Toll样受体，酒精，HCV和肿瘤发生

抽象

由病毒感染引起，醇或肥胖慢性肝损伤可导致肝细胞癌（HCC）的风险增加。充足的流行病学证据表明，有丙型肝炎病毒（HCV）和酒精性肝病（ALD）之间有很强的协同作用。Toll样受体（TLR）信号传导途径在慢性肝疾病中上调。酒精中毒与内毒素血症相关联的是，在肝和脂肪组织中的促炎细胞因子的表达和炎症的能刺激表达。HCC的最近的研究已集中于癌起始干细胞（CSC），包括从人肝癌细胞系中癌检测CSC的，CSC标记物的鉴定和分离CSC的。醇与HCV之间的协同作用可导致通过TLR信号传导肝脏肿瘤发生。

1. HCV，酒精和HCC

由病毒感染引起，醇，或代谢综合征慢性肝损伤可以导致HCC的风险增加它是第三最常见的癌症是世界[1]。这种病毒是导致世界第五大常见癌症HCC的主要原因。由于缺乏治疗选择，肝癌的5年生存率很低，在世界上非常普遍，特别是在非洲和亚洲[1]。显然，了解HCV诱导的肝癌的分子机制需要改进的治疗模式的最终发展为这种疾病[2]。特别是，HBV或HCV慢性感染代表了HCC [的主要危险因素1]。丙肝病毒影响全球1.7亿多人[1，3，4]。

充足的流行病学证据表明，有丙型肝炎病毒（HCV）和ALD之间有很强的联系。首先，HCV的感染率酗酒比一般人群高显著;例如，当在美国的一般人群中的HCV阳性率大约是1％，这是酗酒与肝脏疾病酗酒[16％和接近30％五]。其次，HCV感染相关因素的存在与疾病酒精科目的严重性，即，HCV感染患者与ALD发展为肝硬化和肝癌在显著年轻的年龄比未感染ALD患者，这表明酒精和HCV工作协同，以引起肝损害[6]。许多研究也支持HCV和酗酒之间的协同作用在肝癌[7-11]。重度饮酒和病毒性肝炎协同增加在美国的黑人和白人之间肝癌的风险[10]。由于HBV或HCV感染患者同时酗酒，HCC的优势比分别从8.1和8.6增加到48.3倍和47.8倍[10]。事实上，我们最近的结果表明，在HCV核转基因小鼠中，由于慢性酒精摄入，自发诱发HCC的发生率增加了2倍。

最近对表达HCV蛋白的小鼠的研究揭示了这种协同作用的关键机制。HCV的核心蛋白会导致活性氧的过量产生，这似乎是线粒体DNA损伤的原因[3，12，13]。核心蛋白还抑制微粒体甘油三酯转移蛋白活性和VLDL分泌14]，它可依据脂肪肝的发生。核心蛋白也诱导小鼠和细胞系胰岛素抗性，并且这种作用可通过（IRS）1和2的胰岛素受体底物的降解经由SOCS3 [上调介导15]以这样的方式依赖于PA28γ73，或经由IRS丝氨酸磷酸化[16]。因此，这些核 - 引起的扰动如氧化应激和胰岛素抵抗，这也是公知的危险因素ALD，可依据的协同作用在醇喂养芯转基因小鼠再现[17]。TLR2和TLR4在肝细胞，库普弗细胞，和患者的丙型肝炎慢性丙型肝炎TLR2介导的激活周单核细胞显着上调被链接到促炎细胞因子诱导[18]。tlr介导的信号导致乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化相关的肝脏疾病[19]。病毒性肝炎和醇之间的协同作用的最具破坏性的后果是HCC [7-11]。通过具有在HCV伴随酒精滥用从8〜12〜48〜54评估由比值比增加显影HCC的风险/ HBV感染的患者[9，10]。HCV核心和NS3蛋白激活TLR2 / TLR1和TLR2 / TLR6上单核细胞产生的炎性细胞因子[19]。核心蛋白的上述作用可能有助于协同作用的机制。然而，更直接的证据机制最近已经获得通过小鼠表达在肝细胞特异性方式HCV非结构蛋白NS5A我们的研究。这些小鼠中，12个月供给醇的情况下，开发由NS5A [诱导的方式肝脏肿瘤依赖TLR420.]。此NS5A-TLR4诱导的通过与酒精摄入相关的内毒素血症激活，从而导致突出TLR4信号这又上调的干细胞标记物所需的TLR4依赖性肝肿瘤发生的Nanog。对NS5A-TLR4-Nanog的这一发现在肿瘤发生协同轴线，正在开始脱落的新型的洞察为HCC酒精HCV患者的分子机制。

HCV含有9.5-kb的单链正义RNA基因组，其编码的多蛋白即，加工成由细胞和病毒蛋白酶的多种蛋白质。非结构蛋白NS5A可与干扰素诱导的双链RNA激活的蛋白相互作用激酶PKR [21]，因此占大部分HCV株的电阻对干扰素治疗。NS5A也被证明有一些细胞基因启动子的隐蔽的反式作用的活性[22]。核心蛋白特别值得一提，因为在除了作为病毒结构蛋白，它服务于多个调节功能，包括激活或各种细胞和病毒基因启动子的抑制。此外，结合LTβR，TNF受体和几种其它细胞蛋白质，包括载脂蛋白AII [23]。HCV核心蛋白的免疫和细胞因子介导作用可能在酒精性肝病(ALD)对HCV相关性肝损伤的协同作用中发挥关键作用。

