,而37.5%的患者(9)没有。这些患者基线特征数量汇总在表1。

3.2。饮食,治疗风险和合规

平均每日总膳食脂肪和蛋白质摄入2双盲评估时期非常类似的手套数量(表2)。患者手套人口收到意味着脂肪酶剂量的6270±2091 IU /公斤/天,病人在人口安全收到意味着脂肪酶剂量的6062±2049 IU /公斤/天,射程2830到10619国际单位的脂肪酶/公斤/天。的意思是脂肪酶剂量每顿饭或点心是1262±511 IU /公斤范围545到2292国际单位/千克/饭或点心。出于安全原因,共识会议上补充胰酶的使用建议的每日剂量胰酶对大多数病人应保持低于2500 U的脂肪酶/公斤每顿饭(10000 U /公斤/天)21]。安全的人口,在服用研究药物依从性高和一致的2评估时间。平均是98.3±9.2%的胰脂肪酶安慰剂治疗期和97.4±7.6%。

3.3。疗效评估

患者胰脂肪酶明显意味着CFA %(88.6±5.0%)高于安慰剂组患者(53.9±25.5%;)。治疗组的平均差异(表34.7±25.0%2)。百分之七十六的患者获得了CFA % > 85% 19%的安慰剂治疗患者相比,在治疗胰脂肪酶和近50%的所有患者在胰脂肪酶的治疗取得了CFA % > 90%。蛋白质的吸收来衡量CNA %显示类似的结果意味着CNA %显著更大()对胰脂肪酶组比安慰剂组(84.0±7.4%)(58.3±20.6%),平均差(表25.7±17.7%的治疗2)。周期和序列影响CFA %和CNA %未达到统计上的显著水平(数据没有显示)。

患者胰脂肪酶与73.4 1.7±0.6每天排便正常粪便一致性的描述为±27.6%,相比之下,2.9±1.1每天排便31.6±27.9%是正常的粪便一致性安慰剂期间(没有统计进行比较)。

3.4。安全评估

的病人接受至少1研究药物的剂量,17(54.8%)和27(87.1%)在胰脂肪酶和安慰剂治疗诱发的AEs报道时间,分别。总共33和胰脂肪酶和安慰剂期间报告了109 AEs,分别。没有病人的报道严重AEs而接受胰脂肪酶与5例(16.1%)接受安慰剂报告7严重AEs。除了1严重AE(腹痛)判断可能与安慰剂治疗的调查员,6其他严重的AEs判断与治疗。有6例(19.1%)报告至少1治疗相关的AE对胰脂肪酶与18例(58.1%)接受安慰剂。最常报道的AEs是胃肠道和符合CF,用更少的患者治疗期间经历任何类型的AEs胰脂肪酶比安慰剂。没有任何临床治疗观察的重要影响安全实验室的评估,身体检查,或生命体征。

4所示。讨论

本研究的主要终点是CFA %的比较,计算出所有的脂肪排泄的粪便和伴随的脂肪摄入量超过72小时,胰脂肪酶的新配方和安慰剂之间。这种方法目前被认为是黄金标准评估PERT CF患者的疗效和π。本研究的交叉设计,它使用病人自己的匹配控制,允许治疗胰脂肪酶和安慰剂之间的差异与更精确估计(22]。基线条件精心重建之前每个评估前为期4天的稳定时间和控制时期的翘尾因素的治疗期。

治疗与胰脂肪酶显著提高脂肪(88.6和53.9%)和氮(84.0和58.3%)吸收与安慰剂比较()。结果非常类似于之前的研究中获得执行前制定的胰脂肪酶,脂肪和氮吸收系数分别为87.3和88.6%,分别为(8]。这表明,肠溶衣的变化并不影响这种新配方的胰脂肪酶的功效。

在最近的研究中,绝大多数的病人达到了CFA % 85%以上,几乎有一半达到≥90%。CFA %≥85%的增加被认为是有意义的,显著改善方法正常脂肪吸收(4,23]。其他有益的临床方面的胰脂肪酶治疗观察在这项研究中,包括减少腹部疼痛和凳子的频率,和一个更为正常的粪便一致性报告。研究中的治疗期时间虽然很短,但这似乎胰脂肪酶耐受性良好,无安全隐患提出了人口的这种治疗评估。

摄取过多的外源性胰酶的发展一直伴随着fibrosing colonopathy CF患者(24,25]。最初发表于1995年并于2002年更新指南推荐不超过每公斤2500 IU的脂肪酶/餐,最大程度上的每日剂量的每公斤10000 IU的脂肪酶(17,21]。在最近的研究中,酶的摄入量明显低于这些剂量限制,远低于剂量与结肠狭窄的发展有关。

5。结论

Ultrase太一直在临床使用10多年前的2004年minitablets的肠溶衣的变化。目前的研究提供了大量的证据表明,这种新配方的胰脂肪酶(HP55-coated)是一种临床有效的和安全的胰酶替代疗法要求相对低剂量治疗π与CF。

确认

这项工作是由Axcan制药公司。作者参与的CF患者表达他们的感激之情;研究协调员研究地点:科莱特Bucur, Kristyn封隔器,玛丽Teresi,凯瑟琳Dudderar Diane Kitch苏科林,泰瑞碎屑,和克鲁斯黎明;营养师,药剂师和研究中心的工作人员在每一个学习网站;囊性纤维化疗法发展网络(CF-TDN)为其输入协议设计和研究服务;博士约翰·l·科伦坡的CF数据监测委员会主席数据安全监测委员会;乔纳森·m·温特,医学博士BlueSpark医疗通信有限责任公司协助提交这篇论文的准备。m . w . Konstan博士透露咨询关系Axcan制药公司,消化保健Inc .和苏威制药。s·d·斯特拉斯鲍夫医学博士,s . z Nasr医学博士和k·莫菲特博士透露与Axcan制药公司的咨询关系。j . Spenard博士和j . Grondin MSc,都是Axcan制药公司的全职员工。这项研究是由美国国立卫生研究院(NIH) GCRC国家研究资源中心(NCRR)授予M01-RR00080号(Drs。Konstan和斯特拉斯鲍夫),RR00059 (Ahrens博士),RR000042 (Nasr博士),RR000064 (Liou博士),和RR010732(格拉夫博士)。完全的责任作者和内容并不代表NCRR或美国国立卫生研究院的观点。

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