肝细胞串扰中的tlr

摘要

Toll样受体（TLR）表达于肝细胞的所有主要亚群。来源于病原体的外源性配体和作为细胞损伤产物的内源性配体均与这些受体结合并激活先天免疫。这些受体在肝脏的病毒和寄生虫感染、缺血再灌注损伤和毒性活细胞损伤中发挥作用TLR损伤，促进抗病原免疫，也促进肝细胞损伤和纤维化。然而，TLR也可能参与限制组织损伤的负反馈。在复杂的肝脏环境中，TLR参与涉及多种细胞类型的病理级联反应，通过细胞自主作用和，在本文中，我们调查了TLR在这些不同过程中的参与情况。

1.导言

toll样受体(TLRs)形成了一个多基因家族，在人类和小鼠物种中保存良好。这些受体是细胞表面或细胞内的受体，具有病毒、细菌和寄生虫的分子特征，包括其核酸、蛋白质、脂质和碳水化合物成分的特征。tlr所参与的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)是这些微生物的基本特征，这些特征不容易被基因突变修饰，因此是整个微生物类别的特征。一个典型的例子是革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖(LPS)内毒素，它与TLR家族的细胞表面成员TLR4结合，激活多个下游信号通路，导致细胞因子和干扰素的合成。tlr与其他病原体识别系统，如检测病毒核酸的RIG-I like蛋白，以及对细菌细胞壁元件作出反应的NOD-like受体，在功能和下游效应机制上都有相似之处。

已知的通常都是肝脏中表达,这可能是生物重要自肝接收来自肠道血液,这是一个内部身体表面接触pamp源自无害的共生的细菌在肠道内腔以及潜在的抗原成分的饮食和不时,入侵的微生物。

肝脏损伤与肝脏接触细菌产物的增加有关，但健康的肝脏能够对来自肠道的细菌产物产生耐受性。具体来说，肝脏窦状内皮细胞(LSECs)暴露在低水平的LPS下会导致其TLR4表达缺失，导致LPS不敏感[1］.这种作用并不局限于同源配体，因为TLR3配体poly I: C也下调Kupffer细胞(KCs)的LPS敏感性[2］.在肝细胞中，这一机制依赖于在TLR信号通路中与TIRAP相互作用的SOCS-1 [3.］.

在肝脏,免疫反应的免疫能力是复杂的多细胞的数量,包括一个不寻常的组装的淋巴细胞自然杀伤(NK)细胞和CD8 + T细胞异常丰富,以及树突状细胞(dc);, LSECs,肝星状细胞(hsc),肝细胞和胆管细胞。这些细胞中的任何一种或所有类型都可能对TLR信号作出反应，它们中的任何一种都可能作为抗原提呈细胞(APCs)，能够与T细胞结合。聚集在肝细胞(如肝细胞损伤和再生)或HSC(纤维化，肝硬化)的炎症或免疫病理很可能涉及其他类型的细胞。例如，先天免疫信号可能激活KCs, KCs可能产生细胞因子，这些细胞因子可能作用于造血干细胞，促进或抑制纤维化。在这里，我们讨论tlr如何参与肝脏免疫病理中的这种细胞交叉。

如果每一种肝细胞类型都表达一组特征性的tlr，那么分析就会更加直观。然而，TLR表达的分离很少:对纯化的细胞培养和细胞系的研究都支持这样的观点，即所有的肝细胞群体基本上都在mRNA水平上表达所有的TLR。关于单个细胞类型对各种TLR配体的反应性的全面研究很少。目前，在tlr介导的病理中，还没有特定的肝细胞群被确定为中心。此外，TLR连接的效果因细胞而异。

虽然TLRs可以通过识别外源性PAMPs启动先天免疫级联反应，但它们也可以识别受损细胞释放的内源性信号。因此，死亡细胞释放RNA，它可以与TLR3结合;与TLR9结合的核DNA;与TLR4结合的HMBG1(高迁移率群盒蛋白1)。这使内源性损伤信号，如外源性PAMPs，可以访问MyD88和TRIF信号通路。这增加了一种可能性，即由tlr介导的PAMP反应引发的免疫病理，可导致通过其他tlr介导机制维持自身的组织损伤。在肝脏中，TLRs参与感染(HCV, HBV)，但也参与“无菌损伤”模型，包括刀豆蛋白A (ConA)诱导的肝炎、胆管结扎、部分肝切除术、对乙酰氨基酚毒性和缺血-再灌注损伤。TLRs，特别是TLR4在肝脏再生、酒精性肝损伤、脂肪变性的发展和激活的CD8的招募中发挥关键作用⁺T细胞进入肝窦[4］.此外，组织培养模型揭示了TLR参与触发的细胞-细胞相互作用的一些途径。在我们自己的实验中，人Kupffer细胞的TLR2、TLR3、TLR4激活后，IL-18和IL-10的差异分泌，并协同调节IFN-的激活共培养人肝NK细胞的合成[5］.