2.HCC中TLRs信号转导

的TLR信号传导途径在慢性肝疾病中上调。在肝脏中表达的TLR许多不同类型的细胞19]。肝细胞通过TLR9表达TLR1。星状细胞表达TLR2，3和4。胆管上皮表达TLR2，3，4和5 Kupffer细胞表达TLR2，3和4.慢性酒精消费激活其它TLR，如TLR1，图2和6-9，这进一步增加了TNF-α小鼠对LPS的反应[19]。暴露于乙醇一周人单核细胞发展过敏LPS通过降低IRAK-M表达，其激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κ乙通过TLR4信号传导，从而导致NF-的激活κB，AP-1和ERK [24]。

在小鼠TAK1的肝细胞特异性缺失导致自发肝细胞死亡，炎症，纤维化，和致癌物质TNFR信令部分介导，这表明TAK1是在肝脏细胞稳态的必要成分。在NASH小鼠模型中，TLR9信号诱导生产IL-1的β通过Kupffer细胞，通过IL-1的诱导，导致脂肪性肝炎，炎症和纤维化β[25]。此外，TGF-调制的β通过TLR4-MyD88非NF-信令κ促纤维化和促炎信号之间乙通路连结[26]。

几个可能的机制可以解释酗酒者HCV的高患病率，并在这些患者肝脏疾病的严重性增加。首先，醇可增强HCV的复制，并因此增加病毒RNA和蛋白质的表达，从而导致更严重的HCV诱导的肝损伤，独立单独酒精引起的损害。事实上，HCV滴度已显示表现出与饮酒量的相关性[27]。乙醇的代谢物如乙醛和自由基可以直接促进HCV复制和基因表达，从而增强HCV复制的作用。它也可能通过酒精诱导抑制抗病毒免疫反应而间接引起。事实上，HCV复制在免疫缺陷患者中更活跃，如艾滋病毒感染患者[28]，和乙醇消耗能够引起免疫抑制[29]。

另一种可能的机制是细胞因子的参与。TNF和其它细胞因子，如IL-1，IL-6，和IL-8，[两者ALD和HCV引起增强的分泌30.]。TNF特别有趣，因为血清TNF浓度与ALD的严重程度密切相关[31，32，而TNFR1缺乏可改善实验性ALD [33]。TNF可以通过TRADD / FADD信号转导通路的激活导致细胞死亡。氧化应激也可有助于TNF的细胞毒性[34]。在另一方面，各种因素可调节TNF的影响;为例子，NF-κB [35-37]，二价锰超氧化物歧化酶（MnSOD的）38]，和GSH抑制TNF诱导的细胞毒性[39]。在实验性ALD中，谷胱甘肽线粒体池耗尽，肝细胞对TNF过敏[39]。我们最近表明，丙型肝炎病毒核心蛋白结合淋巴β受体和TNF受体[40这种蛋白在几株细胞系中的表达使它们对tnf诱导的细胞溶解敏感[41]。因此，HCV感染的细胞对TNF特别敏感。这是有趣的是，HCV核心蛋白也被敏感的Fas [介导的细胞凋亡42，与TNF受体共享信号转导分子，如FADD。这些观察结果表明，hcv感染的肝细胞对TNF和可能的其他细胞因子非常敏感。这种敏感性的增强，再加上ALD中TNF的分泌增加，可能是ALD对HCV的协同作用的原因。

3. TLR4介导的AP1激活和HCC

酒精中毒与内毒素血症有关，内毒素血症刺激促炎细胞因子的表达和肝脏和脂肪组织的炎症[43]。在HCV核心小鼠肝癌的发展与炎症有关[44]。促炎细胞因子TNF-的表达α和IL-1β是由hcv感染的人B细胞(16)和其核心蛋白诱导的转基因小鼠模型[45，46]。最近，我们已经表明，HCV感染，通过NS5A蛋白的表达，上调TLR4表达和促炎细胞因子[47]，在HCV感染的肝脏炎症加重提供了一个可能的解释。如果酗酒合并丙型肝炎病毒TLR4信号的进一步加重将预期。通过在这些合并症共同其他关键patholophysiological事件如CYP2E1感应叠加时，这可以作为synergistc机制的一部分。CYP2E1感应也妨碍肝胰岛素信号传导[48，49]，诱导氧化性DNA损伤[50]，素数的巨噬细胞，以增加LPS诱导的TNF-αα生产 [51]，敏感肝细胞TNF-α通过C君介导的细胞死亡52，53，更重要的是，会显著增强内毒素诱导的氧化性肝损伤(35)。因此，与肥胖和糖尿病有关的饱和脂肪酸可以作为附加配体，通过TLR4增强信号传导，而TLR4已经被HCV NS5A上调[54]。多不饱和脂肪事实上造成更大而不是肝损伤少[55]。这些在HCV涉及TLR4和酒精的互动和协同机制最有可能有助于通过氧化应激和炎症肝癌的发生率增加，且我所提出的研究的焦点。

