慢性胰腺炎动物模型

文摘

CP在大鼠动物模型可以分为两组:一个是无创性入侵或手术或非手术模型,另一个是模型。胰腺损伤引起的重复注射超大的刺激剂量的caerulein (Cn)或导管内注入的牛磺胆酸盐钠(NaTc) 14天内恢复,而造成重复注射精氨酸或导管内注入油酸是持久的。然而,摧毁了腺泡的无纤维化组织被脂肪组织所取代。胰腺流体的瞬态瘀0.01%琼脂糖和最小伤害的0.1%的胰管NaTc解决方案诱导进步胰腺损伤虽然一单独不足以引起持续的胰腺损伤。然而,受损组织取代脂肪组织纤维化。连续胰腺导管高血压(PDH)造成弥漫性小叶间和intralobular纤维化密切类似人类的CP。

1。介绍

慢性胰腺炎(CP)是定义为一个进步胰腺的炎症性疾病,以不可逆转的形态学变化和纤维取代腺。流行病学研究表明,慢性酒精滥用是CP的主要原因。第二个慢性胰腺炎的常见原因是特发性,第三是复发性或复发性胰腺炎由于胆结石1]。然而,CP的病理生理学定义仍然不佳。因此,适当的治疗仍然是有限的,和预后并没有改善到目前为止,主要是由于缺乏一个令人满意的CP的动物模型。

CP的动物模型大鼠可以分为两组;无损伤或非手术模型如长期摄入乙醇和注射超大的刺激剂量的caerulein (Cn)或有毒物质,另一个是侵入性或手术操作等模型的胰管或注入一些有毒物质进入胰管。长期乙醇喂养本身是无法引起急性或慢性胰腺炎动物(2,3]。此外,CP发生在只有数量有限的酗酒者(4- - - - - -6]。由于这些发现表明,酒精是一个非常弱的CP诱导物和其他疾病的发病因素是必要的,我们回顾了动物模型以外的CP诱导的大鼠慢性乙醇摄入(7,8]。

2。侵入式的,慢性胰腺炎非手术模型

2.1。Caerulein-Induced胰腺炎

皮下注射(sc)或腹腔内(ip)的超大的刺激剂量的Cn(20 ~ 50岁不等μ克/公斤体重)在大鼠诱导血清淀粉酶活性显著增加,急性间质性胰腺炎的组织学证据。非凡的间质水肿和腺泡的细胞细胞质液泡是最早的组织学改变。细胞渗透是著名的9 - 12小时后第一个Cn注入。然而,这些组织学变化几乎完全消失后24小时(9]。腹腔内注射20μ克/公斤体重Cn在老鼠,每小时4次,也诱发急性胰腺炎。尽管急性胰腺炎反复发作CP(应该是一个可能的机制10),反复发作Cn-induced胰腺炎在每周5次间隔无法导致老鼠CP [11]。山口et al。11]显示重复注射的Cn引起轻微损伤胰腺实质的炎症细胞浸润在29天之后第一个IP Cn注入(1天之后最后一个Cn)。7天过去Cn注射后第一个Cn注入)(35天后,然而,胰腺微胆管上皮的从伤害中恢复过来,和胰腺组织学正常(图1(一))。