TLR信号在不同模型中的下游效应包括肝细胞损伤，最常见的是血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高;纤维形成，通过timp-1、胶原蛋白和-平滑肌肌动蛋白表达;主要通过苏木精-伊红-藏红花(HES)脂滴组织化学染色定量脂肪变性;肝再生评估通过肝细胞有丝分裂活性与肝质量的恢复以及抗病原体作用，如抑制HCV复制或疟疾寄生虫载量。这些众多相互作用的通路的详细接合仍有待进一步研究。然而，我们可以通过目前的文献探索一些结构化的观点，并试图发现TLR参与肝脏病理的一些共同主题。

2.tlr对内源性配体的响应

虽然tlr可能会对受损细胞释放的分子做出反应，但也有一些由机械或毒性压力诱导的实验模型涉及到善意的这些情况需要与tlr在“无菌损伤”中的参与区分开来，其中配体是真正内源性的。细菌性内毒素血症在明显不相关的肝病理如胆汁淤积、慢性酒精性肝炎或脂肪性肝炎中直接导致肝损伤。在胆管结扎动物中，腹腔内LPS预处理可上调TLR4和MyD88的表达[6]，以及CD14和CD68 [7，并使纤维化的肝脏对LPS过敏。促炎细胞因子(TNF-BDL大鼠在LPS处理后2小时内就有IL-6的分泌。这些肝损伤模型在明显不相关的肝病理。

在其他模型中，tlr也参与其中，但其配体的来源不太清楚。例如，在失血性休克后，内源性损伤相关分子模式(DAMPs)在创伤损伤期间从细胞中释放出来，允许它们与tlr相互作用。特别是，TLR4在骨髓源性细胞和肝实质细胞上的表达需要检测出系统性和远端器官对失血性休克的反应[8］.然而，目前还不清楚这种模型是否也会导致脂多糖通过肠道易位。

在非酒精性脂肪性肝炎中，TLR4和Kupffer细胞在肝损伤的发病机制中存在直接联系。在蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的脂肪性肝炎模型中，喂食MCD饮食的野生型小鼠出现肝脏炎症、门脉内毒素血症和TLR-4表达增强的组织学证据。相比之下，TLR4突变小鼠的损伤和脂质积聚标记物显著降低。用氯酸脂质体靶向破坏Kupffer细胞可以钝化脂肪性肝炎的组织学证据，并防止TLR4表达的增加，诱导TNF-的产生增加， ICAM-1，显著损害肝损伤的发展。为了支持Kupffer细胞上TLR4表达对损伤至关重要的观点，这些细胞的破坏也阻止了TLR-4表达的增加[9］.

在酒精性肝病中，单核细胞中抗炎因子GILZ(糖皮质激素诱导亮氨酸拉链)的低表达有助于肝脏炎症和对LPS的超敏反应。AH患者肝脏GILZ信使RNA (mRNA)水平较无AH患者低。糖皮质激素治疗增强GILZ表达，并消除巨噬细胞对LPS和随后促炎细胞因子分泌的敏感性[10］.

在这个模型中，TLR4对肝损伤是必需的，而MyD88，它的主要下游效应体，对损伤不是必需的。酒精喂养导致野生型(wt) TLR2肝损伤显著增加, MyD88但在TLR4中没有老鼠(11］.炎症介质(TNF-和IL-6)和TLR4共受体(CD14和MD2)在酒精喂养的wt的肝脏中显著增加,或者MyD88，但不在TLR4中与对照组相比。酒精喂养也诱导tlr4依赖的核因子kappab激活，但myd88不依赖。这表明，虽然TLR4缺乏具有保护作用，但MyD88缺乏并不能防止酒精诱导的肝脏损伤和炎症，这暗示了TLR4信号通路涉及到适配器蛋白TRIF和IRF-7。