胚胎天E12.5和从肝细胞，有核红细胞的大量凋亡E13.5，和其他细胞类型之间。c-Jun的缺陷的小鼠模56，57]。为了克服这个问题，小鼠窝藏“两侧装接loxP” c-Jun的等位基因，可以在基于酶Cre的表达指定的细胞类型中删除重组已经制定出来。使用该系统，c-Jun的表达被证明是在出生后的肝细胞增殖正确[必不可少58]。此外，肝细胞中c-Jun的缺失损害了部分肝切除术后这些细胞进入细胞周期并快速增殖的能力[58]。HCC的广为接受的模型利用化学致癌物DEN（二乙基亚硝胺）作为肿瘤引发剂和苯巴比妥作为促进剂。通过使用这个模型，组织特异性敲除小鼠中，示出JNK1在肝脏的损耗，以减少DEN诱导的肝癌的发展[59]。对于C-要求君在小鼠中局限于肿瘤发展的早期阶段在化学诱导的HCC [60]。在我们的研究中，c-jun的敲除显着降低丙型肝炎病毒核心转基因小鼠自发性和DEN诱发肝癌的发生率，支持C君在这个模型中肝癌的作用（肝病出版中）。酒精性肝病患者有肝增加RANTES / CCL5的水平。乙醇增强件RANTES /经由NF-的活化在大鼠肝窦内皮细胞和人血管内皮细胞表达CCL5κB, HIF-1α和AP-1 [61]。体外使用肝衍生的细胞系的研究已经由HBV或HCV蛋白[证实AP-1的快速激活62]，并且该促有丝分裂效应在通过引起氧化应激的基因突变的固定的肝细胞易感性肝细胞转化有关。事实上，另外的c-Jun防止凋亡通过拮抗p53活性作为另一个因素为HCC的发展[60，63]。HCV核心蛋白的异位表达组成性活化的JNK经由AP-1 [64]。JNK的活化还参与ASH和NASH [49，52]。因此，JNK和c-jun的活化最可能起着由HCV和醇在肝癌的协同诱导关键作用。

3.1。癌症干细胞和肝癌

干细胞具有三大特点：自我更新，不对称和多细胞分裂（克隆），和可塑性。肝脏具有高再生潜能，和肝小椭圆祖细胞周围的胆管的周分支，赫林的运河，可以分化成胆管上皮细胞和肝细胞[65]。这些椭圆形肝祖细胞与成年肝细胞共用的分子标记（白蛋白，细胞角蛋白7 [CK7]，CK19，椭圆形细胞标记物（OV-6，A6和OV-1），嗜铬粒蛋白A，NCAM（神经细胞黏附分子））和胎儿肝细胞（α胎蛋白）（表1)[65，66]。它们也是阳性的更常见的干细胞标记物例如CD34 +，THY-1 +，的c-Kit +，和Flt-3 +（FMS样酪氨酸激酶3）[67]。因此，目前尚不清楚这些干细胞是来自于骨髓，只是迁移到门静脉周围生态位，还是真正的肝干细胞/祖细胞。基质衍生因子-1的结合α（SDF-1α）在其表面上受体CXCR4活化椭圆肝细胞[68]。HCC的百分之四十具有克隆性，因此被认为是从祖始发/干细胞[66，69-71]。HCC的最近的研究已集中在CSC，包括从人肝癌细胞系中癌检测CSC的，CSC标记物的鉴定和分离CSC的。CSC被确定为一个CD117 + / CD133 +肝前体在肝组织[再生72]和肿瘤细胞在HCC [一个CD45- / CD90 +亚群73]。CD90+细胞在正常肝脏中不存在，当注射到免疫缺陷小鼠体内时，会反复产生肿瘤。在人HCC和HCC细胞系中，特别是CD133+细胞，而不是CD133−细胞，具有自我更新、分化后代和形成肿瘤的能力[74]。这与与茎/祖状态相关的基因的表达相符，例如β-连环蛋白，NOTCH, BMI和OCT3/4与CD133−细胞相比，从HCC细胞系中分离的CD133+细胞中CD44和CD34的表达量更高，但两个CD133亚群对CD29、CD49f (integrin)的表达量相似α6），CD90和CD117 [74]。此外，CD133 + / CD49f的+细胞在肝脏肿瘤相关与致瘤性和“干”的基因，如Wnt基因/β联蛋白，陷波，刺猬/ SMO，BMI和OCT3 / 4 [75-77]。CD133 + / CD49f的+ HCC肿瘤干细胞赋予对化疗抗性，并且这为HCC [治疗的主要障碍78]。化疗耐药性的一个潜在原因可能是肿瘤干细胞具有信号和基因表达失调的可塑性。已经描述了几种肝癌干细胞的致癌信号通路，包括激活的PI3K/AKT [79]，信号转换器及转录激活器3 (STAT3) [80，81]，缺口[82]，刺猬[83，84]，和转化生长因子-β（TGF-β)[85，86]。

Nanog的是在多能胚胎干细胞（ESC）中发现的核心转录因子中的一个[95]。这是保持自我更新和人类的全能性和小鼠胚胎干细胞[必备96-99]。Nanog的诱导表达，并保持在什么通常会被诱导分化培养条件的多能性和胚胎干细胞的自我更新的特性100]。近日，Nanog的表达有报道在人类肿瘤，包括生殖细胞肿瘤[101-104]，乳腺癌[104]，骨肉瘤[105]，和HCC [79]。Nanog的异位表达诱导NIH3T3的致癌潜力[106]。

