乙型肝炎暴露对高病毒血症慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率的影响

抽象

目标。评价初治、高预处理病毒载量的慢性丙型肝炎(CHC)患者持续病毒学应答(SVR)率对乙肝核心抗体(anti-HBc)血清阳性率的影响(800000 IU/mL).方法。用聚乙二醇化干扰素A2B加利巴韦林，对于基于病毒基因型24周或48周治疗的185名连续CHC患者（14.4％肝硬化，70.2％现有静脉吸毒者），进行回顾性分析。SVR被检测不到血清HCV-RNA治疗方案结束后六个月证实。结果。30%的CHC/ hbsag阴性患者是抗hbc阳性。与非肝硬化患者相比，抗hbc阳性在肝硬化患者中更为普遍(76.9%对19.5%，)。血清HBV-DNA中抗-HBc阳性患者（1.97％）的少数进行检测。总体来说，患者的62.1％，显示出SVR，而28.6％的人没有;非SVRS的71.4％感染了基因型1。单变量分析中，抗-HBc阳性呈负相关，治疗结果相关联（)。在多变量模型中，只有肝脏疾病的晚期（）和基因型-1 HCV感染（），但不抗HBc状态（)，被证明是非svr的独立预测因子。结论。对于接受目前批准的联合治疗的预处理病毒载量高的初治CHC患者，血清抗hbc阳性并不影响SVR率。

1.介绍

干扰素(IFNa)和利巴韦林(RIB)的联合治疗在以前未治疗的慢性丙型肝炎患者中产生了约40%的应答率[1，2]。聚乙二醇化的干扰素-α（PEG-IFNα的）加利巴韦林目前是选择在慢性丙型肝炎病毒（HCV-）相关肝病治疗[3，4]。病毒基因型，预处理的病毒载量以及患者的年龄，体重和肝组织病理学根据界标试验反应的重要预测因子[4-7]。

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒的份额相同的传输途径，但绝大多数急性感染患者的HBV感染自愈，而他们成为慢性丙型肝炎病毒感染，由于病毒感染的不同自然病程[3，8]。隐匿性HBV感染的临床影响，定义为血清HBV-DNA的在不存在B型肝炎表面抗原（HBsAg）和慢性HCV感染的患者其高发病率的存在已被记录由几个研究[9-12]。尽管如此，隐匿性乙型肝炎的响应方面的意义目前批准的抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎患者，特别是那些具有高预处理HCV病毒载量，仍存在争议[13-16]。

我们研究的主要目的是评估在希腊的真实生活条件下，使用PEG-IFNa2b加肋骨治疗的高预处理病毒载量初治慢性丙型肝炎患者的抗hbc血清阳性对持续病毒学应答率的影响。此外，我们还打算调查研究人群中抗hbc阳性慢性丙型肝炎患者血清中可检测到的HBV-DNA的流行情况。

2.材料和方法

在希腊慢性病毒性肝炎两个转诊中心参加了这项研究。一百八十五个连续治疗初治患者的慢性丙型肝炎（CHC）与医疗记录2000年至2007年提供的数据进行回顾性分析。Inclusion criteria were detectable anti-HCV (ELISA III) at least two times within a year, detectable HCV-RNA in serum with a sensitive PCR assay and high pretreatment viral load (HCV-RNA > 800 IU/mL) within a month before the beginning of treatment, schedule, liver biopsy indicating chronic hepatitis within 6 months before treatment and elevated alanine aminotransferace (ALT) activity before treatment (>40 IU/L and <400 IU/L) and at least once during the last 6 months.

排除标准为失代偿性肝病、除慢性丙型肝炎病毒感染以外的任何其他原因的慢性肝病和酒精滥用(定义为每天饮酒超过30克，持续至少5年)。HIV感染和药物滥用的患者也被排除在外。

所有患者在入院时都进行了临床、血液学、生化和血清学评估，采用常规的商业方法。研究开始时，研究人员记录了所有参与者的身高和体重，计算出他们的体重指数(BMI)，即患者体重(kg)除以身高(kg)的平方。)。血清HCV- rna水平已通过一种商用聚合酶链反应(PCR)试验(Cobas Amplicor HCV试验，版本2，罗氏诊断，美国新泽西州Branchburg)定性(低检出限50 IU/mL)和定量(检测范围600-800 IU/mL)测定。HCV基因型采用INNOLIPA HCV检测(Innogenetics，比利时)。为了检测HBV- dna，我们使用了我们研究人群中抗hbc阳性患者的基线存储血清样本，采用了一种敏感的(检测下限:400拷贝/mL)、市售的PCR方法(扩增法，HBV Monitor, Roche)。

肝活检在基线时被执行;一个ll biopsy specimens were evaluated by two experienced hepatopathologist and scored according to Ishak scoring system (grade  = 0–18, stage  = 0–6)   [17]。

所有患者接受基于体重给药的peg化干扰素-a2b (Peg-Intron, 1.5)g/kg/week) and genotype-based ribavirin dose (Rebetol, 800 mg/day for genotype 2/3 and 1000–1200 mg/day for genotype 1/4-infected patients, according to baseline body weight - < or ≥85 kg, resp.). The duration of treatment was 24 weeks for genotype 2/3-infected patients and 48 weeks for genotype 1/4-infected ones.

