非盲、Noncomparative多中心研究来评估疗效和安全性NASHA / Dx凝胶作为填充剂用于治疗大便失禁

文摘

大便失禁(FI)是自愿通过肛管直肠内容物的丢失。报告的患病率从1 - 21%不等。研究,展示了一个积极的影响与注射膨胀剂FI症状。本研究评估的安全性和有效性NASHA FI / Dx凝胶治疗。一百一十五名符合条件的患者患有FI收到4注射1毫升NASHA / Dx凝胶。主要功效是基于86名患者的数据,完成了这项研究。这项研究展示了一种减少≥50%从基线FI集的数量在57.1%的患者在6个月时,64.0%在12个月。显著改善()也指出在固体和宽松的FI事件总数,FI免费天,目前,FIQL分数在所有4域。大部分的治疗相关的AEs(94.9%)轻度或中度强度,和AEs(98.7%)自发地解决,或治疗后,没有后遗症。本研究的结果表明NASHA / Dx FI的凝胶是有效的治疗。治疗效果是显著减少数量的FI事件和特定疾病的生活质量在6个月和持续治疗后12个月。

1。介绍

大便失禁(FI)是不自觉的损失通过肛管直肠内容(1]。报告的患病率从大约1%到21%2- - - - - -6]。大便失禁影响高达8%的成年人口年龄在65年5- - - - - -7]。老年人口的男女也同样受到影响,但在年轻人群,(年龄25-45)FI是8倍,女性比男性更为普遍(6,8,9]。

产科创伤被公认为一个共同的目标。患者可能会出现FI产后或有时的发作推迟几年。创伤期间交付可能会导致尿失禁肛门括约肌的直接破裂或过度伸长的阴部神经。大便失禁也可以引起的结直肠疾病、外伤、神经紊乱、或先天性异常(10- - - - - -12]。

FI的严重程度可能会随时间而变化的条件是受外部因素的影响如体育锻炼、压力、并发疾病,和饮食。大便失禁可以影响的那些尴尬的来源和对生活质量有很大的负面影响(13]。

治疗方案通常从饮食和生活方式的改变,药物治疗如纤维治疗和止泻剂。重叠的括约肌成形术对FI是最常见的外科治疗。这个手术适用于孤立的括约肌损伤病例,但并不表示在没有括约肌损伤的病人或病人有多个括约肌缺陷在不同的位置。此外,最近的研究表明,括约肌成形术的疗效可能会随着时间消退(14]。

等新手术替代重叠括约肌成形术骶神经刺激(SNS) (15- - - - - -17),浅滩浅滩的过程18- - - - - -20.),人工肠括约肌(ABS) (21- - - - - -23],和动态graciloplasty [24- - - - - -26)开发并越来越多地用于治疗FI (27]。

不反应的膨胀剂已被成功地用于美学,膀胱输尿管的返流(VUR)孩子,压力性尿失禁(隋)多年来28- - - - - -30.]。因此,非侵入性治疗与膨胀剂开发了FI31日]。FI症状的小研究显示出积极的效果和较低的并发症率用这种方法治疗(32- - - - - -36]。

另NASHA / Dx凝胶由稳定的透明质酸和聚糖酐微球(Solesta Oceana疗法,爱迪生,NJ)。生物相容性,不会引起过敏的,没有聚糖酐(遥远的迁移的迹象37]。材料去焊药NASHA / Dx是相同的,已安全地用于治疗儿童患有VUR(即。,逆行流的尿液从膀胱输尿管(38- - - - - -40)过去10年(41- - - - - -43]。同时,这种相同的材料被批准隋治疗在欧盟和加拿大Zuidex名称;不批准在美国(美国)隋。NASHA / Dx transanal粘膜下注射后,长在肉内的聚糖酐促进成纤维细胞和胶原蛋白和透明质酸微球之间退化。丸是与内源性组织,从而巩固稳定它的体积持续持久的反应。