最近的一份报告显示，严重创伤和感染性损伤后都会发生炎症[12］.线粒体DAMPs (MTDs)包括甲酰肽和线粒体DNA。线粒体DNA通过TLR9激活人类多形核中性粒细胞(PMNs)。在静脉注射线粒体DAMPs的大鼠全肝中，MMP8蛋白(中性粒细胞浸润的标志)表达水平升高，而对照组大鼠没有肝脏炎症的迹象。

组织损伤后，至少表达两种分子特征的线粒体DAMPs，甲酰肽和mtDNA，作用于识别细菌PAMPs的模式识别受体。它们激活循环中的PMN，而不是特定的目标，刺激对多个器官(包括肝脏)的非特异性攻击，同时抑制对感染刺激的趋化反应。

其他细胞内的“alarmins”可能在损伤后同样重要，其他免疫细胞可能对mdt有反应。然而，通过模式识别受体，先天免疫可以清楚地识别损伤衍生的MDTs。这个新模型可以解释为什么受伤释放的这些古老的“内部敌人”的反应可以模拟脓毒症。

3.tlr可能介导损伤限制和促进途径

这种“损伤限制效应”的一个很好的例子是，在缺血-再灌注损伤期间，传统DCs对细胞释放的DNA TLR9连接的反应。通过分泌IL-10，这些树突状细胞对受损细胞释放的损伤相关模式作出反应，为宿主提供保护，防止进行性损伤，潜在地在死亡细胞存在的情况下限制组织损伤[13］.

同样，TLR9的连接抑制了NF-κT细胞中的B结合活性，并增加cona诱导肝炎模型小鼠的存活率。肝损伤——通过循环谷丙转氨酶水平测量——经可与TLR9结合的CpG寡脱氧核苷酸序列预处理后降低[12］.然而，一般来说，这不是TLR9的特性，因为这种受体促进对乙酰氨基酚损伤中的肝损伤[14，在缺血/再灌注时[13]，非酒精性脂肪性肝炎[15］.

在对乙酰氨基酚损伤中，对乙酰氨基酚治疗导致肝细胞死亡，凋亡肝细胞释放的游离DNA激活TLR9。这引发了一个信号级联，增加了编码pro-IL-1基因的转录TLR9拮抗剂和阿司匹林可降低醋氨酚肝毒性的死亡率[16］.在缺血/再灌注损伤中，TLR4，而不是TLR2，是启动组织损伤级联反应的特殊需要，表现为肝功能(血清ALT水平)、病理和局部诱导促炎细胞因子/趋化因子(TNF-)、IL-6和CXCL10) [14］.

在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型中，通过中性粒细胞酶髓过氧化物酶（MPO）的丰度测定，有MyD88依赖性的中性粒细胞进入肝脏[17］.这不是由于TLR信号，而是需要IL-1R在非骨髓源性细胞上表达。无菌性中性粒细胞炎症被认为是急性缺血肝损伤的发病机制之一，并损害愈合。阻断这种无菌炎症是一种潜在的有吸引力的策略，以限制急性无菌炎症的损害，并阻止慢性炎症的持续损害发展为肝损伤。

在节段性肝缺血-再灌注损伤模型中，用抑制性胞嘧啶-鸟苷二核苷酸(iCpG)序列处理wt小鼠，肝缺血-再灌注损伤后血清ALT和炎症细胞因子显著降低，在tlr9缺陷小鼠中也同样如此。肝损伤是由骨髓源性细胞介导的，因为wt小鼠移植了TLR9保护骨髓免受伤害。wt小鼠的损伤部分依赖于中性粒细胞的TLR9信号，它增强了ROS、IL-6和TNF-的产生．在体外，坏死肝细胞释放的DNA通过tlr9依赖机制增加肝脏非实质细胞和中性粒细胞中细胞因子的分泌。在中性粒细胞培养中，抑制TLR9和HMGB1可以最大限度地抑制炎症因子，并对缺血-再灌注损伤提供更大的保护在活的有机体内［13］.