处理（定性和定量PCR测定）和6个月的治疗方案（定性PCR测定）结束后开始前血清HCV-RNA的数据可用。持续病毒学应答（SVR）是由不可检测的血清HCV-RNA的治疗完成后六个月证实。患者检测的血清HCV-RNA的治疗中断后的六个月进行表征为非SVRS。

2.1。统计分析

连续变量各基因型组的关联与任一ANOVA进行了研究（使用事后薛费的测试时，综合性试验是显著）或学生的t以及。用卡方分析探讨各基因型组与分类变量的关系。研究了学生SVR与连续变量的关系t- 测试和用卡方分析分类变量。

我们用逻辑回归分析与SVR为二分因变量。在多元模式，除了基因型变量（这是考虑的主要预测），我们同时包括在logistic回归患者的年龄，性别，体重指数，抗-HBc血清学地位，品位和肝脏疾病的阶段。为了进一步探讨SVR的提议预测的影响，可能年龄的影响，我们重新计算的回归模型，我们的分类研究人口与可用数据的患者在三个亚组（<35岁/- 55年/，>55年/)。

当地医院机构审查委员会审查批准了该项目。这项研究符合1975年《赫尔辛基宣言》的伦理准则。研究人群的书面知情关注是不必要的，因为这项回顾性研究没有修改现有的诊断或治疗策略。

3.结果

流行病学，血清学，病毒学，和我们的研究人口学数据列于表1。Low-grade HBV viremia (1280 copies/mL) was detected in one anti-HBc-positive/anti-HBs-negative cirrhotic patient (1.97% of the anti-HBc-positive study population). It is important to note that among 26 cirrhotic patients, 20 (76.9%) were anti-HBc-positive, whereas among 159 noncirrhotic ones only 31 (19.5%) were anti-HBc-positive (，)。

一百68例（研究人群的90.8％），耐受良好，并完成了治疗方案，而17名患者中止治疗。一百15名患者（62.1％）显示出SVR和53（28.6％）被表征为非SVRS。其中115例SVR，85（73.8％）为抗-HBc阴性，而其中53非SVRS，32（60.3％）为抗-HBc阴性。

所述SVRS和非SVRS基的临床，血清学，病毒学，和组织学的基准数据列于表2。总体而言，SVR与基因型非1型HCV感染呈正相关()。特别是，与基因-1型感染患者相比，基因- 2、基因- 3和基因- 4感染HCV的患者实现SVR的几率分别高出4.72、4.82和1.89。svr更年轻(），并有较低的组织纤维化评分（），相对于非SVRS。在单变量分析中，我们发现了一个显著趋势（一百一十五分之三十与53分之21，）在抗-HBc抗体阳性和非SVR的存在之间的关系。

采用logistic回归分析，在多变量模型，调整后的所有基线参数，我们发现肝脏疾病，只有提前组织学分级（）和基因型-1 HCV感染的存在（）是非-SVR的独立预测因素，而BMI（），抗-HBc抗体阳性（)，以及病人年龄()不是(桌子3)，甚至还将年龄分组考虑在内(<35岁;- 55岁;，> 55年;)。对于患者年龄小于35岁的（88.7％的人表现出SVR）没有任何基线参数，既不病毒基因型（)，亦不属于肝病的阶段(）-was非SVR的独立预测因子，而对于患者年35-55岁之间，只有基因型1感染的存在是独立预测的非SVR（)。此外，55岁以上的患者只有肝脏疾病的组织学进展阶段(），但不是HCV基因型（)，均独立预测为非SVR(41.7%表现为SVR)。

大多数患者年龄小于35岁的（85.4％）是抗-HBc阴性，而对于患者35-55岁的患者大于55岁的相应百分比分别为61.8％和61.4％。表4总结抗hbc阴性和阳性慢性丙型肝炎患者的临床和组织学数据。从该表中我们可以看出，与抗hbv阴性患者相比，抗hbv阳性患者年龄更大，肝脏疾病更严重。患者年龄对预测SVR的抗hbc血清阳性率没有影响(<35岁-),- 55年，> 55 years-），在调整了所有基线参数的多变量模型。