4.HCV和酒精诱导的nanog阳性癌症干细胞

酒精协同增强肝脏疾病的进展并为受HCV肝癌的风险。的HCV非结构蛋白NS5A的toll样受体4（TLR4）由肝细胞特异性的转基因诱导的（Tg）的表达，并且通过酒精诱导的内毒素血症这种诱导介导的协同肝损伤和肿瘤的发展[20.]。的干/祖细胞标记，NANOG，被上调通过TLR4激活一种新的下游基因和CD133 / Nanog的阳性细胞在醇喂养NS5A Tg小鼠的肝肿瘤的存在[20.]。用下列重复脂多糖（LPS）注射，但Nanog的短发夹RNA的伴随转导TLR4导致肝肿瘤的发展在小鼠转导的p53缺失的肝祖细胞的移植废除这一结果[20.]。尽管共识TLR4是由先天免疫细胞如巨噬细胞和淋巴细胞主要表达的模式识别受体之一，我们的研究表明，肝细胞既可以是TLR4上调的主要细胞站点和丙型肝炎病毒感染的情况下其病理后果。因此，TLR4依赖性机制由HCV和醇协同作用肝病和部分依赖于Nanog的，一个TLR4下游基因。

单独Nanog的转导并不如TLR4活化在肝癌发生同样有效，如由我们的细胞移植的实验[20.]。我们相信，TLR4激活诱导其他肿瘤基因驱动与Nanog的协同工作，以引起肝肿瘤发生。因此，Nanog的仍是TLR4依赖性肿瘤发生必不可少的，但其本身是致癌很差。在我们以前使用的细胞系的工作，我们证明了通过NS5A TLR4启动子的上调是由PU.1，OCT-1和AP-1的元素[介47]。类似的转录机制可依据TLR4诱导原代肝细胞。

总之，酒精和HCV NS5A通过在小鼠中的TLR4诱导和激活协同诱导肝肿瘤的发展。的Nanog在这个肿瘤发生TLR4的直接下游基因的重要性也已经确定。TLR4信号传导的药理学抑制可能成为HCV相关的肝肿瘤的新治疗策略。