本研究的目的是评估的有效性和安全性NASHA / Dx凝胶作为FI的注射填充剂治疗。安全评估最后一次治疗后12个月。

2。方法

一组,这是一个非盲、Noncomparative prepostdesign, 15美分的研究表现在欧洲和加拿大。共有115个符合条件的患者(男性100女性,15)~ 62年的平均年龄(范围30 - 80年)遭受FI服用NASHA / Dx凝胶(表1)。知情同意是来自患者任何进一步研究活动开始之前。研究符合世界医学协会建议指导生物医学研究涉及人类患者的医生被修正第五十二届世界医学协会(WMA)大会,苏格兰爱丁堡200044的笔记,澄清段落29日和30日日期为2002年和2004年,分别为(45- - - - - -47]。协议是每个医院的伦理委员会批准参与这项研究。收集的数据,数据库的组织和结构,进行了统计分析和输出和留存的赞助商。中涉及的统计分析是一个员工的赞助商。所有的作者都能访问数据库和临床研究报告和承担责任的内容的完整性和准确性。大约三分之二的病人症状了< 5年,和最常见的FI的根本原因是由于产科损伤的患者(32%)紧随其后的是神经性原因(30%)。患者筛查基线数据和资格筛选访问第一个治疗前12周的访问。

3所示。入选标准

在筛选,调查员采访病人关于FI定义为存在的无法控制松散或固体粪便以及FI的严重程度,获得基线目前。符合条件的患者18 - 80岁的成年人患有FI(即。,a Cleveland Clinic Florida Incontinence Score (CCFIS) ≥5 at baseline and ≥4 FI episodes over a 28-day period as recorded in a patient diary). The duration of FI prior to inclusion had to be ≥12 months, and the patients must have failed conservative treatment.

4所示。排除标准

患者被排除在研究如果他们没有决心遭受FI和肛门或直肠畸形,脱垂,裂缝,直肠静脉曲张,狭窄,植入物,或完成外部括约肌破坏。同样,史的患者肛门直肠的手术在过去12个月,或前钉transanal直肠切除术(STARR)或钉痔切除术< 2厘米齿状线以上,被排除在外。历史的患者肛门直肠的肿瘤、恶性肿瘤或化疗前在过去6个月的研究中,或以前的放疗辐射损伤的迹象在该地区将被处理,被排除在研究之外。

病史的患者感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或任何条件严重免疫防御,或免疫抑制治疗,出血素质或抗凝治疗(如华法林、肝素或类肝素物质),肛门直肠的败血症,肛门直肠的出血,炎症性肠病(IBD)和活跃,和女人怀孕或哺乳,生育潜力不练习足够的避孕措施或计划在第一年内停止这种避孕研究的产或6个月后,也被排除在参与这项研究。

5。研究设计

符合条件的患者接受4注射1毫升NASHA / Dx凝胶。Endoanal超声波作为体检的一部分进行筛选评估括约肌的完整无缺。肠,舰队灌肠之前强制治疗。局部麻醉的使用是可选的,和需要预防性抗生素是由调查员。

通过肛镜注射进行,NASHA / Dx凝胶深部肛管黏膜下层的大约5 - 10毫米肛门直肠交界处齿状线以上。注入了~ 30°角,针一直在15 - 30秒,以防止过早泄漏解决方案的穿刺孔。

第一次治疗后一个月,患者的再处理毫升NASHA / Dx凝胶,再处理的标准实现。才有资格再处理,病人必须保持失禁根据病人的FI日记;没有持续的不利影响;没有其他医疗原因反对再处理;愿意接受再处理。可选的再处理是为了使个人调整剂量。如果病人是大陆根据病人的日记和他/她的满意度,改善了没有再处理。

每24小时FI集的数量记录在日记中。录音被指定为至少2毫升固体或泄漏便溏。气体或染色不被记录下来。“至少2毫升”一词是重复在每一页的日记很清楚病人应该被记录下来。没有事故,控制排便紧迫感(需要急于上厕所)和使用肠药物(antidiarrhea药物,如易蒙停(洛派丁胺)和止泻宁[地芬诺酯/阿托品]),纤维产品,和其他人都被记录下来。没有录音的气体或染色。incontinence-free天的数量也从病人收集的日记。日记被认为是有效的,至少21天必须完成≥3 FI事件记录,和日记必须根据说明填写日记。

主要疗效的评估是基于FI集(松散或固体粪便,而不是气体)和衡量比例的反应在最后一次治疗后12个月。应答器被定义为患者减少≥50%从基线的FI集(28天患者日记数据)的固体或稀粪。附加效果评估在6 - 12个月后治疗包括改变目前的基线48,49)和基线的改变大便失禁的生活质量量表(FIQL) [50]在FIQL的国家。反应目前被定义为在目前相对于基线减少≥30%。选择使用切割点减少50%的基线的FI集数量和减少目前分数> 30%,作为阈值,是符合其他报告和发表作者的同意,这种规模的变化,代表患者的临床有意义的改变(36,51]。