2.2。Arginine-Induced胰腺炎

塔尼语等。12)表明,一个单一的ip注入过多剂量精氨酸(500毫克/ 100克体重)诱发的生物学和组织学特征在大鼠急性坏死性胰腺炎。组织学检查发现退行性改变胞内细胞器和腺泡的细胞的细胞核。坏死变化的程度和严重性的胰腺外分泌组织炎性细胞浸润在72 h最大。胰腺腺泡的细胞开始7天内再生,和胰腺架构出现几乎正常后14天(12]。德莱尼et al。13)报道,一个单一的ip注入500毫克/ 100克体重精氨酸紧随其后3注射250毫克/ 100克体重超过10天引起腺泡的破坏与脂肪组织替代和90%的导管,血管和胰岛细胞。这些变化出现注射后6个月。尽管这个过程提出了新的,简单的,可再生的方法诱导慢性胰腺损伤的大鼠(13),组织学特性完全不同于人类CP。没有找到纤维化,但被毁的腺泡的细胞完全被脂肪组织所取代。韦弗et al。14]表明,每日注射ip略低剂量的精氨酸(350毫克/ 100克体重)4周引起胰腺的进行性变性,且仅孤立单腺泡的细胞被认为在纤维结缔组织基质的导管、血管、胰内神经,和小岛。山口et al。11)表明,ip注射500毫克/ 100克体重精氨酸,5次每隔三天摧毁腺泡的架构与焦腺泡的细胞坏死。然而,最后精氨酸注入后7天(22天之后第一个精氨酸注射液),几乎所有胰腺实质都被脂肪组织(图所取代1 (b))。似乎重复ip注射精氨酸产生CP类似于人类,但组织学外观不同于人类的CP。在这个模型中,纤维组织与脂肪组织随时间逐步取代。

2.3。Dibutyltin Dichloride-Induced胰腺炎

Merkord和Hennighausen15]表明,单一静脉注射(iv)二氯化或ip注入dibutyltin (DBTC)引起间质性胰腺炎,直径增大,和毁灭的胆管上皮细胞取决于剂量的DBTC(1、4或6毫克/公斤体重),给药途径,在治疗后的时间。单一的ip注入的剂量DBTC 6毫克/公斤体重(16[]或8毫克/公斤体重17)诱导小鼠急性间质性胰腺炎导致有毒胆胰管上皮细胞的坏死和妨碍插头在远端胆总管。广泛渗透的胰腺间质单核细胞后观察7天之后,纤维化的发展。DBTC管理局28天后,三分之一的老鼠显示periductal和间质纤维化以及一个活跃在胰腺炎症过程(16)。一个活跃的炎症过程被认为即使2个月(17]。慢性炎性病变的存在具有外分泌薄壁组织的破坏和纤维化,后期内分泌实质,指出CP [17,18]。然而,Merkord et al。16]显示,只有三分之一的老鼠表现出倾向于治疗慢性过程,当管的阻塞,胆汁淤积持续下去。因此,这个模型不能作为实验模型,使用CP因为再现性的不确定性和黄疸的存在。

3所示。慢性胰腺炎的手术模型

3.1。钠Taurocholate-Induced胰腺炎

阿霍et al。19)表明,逆行注入牛磺胆酸盐钠(NaTc)大鼠胰管系统引起急性出血性胰腺炎。胰腺病变是直接的、间质水肿、腺泡的细胞大量坏死变化,出血在第一次注射后24小时。根据数量和死亡率增加NaTc注射的浓度。明显的腺泡萎缩,胰腺纤维化大鼠存活72 h (19]。相比之下,山口et al。11)表明,导管内注入引起的胰腺炎40μL / 100克体重3%的NaTc解决方案是可逆(图2(一个))。部分被破坏腺泡的架构和炎症细胞的浸润导管内灌注后第三天至第七天NaTc(图2(一个)(左)。14天,然而,胰腺组织的结构几乎回到正常(图2(一个),对吧)。

在这个模型中,老鼠被注入了大量死亡或高浓度NaTc解决方案,而老鼠注入了少量的NaTc解决方案在低浓度14天内恢复。很难控制NaTc解决方案的数量和浓度诱导胰腺纤维化。

3.2。油的段胰腺炎

逆行注入油酸(11,20.- - - - - -23),玉米蛋白的粘性解(24],zein-oleic酸的混合物,或粘性溶液组成的zein-oleic acid-linoleic酸(25,26)(50μL / 100克体重)大鼠胰管导致严重胰腺萎缩与不规则的纤维化和脂肪替代品在6个月内。事实上,导管内注入50μL /大鼠油酸摧毁腺泡的细胞和胰腺ductulus上皮细胞和诱导的炎症细胞浸润在3天22]。炎性细胞浸润进一步增加到14天(图2 (b)(左),但几乎所有胰腺实质细胞取而代之的是脂肪组织白天56(图2 (b),对吧)。尽管这些动物也开发脂肪吸收不良和bentiromide显示缺陷的体重尽管正常食物摄入量(20.,25,26];胰腺纤维化是很少见到除了脂肪组织。Kataoka et al。26)提出,阻塞性机制在小导管可能发挥了重要作用的起源和发展CP在这个模型。逆行性导管内注入这些物质产生了可再生的和持久的萎缩的外分泌胰腺脂肪替代品。这些结果表明,粘性物质胰腺管或扰动的流体流动中发挥着重要作用的发展持续胰腺的损伤。