参考

1. 《肝细胞癌》，肝脏病学杂志卷。32，没有。1，第225-237，2000。查看在：谷歌学术
2. J. S. Crippin，T. McCashland，N. Terrault，P. Sheiner和M. R.查“的耐受性和丙型肝炎病毒感染的患者等待肝移植的抗病毒治疗的功效的初步研究中，”肝移植卷。8，没有。4，第350-355，2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. M.奥田，K。李，M. R. Beard等人，“线粒体损伤，氧化应激，和抗氧化基因的表达是由丙型肝炎病毒核心蛋白诱导，”消化内科卷。122，没有。2，第366-375，2002。查看在：谷歌学术
4. 姚耀华，“丙型肝炎与肝细胞癌”，在肿瘤学目前的治疗方案卷。2，没有。6，第473-483，2001。查看在：谷歌学术
5. T. Heintges和J. R. Wands，《丙型肝炎病毒:流行病学和传播》，肝脏病学第26卷，no。3，第521-526，1997。查看在：谷歌学术
6. C. Brechot，B. Nalpas和M. A. Feitelson“在肝醇和肝炎病毒之间的相互作用，”在检验医学诊所卷。16，没有。2，第273-287，1996。查看在：谷歌学术
7. M. G. Peters和N. A. Terrault，“酒精的使用和丙型肝炎，”肝脏病学第36卷，no。5, S220-S225, 2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
8. F.多纳托，U. Gelatti，R. M. Limina和G Fattovich，“南欧各种环境因素的相互作用的例子：流行病学证据的系统评价，”癌基因卷。25，没有。27，第3756-3770，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
9. M. M.哈桑，L. Y.黄，C.J。哈滕等人，“危险因素肝细胞癌：病毒性肝炎和糖尿病醇的协同作用，”。肝脏病学第36卷，no。5，第1206至1213年，2002年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
10. J. M.元，S.戈文达拉扬，K.荒川，和M. C.于，“醇，糖尿病和上在U.S黑色和白色肝细胞癌的风险病毒性肝炎的增效作用，”癌症卷。101，没有。5，第1009至1017年，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
11. M. S.赖，M.谢淑薇，Y H.照，和T. H. H.陈，“2型糖尿病和肝癌：在肝炎病毒感染的高流行区队列研究”肝脏病学卷。43，没有。6，第1295-1302，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
12. K.守谷，K.中川，T.圣诞老人等人，“在丙型肝炎病毒相关的肝癌的小鼠模型没有炎症的氧化应激，”癌症研究第61卷，no。11，第4365-4370页，2001。查看在：谷歌学术
13. M. Korenaga，T.王，Y. Li等人，“丙型肝炎病毒核心蛋白抑制线粒体电子传递和增加反应性氧物质（ROS）生产的”生物化学杂志卷。280，没有。45，第37481-37488，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
14. G. Perlemuter，A.萨比莱，P. Letteron等人，“丙型肝炎病毒核心蛋白抑制微粒体甘油三酯转移蛋白活性和极低密度脂蛋白分泌：病毒相关的脂肪变性的模型中，”FASEB杂志卷。16，没有。2，第185-194，2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
15. T.川口，T.吉田，M. Harada等人，“丙型肝炎病毒下调胰岛素受体底物1和2通过细胞因子信号3的抑制的上调，”美国病理学杂志卷。165，没有。5，第1499年至1508年，2004年。查看在：谷歌学术
16. S. Banerjee, K. Saito, M. Ait-Goughoulte, K. Meyer, R. B. Ray, and R. Ray, “Hepatitis C virus core protein upregulates serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and impairs the downstream Akt/protein kinase B signaling pathway for insulin resistance,”病毒学杂志卷。82，没有。6，第2606至2612年，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
17. K.小池，T.堤，H. Miyoshi等人，“用于在肝癌酒精和丙型肝炎病毒之间的协同作用的分子基础，”胃肠病学和肝病杂志卷。23，补充1，第S87-S91，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
18. G. Szabo的，A. Dolganiuc，和P. Mandrekar，“模式识别受体：对肝疾病当代观点，”肝脏病学第44卷，no。2，第287-298，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
19. A. G. Testro和K. Visvanathan，“Toll样受体及其在胃肠道疾病中的作用，”胃肠病学和肝病杂志第24卷第2期6，第943-954，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术
20. K.町田，H.冢本，H. Mkrtchyan等人，“Toll样受体4介导酒精和HCV肝肿瘤发生涉及干细胞标记物Nanog的之间的协同作用，”美国国家科学院院刊第106卷，no。5, 1548-1553页，2009年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
21. M. J.大风小，M. J.科思，N. M. Tang等人，“有证据表明丙型肝炎病毒干扰素电阻由非结构蛋白5A通过PKR蛋白激酶介导的抑制，”病毒学卷。230，没有。2，第217-227，1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术
22. N.加藤，K. H.兰，S. K.小野尼塔，Y.白鸟和M.奥玛特，“丙型肝炎病毒非结构区域5A蛋白是强效的转录激活剂，”病毒学杂志第71卷，no。11，第8856-8859页，1997。查看在：谷歌学术
23. G.巴尔巴，F.哈珀，T. Harada等人，“丙型肝炎病毒核心蛋白示出了细胞质定位和关联到细胞脂质存储滴，”美国国家科学院院刊卷。94，没有。4，第一二○○年至1205年，1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术
24. P. Mandrekar，S.巴拉，D.卡塔拉诺，K. Kodys，和G. Szabo的，“急性和慢性酒精对脂多糖诱导的炎症的作用是相反的被链接到IRAK-M在人单核细胞，”免疫学杂志第183卷，no。2期，第1320至1327年，2009年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
25. K.三浦，Y.儿玉，S.井口等人，“Toll样受体9由白介素-1的诱导促进脂肪性肝炎β在小鼠中，”消化内科第139卷第1期1，第323-334页，2010年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
26. E.关，S.德Minicis，C.H。Österreicher等人，“TLR4增强TGF-β信号传导和肝纤维化"自然医学第13卷，no。11，页。1324年至1332年，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
27. M.大下，N.林，A.（Kasahara等），“酒精患有慢性丙型肝炎中增加的血清丙型肝炎病毒RNA水平，”肝脏病学卷。20，没有。5，第一一一五年至1120年，1994。查看在：出版商的网站|谷歌学术