人口安全被定义为所有患者治疗与研究产品。安全上的所有分析人口。

6。安全

NASHA的安全/ Dx凝胶治疗的发生率、治疗关系,严重紧急不良事件(AEs)在研究报告。跟踪访问进行1、6和12个月后治疗。在后续访问,刚性直肠镜检查执行(或灵活的乙状结肠镜检查),和病人评估AEs的存在与否。伴随药物的任何变化都记录下来。大便失禁的日记被收集,和一个新的日记是分布式的。

7所示。统计方法

~ 100名患者的样本大小并不是基于统计计算。使用的样本量100例(~ 7病人从每个中心),95%置信区间的最大长度(即。、单位)反应的比例在12个月20单位比例(发生在50%的比例反应者)。,包括100个病人,有大约99%概率观察至少1的AE事件一个假想的患病率为4.5%,大约63%概率时,患病率为1%。因此,100名患者导致疗效评估一个合理的精度,也方便发现不太常见的不良事件。主要功效的目标是计算的比例反应基于改变基线在尿失禁发作的总数12个月,连同一个双向的95%置信区间基于二项分布的近似正常。FI集的变量数量没有上限,因此Wilcoxon抽样测试是用来评估改变基线和双向的95%置信区间基于二项分布的近似正常。连续变量的限制最小和最大(即结果。,CCFIS, FIQL, incontinence-free days, number of days with antidiarrheal medication, and number of antidiarrheal medication doses) were analyzed using a onesample以及(从基线变化)和双向的95%置信区间假设常态。所有测试都是在5%的显著性水平。值被认为是具有统计学意义。没有调整值的多个测试。

8。缺失数据的处理

主要分析是基于观测数据。然而,last-observation-carried-forward (LOCF)技术也用于过去进行疗效评估是结转归咎于任何后续缺失值。日记数据访问3(即。,at 1 month) was however not used. If no efficacy assessments were available neither at the baseline nor at any followup visit, the assessment and the change from pretreatment value were missing in the analysis.

部分缺失数据处理病人在日记如下。如果尿失禁数据完成≥14天,FI集的数量是按比例缩小的数量每28天以下列方式;(一)FI集观察到的数量,与尿失禁数据除以天数,乘以28。(B)的数量incontinence-free天在类似的方式扩展。如果< 14天的尿失禁数据完成,当时失禁数据点被认为是失踪,根据上述规定处理。

部分缺失数据的1 5域目前失踪。处理缺失数据的问题包括FIQL如下。如果≥50%的问题在一个域中完成,完成项目的平均值取代丢失的反应。因此,如果< 50%的问题在一个域中完成,域被认为是失踪,根据上述规定处理。

9。结果

患者的115 NASHA / Dx凝胶,总共有14个病人退出或输给了后续在6个月(另外10名患者),退出或失去后续12个月()。的24例撤回或失去跟踪,13撤回同意,7是被跟踪的,3退出其他原因,1例退由于AE(见图1)。所有登记患者(即。,115)received at least 1 treatment with NASHA/Dx gel, and 38 (33%) patients received an additional (2nd) treatment.

协议偏差被认为是主要的,如果他们可能影响(即主要疗效结果。,评估数量的FI发作和随后的应答率在12个月)。总共27个协议在25个患者列为重大偏差。25例主要影响协议偏差被排除在按方案分析的主要目标在12个月。只有患者有效基线和12个月的日记都包括在主要的分析。总共86名患者(即。,74。8% of the analyzed safety population) had evaluable diaries both at baseline and at the 12month visit and were consequently included in the final primary efficacy analysis. At baseline, the number of patients recording a valid patient diary was 114; this number was reduced to 100 patients at 6 months and 88 patients at 12 months. Since one patient had a missing diary at baseline, change from baseline could only be calculated for 99 and 87 patients at 6 and 12 months, respectively. Since one patient had a value of zero FI episodes at baseline, responder rates could only be calculated for 98 and 86 patients at 6 and 12 months, respectively. The patient recorded zero episodes at baseline but treated because they claimed having had more episodes in interview with the investigator. However, the diary, which was source data, was never changed. This incident was classified as major deviation, and the patient remained in the study for ethical reasons and safety followup.