然而,这些模型的胰腺炎出现与CP对人类有很大不同。重复注射Cn或管内注入NaTc瞬态胰腺炎引起的,14天内和组织学检查胰腺损伤恢复正常。另一方面,重复注射精氨酸或管内注入油酸诱导胰腺的持续伤害,进步与更换几乎所有胰腺功能不全胰腺实质组织由脂肪组织纤维化。因此,这些大鼠的胰腺组织病理变化不同于人类CP中观察到。

4所示。交通拥堵的胰腺流体流动

在人类CP的初始损伤、蛋白质插头在胰腺导管(小7,27]。此外,一些研究已经表明,胰液的粘度增加CP患者(28,29日),胰腺导管压力CP患者显著高于对照组(30.]。手术减压的胰管31日),内窥镜导管引流(29日,32),或清除管内的石头体外冲击波碎石术(ESWL)改善CP患者的临床结果33]。综上所述,拥堵的胰腺流体或胰腺导管超压(PDH)似乎对CP的发病机理。实际上,主胰管的梗阻肿瘤,狭窄或解剖变异,如胰腺divisum是CP的另一个可能的原因(34]。虽然这些先前的研究已经表明,PDH有助于慢性胰腺炎的发病机制,完整的胰管结扎引起胰腺萎缩和脂肪降解而非纤维化(图3)。

4.1。短暂的停滞的胰液流和轻度胰管损伤

山口et al。11)报道,胰腺损伤诱导的逆行注入导管内40μ3.0%的L / 100克体重NaTc解决方案是瞬态和14天内恢复正常(图2(一个))。另一方面,先前的研究已经表明的重要性的胰岛流体的扰动发展的持续性损害的胰腺11,20.- - - - - -26]。因此,我们注入混合解决方案的低浓度NaTc(0.1%)和粘性琼脂糖溶液(0.01%)引起轻微损伤胰腺胰管和一个短暂的停滞的流体流动。腺泡的体系结构的局部破坏,炎症细胞的浸润,扩张后在大鼠胰腺导管被认为在7天导管内注入40μL / 100克体重几乎0.1% NaTc解决方案但恢复正常的结构(图14天4(a))。轻微损伤的实质组织炎性细胞浸润导管内注入40后观察7天μL / 100克体重0.01%的琼脂糖完全恢复(图14天4(b))。然而,导管内注入0.01%琼脂糖和0.1% NaTc混合解决方案在一个40μL / 100克体重摧毁腺泡的架构与焦腺泡的细胞坏死和炎性细胞浸润(图4(c))。即使在56天,胰腺间质纤维化,腺泡的破坏,和扩张胰导管。腺泡的细胞坏死被脂肪组织包围。这显然胰腺炎模型显示,胰腺流体流动的停滞和导管损伤是必要的发展持久的胰腺损伤。短暂的停滞的胰腺胰管的流体流动和最小损伤协同作用导致进步的胰腺损伤,尽管一单独不足以导致持续的胰腺损伤。

胰腺炎的新模型揭示的重要性胰岛流体的扰动和胰管的损伤诱导胰腺的持久的和不可逆转的变化。然而,由此产生的组织学特性不同于人类因为胰腺纤维化是罕见和CP胰腺实质是脂肪组织所取代。

5。胰腺导管高血压

尽管PDH有助于CP的发病机制,完整的胰管梗阻导致胰腺萎缩和脂肪降解而非纤维化(图3)。山本et al。35)开发了一个动物模型与PDH和证明连续PDH中发挥着重要作用的发病和发展CP的老鼠。