28. K. E.谢尔曼，J.奥布莱恩，A. G. Gutierrez等人，“患者并发人类免疫缺陷病毒感染的丙型肝炎病毒RNA的定量评价，”临床微生物学杂志卷。31，没有。10，第2679至2682年，1993。查看在：谷歌学术
29. F. Paronetto，“酒精性肝病免疫反应，”肝病研讨会第13卷，no。第183 - 195,1993页。查看在：谷歌学术
30. C. J.麦克莱恩和D. A.科恩“由酒精性肝炎单核细胞增加的肿瘤坏死因子的生产，”肝脏病学卷。9，没有。3，第349-351，1989。查看在：谷歌学术
31. A. Khoruts，L.斯坦克，C.J。麦克莱恩，G.洛根，和J. I.阿伦，“循环肿瘤坏死因子，白介素-1和白介素-6的浓度在慢性酒精性患者中，”肝脏病学第13卷，no。2，第267-276，1991。查看在：出版商的网站|谷歌学术
32. G. L. A.鸟，N. Sheron，A. K. J. Goka，G. J.亚历山大，和R. S.威廉斯“在严重酒精性肝炎增加等离子体肿瘤坏死因子，”内科医学年鉴卷。112，没有。12，第917-920，1990。查看在：谷歌学术
33. 《肿瘤坏死因子-的作用》α乙醇诱导高同型半胱氨酸血症和小鼠酒精性肝损伤的研究肝脏病学卷。40，没有。2，第442-451，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
34. G. M.亚当森和R. E.比林兹，“肿瘤坏死因子诱导的分离的小鼠肝细胞氧化应激，”生物化学与生物物理档案卷。294，没有。1，第223-229，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学术
35. A. A. Beg和D. Baltimore，“NF-的一个重要角色κ的B防止TNF-α全身的细胞死亡。”科学，第274卷，第2期。5288，第782-784，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学术
36. D. J.凡安特卫普，S. J.马丁，T. Kafri，D.R。绿色，和I. M. Verma的，“TNF-α的抑制α诱导细胞凋亡NF-κB，”科学，第274卷，第2期。5288, 787-789页，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学术
37. 王春云，M. W. Mayo，和A. S. Baldwin，《肿瘤坏死因子-与肿瘤治疗诱导的细胞凋亡:通过抑制NF-而增强细胞凋亡》κB，”科学，第274卷，第2期。5288，第784-787，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学术
38. 黄志华，j.h. Elwell, l.w. Oberly，和d.v. Goeddel，“锰超氧化物歧化酶对细胞抵抗肿瘤坏死因子的细胞毒性至关重要，”细胞卷。58，没有。5，第923-931，1989。查看在：谷歌学术
39. J. C.费尔南德斯-切卡，C.加西亚 - 鲁伊斯，M. Ookhtens和N. Kaplowitz“，由从慢性乙醇喂养大鼠肝线粒体受损谷胱甘肽摄取。在体外和体内和易受氧化应激示踪动力学研究”临床研究杂志第87卷，no。2，第397-405页，1991。查看在：谷歌学术
40. 谢家华，“丙型肝炎病毒核心蛋白与淋巴毒素-的细胞质尾相互作用。β受体”病毒学杂志第71卷，no。2，第1301至1309年，1997。查看在：谷歌学术
41. N. Zhu, A. Khoshnan, R. Schneider等，“丙型肝炎病毒核心蛋白结合到肿瘤坏死因子(TNF)受体1的细胞质区域并增强TNF诱导的细胞凋亡，”病毒学杂志卷。72，没有。5，第3691-3697，1998。查看在：谷歌学术
42. A.罗明坚，T.原田，Y.松浦和T.宫村，“敏于Fas介导的细胞凋亡的丙型肝炎病毒核心蛋白，”病毒学，第229卷，no。1，第68-76页，1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术
43. P. S.里贝罗，H.科迪斯-平，S.机Solá。等，“肝细胞的细胞凋亡，死亡受体的表达，和NF-的活化κ的B非酒精性和酒精性脂肪性肝炎患者的肝，”胃肠病学美国杂志卷。99，没有。9，第1708至1717年，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
44. K.守谷，H.富姐，Y.新谷等人，“丙型肝炎病毒诱导的核心蛋白在转基因小鼠肝细胞癌，”自然医学，第4卷，第2期。1998年，第1065-1067页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
45. K.町田，K。T. H.程，N. Pavio，V. M. H.宋，和M. M. C.赖“丙型肝炎病毒的E2-CD81相互作用诱导B细胞中免疫球蛋白基因的超突变”病毒学杂志卷。79，没有。13，第8079-8089，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
46. T.堤，T.铃木，K.守谷等人，“肝内细胞因子的表达和在转基因小鼠AP-1活化表达丙型肝炎病毒核心蛋白的变化，”病毒学卷。304，没有。2，第415-424，2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
47. K. Machida, K. T. H. Cheng, V. M. H. Sung, A. M. Levine, S. Foung，和M. M. C. Lai，“丙型肝炎病毒诱导toll样受体4表达，导致增强产生干扰素和白介素-6，”病毒学杂志卷。80，没有。2，第866-874，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
48. M. J.宋，K. H.金，J.M.尹，和J. B.金“的Toll样受体4与在脂肪细胞中的胰岛素抗性相关的激活，”生物化学和生物物理研究通讯，第346卷，no。第739-745页，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
49. J. M. Schattenberg，Y.王，R.辛格，R. M. Rigoli和M. J. Czaja，“肝细胞CYP2E1过表达和脂肪性肝炎导致受损的肝胰岛素信号传导”生物化学杂志卷。280，没有。11，第9887-9894，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
50. B. U.布拉德福德，H.河野，F.谏山等人，“细胞色素P450 CYP2E1，但不是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，需要用于在啮齿动物肝脏乙醇诱导氧化性DNA损伤，”肝脏病学卷。41，没有。2，第336-344，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
51. Q. Cao, K. M. Mak, C. S. Lieber，“细胞色素P4502E1刺激巨噬细胞增加TNF-α生产响应于脂多糖，”美国生理学杂志，第289卷，no。1, 2005年，G95-G107页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
52. H.柳，B. E.琼斯，C. Bradham和M. J. Czaja，“增加的细胞色素P-450 2E1表达敏感肝细胞从TNF-c-Jun的介导的细胞死亡α”美国生理学杂志卷。282，没有。2，第G257-G266，2002。查看在：谷歌学术
53. Y. Lu和A. I. Cederbaum，“增强脂多糖诱导的肝损伤小鼠的吡唑：细胞色素P450 2E1和2A5的作用，”肝脏病学第44卷，no。1，第263-274页，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
54. Lee, Ye, Gao等，“饱和和多不饱和脂肪酸对MyD88和磷脂酰肌醇3-激酶/AKT的toll样受体-4信号通路的相互调节”生物化学杂志卷。278，没有。39，第37041-37051，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