在去年治疗6个月后,56 98(57.1%)可评价的患者减少≥50%的基线FI集的数量。在12个月内,应答率为64.0%,根据观察到的病例分析人口安全。无效的患者排除病人由5 FI日记在基线或12个月的访问和24名患者退出研究参与前12个月的访问。在6个月疗效数据总结在表2在12个月内,所有疗效数据表进行了总结3。

基线的减少数量的FI集,记录在28天的日记,在统计上显著的6个月()和12个月(最后一次治疗后)。当基于观察病例分析人口安全,中位数从基线的FI集数量在6个月−7.0(−58.9%)集(基线16.0)。FI事件数量从基线的中位数在12个月内−7.6(−70.2%)集(基线15.0)。

的增加意味着incontinence-free的天数明显高于基线相比在治疗后6 - 12个月(在6 - 12个月)。从基线均值变化是+ 6.9 + 7.1 incontinence-free天在去年治疗后6个月和12个月,分别。incontinence-free天的平均数是20.9在6个月和21.2在最后一次治疗后12个月。

有统计学意义()基线的减少数量的控制肠道疏散病人不得不急于上厕所(28天的日记中记录的)6个月(即。−6.1实例);和基线的减少是持续12个月()(即。,−7.5 instances).

改善从基线在克利夫兰诊所佛罗里达失禁评分显著在6个月()和12个月()。可评价的患者在基线和6个月(分析人口安全,OC),意味着目前被从基线值13.5降低到了9.2在6个月。同样,意味着目前从基线值13.4降低到了8.7在12个月。

大便失禁的生活质量(FIQL)问卷分为四个领域:生活方式,应对/行为,抑郁/自我知觉和尴尬。FIQL分数越低,生活质量下降。统计上显著的增加从基线观察6和12个月4 FIQL域。结果在各个领域进行了总结表2和3。

共有154个AEs为70名患者在研究过程中。这些事件,79年被评估为研究相关治疗。大部分的治疗相关的AEs(94.9%)被评估的轻度或中度强度和大多数(92.4%)归类为不严重。几乎所有(98.7%)的AEs是自发地解决,或治疗后,没有后遗症。总共20 AEs, 14所报告的病人,归类为严重。报告的六个严重的AEs(4例),被认为可能与研究治疗由会阴脓肿的每一个案例中,直肠阴道的鼻中隔脓肿、直肠脓肿,以及并发直肠脱垂,proctalgia,直肠出血。报道一个病人死于心脏衰竭和严重的AE和决心是不相关的研究治疗。最普遍的AEs(即。,≥3 events) are presented in Table4。

发烧是相当常见的治疗后。总共有7%的患者报告发热,被调查者评估与治疗有关。所有这些事件开始后不久,治疗和发病的在一周内解决。两个事件不需要治疗;5事件退烧药和消炎药治疗,只有1事件用抗生素。

总共6例肛门直肠的脓肿的研究报道。三个事件后1周内开始治疗,2在第三周治疗后,1事件后130天。所有这些事件解决后治疗。在3例,脓肿是切割和排水,其次是用抗生素治疗。在剩下的3例,没有当地手术进行探索,病人使用抗生素治疗。在材料的单一实例被微生物培养结果显示脆弱拟杆菌。没有一个病人发展脓肿接受预防性抗生素之前NASHA / Dx注入。

10。讨论

目前,注入bulk-enhancing代理到肛管区域治疗FI被认为是在起步阶段52]。研究了几种不同类型的代理(即。,collagen, silicon beads, carbon beads, and NASHA/DX), and the results of these trials reveal low complication rates and a mild-to-moderate effect on incontinence symptom improvement [32- - - - - -36]。

能源部和他的同事们报告的使用NASHA Dx作为可注射凝胶肛管植入治疗FI (36]。他们研究的结果证明了尿失禁发作的数量减少50%相比,预处理值在接受治疗的患者在6个月时44%和56%的患者在治疗12个月。在这个研究中,没有长期的副作用或严重不良事件报告。

在当前的研究中,大多数患者治疗后提高了NASHA / Dx凝胶。患者的比例≥50% FI集数量减少57.1%,6个月治疗后,64.0%在治疗后12个月,表明取得效果持续长达一年。支持这个结论从基线观测意味着变化的FI天数是相似的在治疗后6 - 12个月;分别为59.2%和65.1%。治疗效果也证实了在目前的分析。除了FI发作的频率,这种规模还包括其他方面的疾病,如生活方式改变和垫的使用。目前均值显著降低6 - 12个月治疗后与基线相比,减少和治疗后6个月保持在12个月后观察。此外,类似的模式是病人的观察导致大便失禁生活质量的工具。所有四个领域来衡量FIQL改善治疗后6个月,和影响仍然在治疗后12个月。许多AEs相关治疗围手术期感染的现象表明这不是意想不到的治疗程序(肛门直肠的地区53]。安全性和有效性评估的结果指出在这个实验中与先前的试验结果一致。丹尼尔森et al。36]。

(即NASHA / Dx凝胶。,Solesta) used in this trial is the same substance marketed in the EU and Canada under the name Zuidex and is approved in those arenas for the treatment of SUI. In the US, this same substance (marketed under the name of Deflux) is approved for the treatment of VUR in children. It is not approved in the US for the treatment of SUI.