4.讨论

我们研究的主要发现是，在治疗初治CHC患者治疗前高病毒载量，接受目前批准的治疗，肝病及基因型1感染的先进组织学分级存在负的成绩SVR相关。反之，其他基线参数，包括抗-HBc血清阳性，没有抗病毒治疗结果的影响。

多项研究表明，hbsag阴性/抗hbsag阳性患者血清中可检测到的HBV-DNA与抗hcv阳性相关[14，18]，特别是在分离的抗HBc阳性的患者CHC [19]和免疫受损的个体，如IVDUs [15]。此外，有人建议有HBV-DNA的演变和HCV-RNA水平[之间的逆相关20]。仅抗hbc血清学似乎代表三种情况:第一，假阳性结果与阴性HBV DNA;第二，抗hbs滴度检测不到的感染后恢复;第三，隐匿性HBV感染。隐匿性HBV感染CHC患者分离抗hbc反应最可能的解释是HCV可能干扰HBsAg合成[19]。在我们的研究中，我们调查血清HBV-DNA阳性的HBsAg阴性/抗HBc阳性的CHC患者的患病率，有或没有antiHBs的存在，我们发现，只有1.97％的人表现出可检测的，低档，血清HBV-DNA。Our patients exhibited high pretreatment HCV-RNA (>800 IU/mL) levels, a parameter that could possibly have a significant impact in serum HBV-DNA levels. Moreover, more than 70% of patients in our cohort were prior IVDUs, a special group that has been frequently involved in occult HBV infection cases [14，15但是只有15.6%的患者表现出单独的抗hbc阳性。其中多数为抗hbc和抗hbs的血清阳性，可能是由于既往急性HBV感染自发消退所致。这代表了希腊伴有CHC的IVDUs中常见的HBV感染血清学模式[21]。在IVDUs与CHC，HBV-DNA是更频繁的患者的血清样品（1.9％），即似乎不影响其组织病理学肝或治疗效果[裁断在肝组织标本（29.4％）比检测15]。

抗-HBc阳性是不相关的病毒学证实在绝大多数的我们研究的丙肝患者隐匿性HBV感染。这是根据豪斯霍费尔等人的研究。[22]，其中报告在分离抗HBc阳性的患者具有或不具有CHC不存在可检测的血清HBV-DNA的。此外，抗-HBc血清阳性不与调整整个基线参数后的多变量模型的治疗结果，尽管在单变量分析中，观察到相对显著趋势相关联。这种趋势很可能观察到由于肝硬化患者阳性抗HBc的显著比例。上一页HBV感染与肝病的晚期，尽管隐匿性HBV感染的发病率较低[23]，类似于我们的结果数据。

我们研究了人口相对难以管理，具有高预处理病毒载量和基因型-1感染在其中约一半，现实生活中的条件下处理。尽管如此，总体SVR率与关键试验的相应比率[媲美4-6]。几项研究表明，剂量减少，特别是过早停止治疗，与SVR率的显著降低有关[24，25]。在我们的研究中，治疗的依从性超过90%，这可能对SVR率产生实质性的积极影响。BMI并不是疗效的重要预测因子[26]，可能是因为所有患者用体重调整剂量聚乙二醇化干扰素A2B的处理。另外，如表1，患者的平均BMI为25，这表明我们的队列中没有包括肥胖者。此外，我们发现，SVR的古典提出预测，如病毒基因型和肝脏组织的影响，根据患者的年龄修改。这一发现表明，虽然患者的年龄不是SVR成就和其他基线参数的独立预测因素也应以预测的SVR考虑到我们的日常临床实践。

我们的研究的限制是数据的回顾性分析，缺乏的治疗中或治疗病毒学数据的端部，和从患者的肝组织中不存在HBV组织学数据的或血清抗-HBc阴性的慢性丙型肝炎的HBV-DNA数据耐心。Also, it should be mentioned that the sensitivity of the assay, used in our study for the quantification of HBV-DNA, is 400 copies/mL. Nested PCR, which is reported to be most sensitive, is not available in our institution. Finally, up to 20% of individuals with occult hepatitis B are negative for all markers of past HBV infection aside from HBV DNA [27]。所以，隐匿性乙肝某些情况下，可能已经在我们的试用错过。

尽管存在这些局限性，我们认为，来自观察性研究的信息为“真实生活数据”增添了实用主义色彩，而这是临床试验常常缺少的一个方面。同时也为进一步的研究提供了基础，使我们的初步观察结果在前瞻性随机对照试验中得以验证或证伪，就像我们的研究一样。

总之，抗血清阳性HBcore不影响初治丙肝患者的SVR达成率与高预处理病毒载量，接收“真实生活”的条件下，目前批准的联合治疗。

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