55. A. A.南麂，“实验性酒精性肝病的发病机制不同膳食脂肪酸的作用，”酒精卷。34，没有。1，第21-25，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
56. F. Hilberg, A. Aguzzi, N. Howells，和E. F. Wagner，“c-Jun对于正常小鼠的发育和肝发生是必不可少的，”自然第365卷，不。6442, 179-181页，1993。查看在：出版商的网站|谷歌学术
57. R.S。约翰逊，B.范林根，V. E.帕帕约安努，和B. M.史皮格曼，“在c-jun的轨迹中的无效突变导致胚胎致死并在培养延迟细胞生长，”基因与发育卷。7，没有。7，第1309至1317年，1993。查看在：谷歌学术
58. A.贝伦斯，M. Sibilia，J. P. David等人，“受损的小鼠出生后的肝细胞增殖和肝再生缺乏c-jun的肝脏中，”EMBO杂志卷。21，没有。7，第一七八二至九零年，2002年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
59. T.樱井，S.前田，张L.和M.卡琳，“肝NF-损失κB活性增强通过持续的c-Jun N-末端激酶1活化化学肝癌，”美国国家科学院院刊卷。103，没有。28，第10544-10551，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
60. R. Eferl, R. Ricci, L. Kenner等，“肝脏肿瘤发生:c-Jun拮抗p53的促凋亡活性”，细胞卷。112，没有。2，第181-192，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
61. S. M. Yeligar，K.町田，H.冢本，和V. K.卡尔拉，“乙醇增强件RANTES /经由NF-的活化在大鼠肝窦内皮细胞和人血管内皮细胞表达CCL5κB, HIF-1α和AP-1，”免疫学杂志第183卷，no。2009年，第5964-5976页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
62. N.加藤，H.吉田，S. Kioko小野尼塔等人，“由乙型和丙型肝炎病毒的细胞内信号的活化：C-病毒核心是最有效的信号诱导剂，”。肝脏病学卷。32，没有。2，第405-412，2000。查看在：谷歌学术
63. S.前田和M.卡琳，“癌基因在最后的c-Jun促进小鼠肝癌，”癌细胞卷。3，没有。2，第102-104，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
64. A. Shrivastava，S. K.曼娜，R.雷，和B. B. AGGARWAL，“丙型肝炎病毒核心蛋白的异位表达差异调节核转录因子，”病毒学杂志卷。72，没有。12，第9722-9728，1998。查看在：谷歌学术
65. T. A. Roskams，N. D. Theise，C. Balabaud等人，“胆管树的更精细的分支的命名法：运河，小管，并且在胆管人肝脏反应，”。肝脏病学卷。39，没有。6，第1739至1745年，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
66. 《肝干细胞及其在肝细胞和胆管癌中的意义》，癌基因卷。25，没有。27，第3818-3822，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
67. Z. D.伯克，S. Thowfeequ，M. Peran和D.托什，“干细胞在成人胰腺和肝脏，”生物化学杂志第404卷，no。2，第169-178页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
68. H. M.舱口，D.郑，M. L.乔根森，和B. E.彼得森“SDF-1α/ CXCR4：肝卵圆细胞的活化和骨髓干细胞募集到大鼠肝脏损伤的机制，”克隆和干细胞，第4卷，第2期。4，第339-351，2002。查看在：谷歌学术
69. M. R.艾莉森，“肝干细胞：对于肝癌的影响，”干细胞点评卷。1，没有。3，第253-260页，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
70. L.曾德尔，M. S.斯佩克特，W. Xue等人，“鉴定和使用一个综合肿瘤基因组学方法在肝癌癌基因的验证，”细胞第125卷，no。2006年，第1253-1267页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
71. Y. Tang, K. Kitisin, W. Jogunoori等，“肝癌的发生是由于异常的TGF-β和IL-6信号传导，”美国国家科学院院刊卷。105，没有。7，第2445至50年，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
72. C. E. H.克雷格，A. Quaglia，C.塞尔登，M. Lowdell，H.霍奇森，和A. P. Dhillon，“大规模肝坏死再生的组织病理学，”肝病研讨会第24卷第2期1，第49-64页，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
73. Z. F.杨，D·W·何，M. N. Ng等人，“在人肝癌CD90 +癌干细胞的意义，”癌细胞第13卷，no。2，第153-166，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
74. S.马，K. W.陈，胡L.等人，“识别和致瘤肝癌干/祖细胞的特性，”消化内科卷。132，没有。7，第2542至2556年，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
75. M. E. Valk酒店-Lingbeek，S. W. M.布鲁格曼和M.范Lohuizen，“干细胞和癌症：多梳连接，”细胞卷。118，没有。4，第409-418，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
76. 一，钱伯斯和A·史密斯，“畸胎瘤和胚胎干细胞的自我更新，”癌基因第23卷，no。43，第7150-7160，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
77. P. A. Beachy, S. S. Karhadkar, D. M. Berman，“肿瘤发生中的组织修复和干细胞更新，”自然卷。432，没有。7015，第324-331，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
78. C. B.朗特里，S. Senadheera，J.M.马托，G. M.克鲁克斯和S. C.路“在甲硫氨酸腺苷转移酶1A缺陷型小鼠在老化过程中肝癌干细胞的扩增，”肝脏病学卷。47，没有。4，第1288至1297年，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
79. S.马，T. K.李，B. J.郑，K. W.陈，和X. Y.关，“CD133 + HCC肿瘤干细胞通过的Akt / PKB存活途径的优先表达赋予化学抗性，”癌基因卷。27，没有。12，第1749至1758年，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
80. E. Wurmbach，Y. B.陈，G. Khitrov等人，“全基因组HCV诱导的发育异常和肝细胞癌的分子概况，”肝脏病学第45卷，no。4，第938-947，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
81. g.c.t. Yeoh, M. Ernst, S. Rose-John等，“gp130介导的STAT-3和ERK-1/2信号在肝祖细胞迁移和增殖中的相反作用，”肝脏病学第45卷，no。2，第486-494页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