曾有一些报道说无菌脓肿的形成与使用Zuidex治疗女性隋(54- - - - - -56]。无菌脓肿的形成与隋外科手术后女性(松式阴道磁带,intervaginal slingplasty,等等)是很常见的57- - - - - -84年]。然而,在儿科人口,NASHA / Dx凝胶(即的安全。,Deflux) for the treatment of VUR has been demonstrated to be quite good with very few reports of sterile abscess formation [29日,37,85年- - - - - -87年]。

当考虑的安全NASHA / Dx凝胶治疗FI,一样在这个临床试验和能源部的先前的研究等。36),安全配置文件之间的相关性与隋Zuidex治疗的女性,或去焊药治疗儿童VUR是很难实现的。这是由于部分与每个产品相关安全概要,脓肿形成的自然发病率高与隋妇女的治疗,患者群体和适应症用法的差异,和不同的应用程序的网站。很明显需要未来的长期安全性研究中的应用NASHA FI / Dx凝胶治疗。

11。限制

因为这项研究并没有包含任何参考臂不可能确定使用的安慰剂效应的程度NASHA FI / Dx凝胶治疗。因为没有安慰剂的手臂,包括不可能确定观察到的有关/无关的AEs的比例反映了漏报的AEs无关。此外,没有有效的粪便一致性量表用于更好地理解每个病人的FI的确切性质。在某些情况下,特定的数据点失踪,LOCF法推导出缺失的数据。也验证了疼痛分数和/或病人满意度量表可能添加到Solesta作为小说的整体评估病人的临床选择。

12。结论

这项研究的结果表明,使用NASHA / Dx FI的凝胶是有效的治疗。治疗效果是很有意义的在6个月和治疗后持续了12个月,在减少数量的FI集和特定疾病的生活质量。使用一个额外的优势NASHA / Dx凝胶作为治疗FI而不是治疗注射硅胶生物材料(PTQ)或注射合成羟基磷灰石钙陶瓷微球(Coaptite)是,它不需要使用麻醉。

13。利益冲突

多迪,医学博士,has received support in the form of research grants from QMed AB, Uppsala, Sweden. He has not received honoraria for lectures or served as a consultant. He has no other financial disclosures to declare. J. Jongen, M.D. has received honoraria for lectures from Dr. Kade, Berlin, Germany, Ethicon Endosurgery, Norderstedt, Germany, Boehringer-Ingelheim, Ingelheim, Germany, Dr. Falk, Freiburg, Germany, and Eli Lilly & Co. there are no other financial disclosures. F. de la Portilla, Ph.D., M.D. has received honoraria for lectures from Ethicon Endosurgery, Medtronic SA, PALEX medical, MSD, Nycomed, Prostrakan Farmaceutica. He has served as a consultant for Ethicon Endosurgery, Medtronic SA, PALEX medical, MSD, Prostrakan Farmaceutica; and he has received support in the form of research grants from the Governments of Spain and Andalucía. F. de la Portilla, Ph.D., M.D. has received support in the form of research grants from Q-Med AB, Uppsala, Sweden. He has not received honoraria for lectures or served as a consultant. He has no other financial disclosures to declare. D. F. Altomare, M.D. has received support in the form of research grants from Q-Med AB, Uppsala, Sweden. He has not received honoraria for lectures or served as a consultant. He has no other financial disclosures to declare. P. A. Lehur, M.D., has received honoraria for lectures from Ethicon Endosurgery, Medtronic SA, American Medical Systems. He has served as a consultant for Ethicon Endosurgery, Medtronic SA, American Medical Systems, Coloplast, THD spa; and he has received support in the form of research grants from CEREC, University hospital of Nantes.

确认

作者要感谢为他的编辑Richard Pistolese援助的准备和复习。Solesta研究小组,按字母顺序排列d·f·Altomare Arne Bakka,多迪,亚历山大·赫罗尔德j . Jongen Gloria Lacima,菲利波La Torre,中国。勒马耳尚Lehur,尼古拉斯,Pekka Luukkonen弗朗西斯•Michot纳齐尔Naimy,汤姆Oresland,特里Phang, f . de la Portilla m·艾托马斯•Schiedeck罗伊维拉,和何塞·文森特。

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