在饮食引起的肥胖中，TLR9小鼠比野生型小鼠脂肪性肝炎和肝纤维化更少。在炎性细胞因子中，IL-1TLR9的产生受到抑制老鼠。枯ffer细胞产生IL-1对导致脂肪变性和炎症的CpG寡脱氧核苷酸的反应[15］.同样，CpG DNA在D-Gal存在时促进肝损伤，促进肝细胞凋亡死亡[18］.综上所述，这些数据并不能为TLR9信号通路参与肝脏损伤调节提供一个简单的模型。最直接的解释是，TLR9具有促进和抗损伤作用，这取决于所涉及的细胞类型及其相互作用。

与wt相比，TLR4基因的两个单核苷酸多态性(SNPs)可以保护肝纤维化进程。对该SNP与造血干细胞应答功能连接的研究表明，两种造血干细胞都来自TLR4通过LPS诱导的炎症和趋化细胞因子（MCP-1和IL-6）的表达和分泌评估，与表达wt TLR4的小鼠和重组TLR4 D299G和/或T399I cDNA的人HSC系相比，重组TLR4 D299G和/或T399I cDNA的小鼠和人HSC系对LPS刺激的反应性较低结论是，与肝纤维化保护相关的TLR4 D299G和T399I单核苷酸多态性降低了TLR4介导的炎症和纤维化信号传导，降低了活化HSC的凋亡阈值。这些发现提供了一种机制联系，解释了特异性TLR4单核苷酸多态性如何调节纤维化进展的风险[19］.

相反，当tlr不干预损伤限制通路时，它们可以通过与促进损伤的介质直接相互作用而促进肝衰竭。虽然晚期糖基化终产物受体(RAGEs)已被证明与HMGB1相互作用，但最近对HGMB1与不同tlr直接识别的鉴定证实了广泛的可能相互作用。HMGB蛋白已被描述为在脓毒症和坏死细胞中作为晚期致死介质发挥作用，但在细胞凋亡或炎症细胞因子暴露导致的细胞死亡中没有作用。HMGB1是一种核因子，由损伤的细胞(包括肝细胞)释放。有人认为HMGB1与TLR4相互作用，因为TLR4缺陷(C3H/HeJ)小鼠在肝脏缺血-再灌注模型中比野生型C3H/OuJ小鼠损伤更小[20.］.

通过检测细菌和内源性DNA, TLR9位于微生物和无菌炎症的界面。在急性炎症反应中，HMGB1在细胞外间隙释放，也与TLR2相互作用[21]及TLR9 [22］.不像LPS，主要是增加IKK-的活性， HMGB1暴露可导致IKK-的激活和IKK -．TLR2和TLR4下游的激酶和支架蛋白参与了NF-的增强κHMGB1的b依赖转录。显性阴性结构的转染表明，TLR2和TLR4都参与了hmgb1诱导的NF-激活κB. HMGB1与TLR2和TLR4的相互作用可能为HMGB1产生类似于LPS引发的炎症反应的能力提供了解释[21］.TLR3也可能通过激活NKT细胞来调节肝脏炎症的各个方面，NKT细胞可以通过凋亡来消除-delta T细胞[23]，从而改变炎症浸润的细胞组成。

星状细胞受自身tlr和串扰的调节。因此，通过VEGF和NO作用的新鲜LSEC相互作用，使星状细胞保持在未分化状态[24］.

随着哺乳动物细胞发生凋亡，基因组DNA发生显著的修饰，包括caspase介导的切割，以及异常的甲基化和氧化损伤。与人类基因组中的随机DNA相比，这种变化可能导致CpG序列的富集。作为细胞损伤的传感器，造血干细胞吞噬凋亡的肝细胞，并随后调节TGF-和胶原蛋白,1 mRNA [25］.其结果是tlr9依赖的星状细胞分化，以及在肝细胞凋亡位点保留星状细胞的停止信号[26］.其他研究表明，TLR4下游活化对肝星状细胞具有重要的功能影响。肝星状细胞中TLR4活化可使造血干细胞对TGF-敏感-诱导信号和上调趋化因子分泌并诱导Kupffer细胞的趋化性[27，28］.特别是，LPS诱导信号转导并上调来自丙型肝炎肝硬化患者活化的人造血干细胞中的趋化因子(IL-8, CCL2)和粘附分子(VCAM-1和ICAM-1) [27］.