胆总管结扎近端是肝脏,附近的胰腺和套管插入上方结扎收集纯粹的胆汁。另一个套管插入胆胰管通过肝胰管壶腹纯胰液收集。胰液及胆汁不断返回到十二指肠伺服机构。额外的套管是插入到十二指肠返回bilopancreatic汁(图5)。在经济复苏和实验时间,老鼠被放置在一个修改Bollman-type克制笼,全面获取食物和水随意。

高水平的肝乏特氏壶腹的自由端胰插管代表胰腺的静水压力,增加到25厘米的垂直上升的自由端胰插管从胰腺(图5)。静水压力是每天5厘米从25提高到35厘米但不高于35厘米,以防止急性胰腺损伤。胰腺导管压力控制获得25%的胰腺癌流体控制老鼠受到相同的手术程序,但胰腺癌的自由端插管维持在4 - 5厘米以下胰腺维持胰腺流体流动。

在PDH组的老鼠几乎相同数量的食物对照组在实验期间,但他们未能获得体重和疏散泥泞的或软粪便,说明消化不良可能由于胰酶分泌减少。的确,在胰淀粉酶和脂肪酶活性液诱导PDH后逐渐减少。胰腺外分泌功能评价四14天显示胰腺分泌素刺激不足的PDH老鼠。然而,非酶的蛋白质浓度在胰腺流体逐渐增加连续PDH在最初的下降。

胰腺纤维化主要观察intralobular地区特别是periductal区域感应后7天PDH进一步进展明显,分布在小叶间和perilobular intralobular地区14天(数字6(一)和6 (b))。此外,明显的炎性细胞浸润,以淋巴细胞为主,在小叶间和intralobular区域。局灶性脂肪坏死(图6(一)插图)和塞形成主胰管(图6 (c)在14天)也被观察到。这些组织病理学变化是可靠的、可再生的和人类CP相似。粘蛋白的浓度显著增加胰腺的液体可能会增加胰腺癌流体的粘度,导致蛋白质插头的形成。控制老鼠做过类似的手术过程,但是没有PDH,胰腺显示只有最小的组织学变化(图14天6 (d))。

I型胶原蛋白的免疫反应性明显发现在胰腺导管和小叶间和intralobular区域(图中发现7(一))。另一方面,胶原蛋白类型III(图7 (b)(图)、纤粘连蛋白7 (c))明显发现在胰腺导管和小叶间和intralobular区域。IV型胶原沉积观察不规则、不连续线沿基底膜(BM)导管(图8(一个)),因为一直在观察精氨酸-十八烯段胰腺炎(11,22人类CP[]和36- - - - - -38]。此外,广泛的IV型胶原蛋白沉积在管道(图观察8(一个))。另一方面,控制大鼠,观察IV型胶原沉积连续线沿管道的大英博物馆(35),被发现在正常大鼠(11,22和正常的人类胰腺36,37]。

在PDH老鼠,α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma -)阳性细胞,激活胰腺星状细胞(已经),观察在periductal periacinar,小叶间的区域(图8 (b))。然而,在对照组α-SMA-positive细胞很少发现除了在血管壁(35]。PDH的表达水平明显提高TGF -β记录,并与进步和显著增加的比例Azan-Mallory中纤维化区域(图6 (b))。因此,PDH扮演着一个重要的角色在胰腺纤维化的形成。

6。结论

虽然重复注射精氨酸或intradauctal注入油酸或琼脂糖的混合物和NaTc持久胰腺损伤引起的,受损的组织没有纤维化被脂肪组织所取代。连续PDH扩散小叶间和intralobular纤维化引起类似人类CP和导致胰腺外分泌功能减少身体体重增加和泥泞的或软粪便的一成不变的食物摄入量。因此,PDH模型似乎适合CP的调查机制。然而,有一些限制的动物模型;外科手术和维护所需的技能和设备目前的实验模型。此外,很难保持这种动物模型超过3周。

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