82. J. S. Dando, M. Tavian, C. Catelain等，“人胚胎肝CD34CD38细胞中Notch/Delta4相互作用:对BFU-E产生和LTC-IC电位维持的积极影响，”干细胞第23卷，no。4, 2005年550-560页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
83. J. K. Sicklick，Y. X.李，A亚拉曼等人，“在人类肝癌Hedgehog通路的失调，”致癌卷。27，没有。4，第748-757，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
84. J. K. Sicklick，Y. X.李，A Melhem等人，“Hedgehog信号始终保持居民生活肝祖细胞”美国生理学杂志卷。290，没有。5，第G859-G870，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
85. K. Kitisin，N.甘尼申，Y.唐等人，“转化生长因子的破坏β通过信号β-spectrin ELF导致肝细胞癌通过细胞周期蛋白D1的激活，”癌基因第26卷，no。50, 7103-7110页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
86. L. N.阮，M. H.古屋，L.A。Wolfraim等人，“转化生长因子-β调节差异卵圆细胞和肝细胞增殖，”肝脏病学第45卷，no。1, 2007年31-41页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
87. J. W. Y.何，R.W。C.庞，C. Lau等人，“循环在肝细胞癌内皮祖细胞的意义，”肝脏病学第44卷，no。4，第836-843，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
88. S. K. Singh, C. Hawkins, I. D. Clarke等，“人脑肿瘤起始细胞的鉴定”，自然卷。432，没有。7015，第396-401，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
89. S. V. Shmelkov, R. ST. Clair, D. Lyden和S. Rafii， " AC133/CD133/突起蛋白1，"国际生物化学和细胞生物学杂志卷。37，没有。4，第715-719，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
90. M.铝朝觐，M. S. Wicha，A.贝尼托-Hernandez的，S. J.莫里森和M. F.克拉克，“致瘤性乳腺癌细胞的前瞻性鉴定，”美国国家科学院院刊第100卷第1期7，第3983-3988页，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
91. J. E. E. Tirnitz-Parker, J. N. Tonkin, B. Knight, J. K. Olynyk，和g.c.t. Yeoh，“从缺乏胆碱和补充埃塞俄比亚的饮食喂养的成年小鼠肝卵圆细胞的分离，培养和永生，”国际生物化学和细胞生物学杂志卷。39，没有。12，页。2226年至2239年，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
92. L. Libbrecht，R.德沃思，D. Cassiman，五迪斯梅特，R. Aerts和T. Roskams，“肝祖细胞在肝细胞腺瘤，”美国外科病理学杂志卷。25，没有。11，页。1388年至1396年，2001年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
93. T. Lapidot，C. Sirard，J. Vormoor等人，“A小区发起移植到SCID小鼠中后，自人急性髓性白血病，”自然卷。367，没有。6464，第645-648，1994。查看在：出版商的网站|谷歌学术
94. T.千叶，K.北，Y. W. Zheng等人，“侧群从肝细胞癌细胞港口癌症干细胞纯化样性质，”肝脏病学第44卷，no。1，第240-251，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
95. G. R.马丁，“从在介质中通过畸胎癌干细胞的条件中培养早期小鼠胚胎多能细胞系的分离，”美国国家科学院院刊卷。78，没有。12，第7634-7638，1981。查看在：谷歌学术
96. Y. H.蕙，Q.吴，J. L.咀嚼等人，“的Oct4和Nanog的转录网络调节在小鼠胚胎干细胞的多能性，”自然遗传学卷。38，没有。4，第431-440，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
97. “胚胎干细胞多能性之蛋白质相互作用网路”，国立台湾大学医学研究所硕士论文。自然卷。444，没有。7117，第364-368，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
98. S. Rao和S. H. Orkin酒店，“揭开转录网络控制ES细胞多能性”基因组生物学卷。7，没有。8，第230条，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
99. G.潘和J. A.汤姆森，“Nanog和胚胎干细胞多能性的转录网络，”细胞研究卷。17，没有。1，第42-49，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
100. I.庭，D.科尔比，M. Robertson等人，“Nanog的功能性表达克隆，一个多能性胚胎干细胞中维持的因素，”细胞卷。113，没有。5，第643-655，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
101. C. E.宝永汉森，K. Almstrup，J.E Nielsen等人，“干细胞多能性因子NANOG在人胎儿生殖母细胞，原位和生殖细胞肿瘤睾丸癌中表达，”组织病理学卷。47，没有。1，第48-56，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
102. A. H. Hart, L. Hartley, K. Parker等，“多能性同源箱基因NANOG在人类生殖细胞肿瘤中表达，”癌症第104卷，no。10，第二〇九二年至2098年，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
103. S. Santagata，K. L.利根，和J. L. Hornick“在原发性和转移性生殖细胞肿瘤的诊断胚胎干细胞的转录因子的签名，”美国外科病理学杂志卷。31，没有。6，第836-845，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
104. U. I. Ezeh，P. J. Turek的，R. A. Reijo的Pera，和A. T.克拉克，“人类胚胎干细胞的基因OCT4，NANOG，STELLAR和GDF3在两个精原细胞瘤和乳腺癌中表达，”癌症第104卷，no。10，第2255-2265页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
105. 。C. P.吉布斯，V. G. Kukekov，J.D.思等人，“干细胞样在骨肉瘤细胞：肿瘤发生的影响，”瘤卷。7，没有。11，第967-976，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
106. Zhang, X. Wang, B. Chen等，“Nanog基因表达促进NIH3T3细胞增殖，”生物化学和生物物理研究通讯，第338卷，no。2, 2005年，第1098-1102页。查看在：出版商的网站|谷歌学术

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