4.tlr在宿主防御肝细胞病原体中的作用

TLR是在2000年首次发现的黑腹果蝇作为一种遗传因素，缺乏这种遗传因素使成虫易受致命真菌感染[29］.由于认识到这种非重排受体的重要性，Medzhitov和Janeway开始在小鼠和人类基因组中寻找同源分子，[30.]，而一项使用定位克隆的聚合研究确定LPS受体为TLR [31］.虽然这些分子的额外作用继续出现，tlr缺陷小鼠的主要表型与感染易感性增加有关。tlr在肝脏中也起这个作用。

病毒与宿主细胞相互作用可调节tlr的表达和功能。慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者外周血CD14中TLR4、7、8表达增加⁺细胞与循环中的TNF水平-、IL-6和IL-12p35。PBMC与HCV核心蛋白孵育引发TLR2表达，抑制TLR4和TLR7 [32］.TLR配体激活KCs和lsec等非实质细胞可导致IFN-的分泌，可以有效地抑制HCV复制[33］.同样，虽然在造血干细胞中可以检测到编码所有TLR的信使RNA的表达，但在人类造血干细胞中，能够诱导抗病毒细胞因子分泌的TLR配体谱仅限于TLR3。而且，这种连接只导致IFN-足以抑制LCMV或HCV的复制，但不能抑制相关数量的其他IFN的合成(即IFN-也不能和干扰素-） ［34］.

TLR参与的这些宿主防御促进作用不仅是抗病毒。TLR2、3、4、9配体可降低小鼠寄生虫肝脏负荷疟原虫yoelii感染。特别是，CpG作为TLR9配体可使肝脏寄生虫载量降低88%，在100个孢子虫刺激的小鼠中，可使寄生虫血症完全抑制至少14天[35］.CpG的这种作用伴随着肝脏IL-12和TNF-的增加以及IFN-， IL-10和TGF-降低1.库普弗细胞衰竭的作用是消除这些作用，恢复寄生虫负荷。因此，CpG似乎在肝细胞之间引发了一种三方交互:Kupffer细胞的激活导致IL-12和TNF-；NK细胞或T细胞的激活，因为它们是IFN-的主要来源；和肝细胞，在刺激TLR2、3,4或特别是TLR9的条件下，寄生虫在这些细胞中发育或不能发育。鼠体内感染通过myd88依赖途径诱导IL-12，而不是TLR2、4和6 [36]这种IL-12的分泌通过穿孔素依赖的机制，通过肝CD1d非依赖性DX5+T细胞诱导肝细胞杀伤[37］.肝单核细胞增多性李斯特氏菌感染诱导Kupffer细胞通过TLR/MyD88信号通路产生IL-12和IL-18，刺激NK细胞产生IFN-，这对根除疟疾至关重要李斯特菌来自宿主的生物体[38，39］.

TLR的进化史以及它们直接与PAMPs结合的作用可能表明，TLR的主要功能是启动对病原体的固有免疫反应，并以促进诱导适应性免疫的方式调节附属细胞。然而，TLR激活也可能是维持反应的一种机制。一个例子来自对腺病毒载体的反应，其中先天和适应性免疫反应都依赖于TLR2和TLR9 [40］.关键在于腺病毒能够通过ERK1/2在Kupffer细胞中激活信号，但这种激活与TLR2和MyD88无关。然而，ERK1/2的持续激活需要TLR2和MyD88。在NF-kB激活方面，早期激活需要MyD88而不需要TLR2，而持续激活需要MyD88和TLR2。细胞因子和趋化因子反应也需要MyD88和TLR2。目前尚不完全清楚其工作原理，但最可能的模型是先天免疫反应由ERK1/2直接激活引发，释放内源性配体，通过与MyD88偶联的受体发出信号，完全免疫激活也通过TLR2发挥作用。这种配体尚未被确定。

在一个完全不同的实验模型中发现，TLR信号在维持先天性反应方面具有惊人的相似作用。在多微生物感染性腹膜炎中，在没有任何外源性病毒刺激的情况下，TLR3中的初始细胞因子和趋化因子爆发增加老鼠;然而，这种反应被更快地抑制了，这些小鼠受到了保护，免受持续炎症的致命影响[41］.在缺血性肠损伤模型中也发现了同样的结果。此外，研究者发现凋亡的中性粒细胞释放的RNA可以激活wt的巨噬细胞，而TLR3的则不能这表明一个正反馈回路通过中性粒细胞募集和凋亡，通过释放的RNA激活巨噬细胞，巨噬细胞激活导致持续的炎症。

综合这些因素，我们得出一个图，tlr在对外源性感染的反应中有两种不同的作用。首先，它们可能直接作为由病原体合成的PAMPs的传感器，在这个角色中，它们可能启动免疫反应的第一步。此外，TLRs还可以通过对组织损伤的外源性分子产物，如DNA (TLR9)、HMGB1 (TLR4)和RNA (TLR3)的信号传导来放大或维持免疫应答。在认识到除T和B细胞受体连接外的各种信号在免疫激活中的重要性的早期，有人认为，淋巴细胞不是对“非自身”分子作出反应，而是对“危险”作出反应，而“危险”只能被解释为组织损伤的隐喻[42］.另一种说法是，这种“危险”可以更好地理解为病原体的分子特征，这些信号后来被命名为PAMPs [43］.现在，通过分析肝脏和其他部位的tlr在感染性疾病中的不同作用，我们可以看到这两个位置都是正确的。更重要的是，“危险”和PAMPs通过相同的受体家族激活和维持炎症。

5.TLR信号通过蜂窝串扰传输

相声是指TLR作用于一个细胞，但生物效应传递给另一种细胞类型。很少有人在肝脏中发现tlr驱动的串音，但现有的例子涉及到这类相互作用的几种主要细胞类型。

我们研究了TLR信号通路对人Kupffer细胞的影响。Kupffer细胞取自活体供肝移植过程中新鲜的人肝叶。该程序产生富含人KC和人肝NK细胞的肝内白细胞，并用于串音实验体外．在KC-NK细胞共培养中，TLR3的参与导致了强大的NK细胞激活，但在Transwell组织培养系统中，当两种细胞分离时却不是这样[5]。通过TLR2或TLR4的刺激导致NK细胞活化程度较低，但通过阻断IL-10恢复NK细胞的完全活化。因此，激活MyD88信号通路的TLR配体与促炎细胞因子一起诱导IL-10，并抑制NK细胞；仅通过TRIF通路发挥作用的TLR3配体不会诱导IL-10相反，NK细胞的主要激活信号是IL-18，它是针对所有三种TLR配体合成的[5］.因此，Kupffer细胞正在整合来自不同tlr的信号，并通过串音调节NK细胞的活性。

这些在人细胞中的实验强调IL-18对NK细胞的作用，我们也探索了IL-18在小鼠NK- t细胞中的作用。在这些细胞中，它也是一种强大的激活因子[44]丙型肝炎病毒编码的核心蛋白能够干扰TLR介导的人类库普弗细胞活化。具体而言，core与TLR2结合，可诱导多种促炎细胞因子[45，46，还有IL-10。我们还发现HCV核心作用于人类枯ffer细胞可以抑制其他抗病毒机制，包括1型IFN和TRAIL的上调[24］.因此，病毒可以利用tlr来破坏免疫功能。

串扰的一个重要负调控效应是最近发现的LSEC通过一氧化氮抑制造血干细胞转分化的作用[24］.关键的一点是，只有静止的lsec才有这种作用，因为从进行毛细血管化的肝脏中获取的内皮细胞不会抑制HSC的转分化。lsec产生一氧化氮的能力受到VEGF的影响，因此它作为一种抗纤维化因子。虽然没有证据表明tlr对lsec合成no的影响，但有一个非常类似的情况。在神经血管内皮细胞中，一氧化氮合成被诱导脑膜炎奈瑟菌,这种效果被针对TLR2和tlr4的抗体所阻断，而不是针对TLR9 [47］.从肝脏推断，lsec暴露于浓度从100 pg/mL到1 ng/mL的LPS中，这种低水平的TLR4参与可能支持NO合成，并维持造血干细胞处于静息状态。

TLR4信号增强TGF-1在造血干细胞中通过下调TGF-1伪受体斑比，从而刺激纤维化。静止的肝星状细胞是促进纤维形成所需TLR4配体(而非TLR2配体)的主要靶点。在静止的造血干细胞中，TLR4激活上调趋化因子分泌，诱导KCs趋化，并允许KCs无限制激活[28］.

因此，我们可以看到TLRs启动的信号参与KCs与NK细胞之间、KCs与造血干细胞之间的交互，我们可以设想TLRs调节KCs与NK- t细胞之间、lsec与造血干细胞之间的交互的机制。由于tlr的表达在肝细胞亚群中几乎是普遍的，这种tlr驱动的细胞-细胞相互作用的文献肯定会增加。

工具书类

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