系统性硬化患者慢性丙型肝炎的治疗

摘要

目前推荐的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的治疗方法是聚乙二醇干扰素α(干扰素α)联合利巴韦林。尽管这种疗法有很多好处，但人们越来越担心他的耐受性。在最常见的副作用中，干扰素可能引发自身免疫性疾病的发作或恶化。当慢性丙型肝炎与自身免疫性疾病共存时，使用干扰素是否比避免使用更好尚不清楚。我们评估了一位55岁患有系统性硬化症(SSc)的女性患者在IFN治疗期间和治疗后的疾病状态αpeg联合利巴韦林治疗慢性丙肝病毒感染。我们担心在治疗期间自身免疫性疾病的潜在恶化，但我们有信心给我们的患者一个短疗程的聚乙二醇干扰素和利巴韦林。在给药期间观察到轻度无症状的肺SSc恶化，没有危及生命的症状。经过24个月的随访，我们观察到病毒学反应的维持和风湿病的良好控制。因此，对于进展高风险的肝病和伴随SSc，干扰素抗病毒治疗α是一个可行的方法。

1.介绍

目前推荐的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的治疗是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(1]．

尽管以干扰素为基础的治疗有许多好处，但对其耐受性的关注越来越多。约12%接受治疗的患者因不良反应而停止治疗，2%因实验室异常而停止治疗[2]．在最常见的副作用中，干扰素可能会在大约50%的患者中引发自身抗体的发展，甚至在2%的患者中引发或加剧自身免疫疾病。因此，当慢性丙型肝炎(CHC)与自身免疫性疾病同时存在时，使用干扰素是否比避免使用更好尚不清楚。

有几例在使用干扰素的同时发生了系统性硬化(SSc)在文献中有描述，提示其在疾病发生中的促进作用[3.- - - - - -5，但未见INF治疗CHC的报道α已经受SSc影响的患者。在这篇文章中，我们描述了一个在6个月聚乙二醇干扰素治疗期间和之后的SSc患者的临床过程α和利巴韦林治疗CHC。系统性硬化症(SSc)是一种系统性的复杂结缔组织疾病，其特征是过量的正常细胞外基质成分，特别是胶原，沉积在皮肤、皮下组织、肌肉和内脏。SSc的病因尚不清楚，但寡克隆t细胞扩增，提示一种抗原驱动的过程，以及纤维原细胞因子产生的增加在该病的发展中发挥了重要作用[6]．

2.病例报告

1例55岁女性因丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高而入院。大约10年前的1996年，她被诊断患有慢性丙型肝炎病毒感染。病毒基因型为2a/2c。谷丙转氨酶和谷草转氨酶在诊断时处于正常范围，并在两年一次的随访中保持正常。肝活检诊断为慢性肝炎，活动性极小，无纤维化(A1, F0, Metavir)。没有抗病毒治疗计划，并建议患者继续监测肝酶。

第一次评估五年后，患者抱怨双侧雷诺现象和晨僵。实验室检测显示存在抗核抗体(ANA)(1:40)，具有着丝点模式。血清中未检测到冷球蛋白。通过毛细血管镜观察到硬皮病模式，而肺功能测试正常，仅显示一氧化碳的扩散能力轻微下降(DLCO, 60%预测)。高分辨率计算机断层扫描未发现肺间质病变，超声心动图显示左心室收缩功能正常。支气管肺泡灌洗液正常。根据临床和实验室检查结果，患者被诊断为轻度SSc，皮肤和肺受累，没有肺动脉高压。在接下来的几年里，雷诺氏现象变得更加频繁，DLCO轻微下降。

在确诊丙型肝炎病毒感染10年后，肝酶首次突然升高，并在随后的几个月保持相当高的水平(见表)1）.我们决定进行肝脏活检，与之前的活检相比，诊断为慢性肝炎严重恶化，有明显的病毒活性和严重纤维化(A3, F3, Metavir)。没有发现自身免疫性肝炎的组织学线索。特别是小叶坏死和中度门脉炎症是坏死炎症活动的主要表现，没有肝细胞玫瑰花结或浆细胞门脉浸润的证据。虽然丙型肝炎与自身免疫性肝炎有一些共同的组织学特征，如门脉淋巴聚集或伴有生发中心的淋巴滤泡，但在我们的患者中未发现这些特征。除抗核抗体检测阳性(1:40 4)，具有着丝粒型外，其他常规实验室分析均正常。未检测到特异性自身抗体，包括抗ena、抗dsdna、抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKMs)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs)、抗可溶性肝抗原和抗肝胰自身抗体(LP)。HCV病毒载量升高(3.131.400 IU/mL)。根据国际评分系统计算的自身免疫性肝炎得分表明，发病的可能性很低(见表)2) [7]．在与患者详细讨论了在这种特殊的结缔组织疾病中治疗慢性病毒感染的利弊后，患者决定接受治疗。治疗方法为每周皮下注射180针g聚乙二醇干扰素α -2a (Pegasys, Hoffman-LaRoche)加800mg每日利巴韦林(Copegus, Hoffman-LaRoche)，于2005年12月开始，肝功能试验逐步改善，HCV病毒血症迅速下降。在开始治疗4周后，使用定性聚合酶链反应(Cobas Amplicor HCV Test, version 2.0)测定血清转氨酶和HCV RNA水平。检测限为50iu / ml)，在治疗结束前(24周)均未检测到。在治疗期间和随后两年进行了肺功能检查、毛细管镜检查和风湿病评估，以检测相关结缔组织疾病是否恶化。随访情况良好，雷诺症状稳定，肺功能未见恶化。患者在治疗结束前、治疗结束后24个月的主要临床和实验室检查结果汇总于表中1．

3.讨论

IFN的临床研究α在自身免疫性疾病的发病机制中，对其有害作用和保护作用的看法是相互矛盾的。

干扰素α对减少纤维化有潜在益处[8因为它已被证明在体外抑制皮肤胶原蛋白的合成和成纤维细胞的增殖[9]．干扰素α还能减少转化增长因素吗β1 (TGFβ1)信使RNA在治疗慢性肝病中的应用[10]．所有干扰素也被报道对治疗各种纤维化疾病有益，包括硬皮病[11]．干扰素α因此可能是延缓早期硬皮病纤维化的一种适当的治疗方法。尽管有这样的证据，一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果未能显示干扰素治疗弥漫性皮肤硬皮病患者的结果有任何改善[8]．

其他研究集中于细胞因子的作用，特别是I型IFNα和干扰素β，在自身免疫的发展和延续过程中[12]．

干扰素α基础疗法已用于治疗特定的恶性肿瘤和慢性病毒性丙型肝炎和乙型肝炎[13]．其活性的机制可能是基于外源性IFN的能力α促进细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞介导的细胞效应功能。此外，外源性细胞因子在调节树突状细胞的激活和naïve T细胞的启动中发挥作用。

自身免疫是基于ifn治疗的一种相当常见的并发症，正如描述自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、SLE、多发性肌炎、牛皮癣、炎症性关节炎、干燥综合征和克罗恩病发展的几个病例报告所示[14，特别是在没有预测因素的情况下，如在治疗开始前自身抗体的存在。在干扰素α治疗后，超过50%的受试者产生自身抗体，但只有1-2%表现出明显的自身免疫病理[15，16]．

系统性硬化(SSc)是一种结缔组织多系统疾病，其发病机制包括自身免疫现象、微血管改变和结缔组织中大量胶原及其他基质物质的沉积。SSc中体液免疫失调的最好表现是SSc患者自发产生的各种针对核和核仁成分的自身抗体，其中一些抗体具有高度的疾病特异性。此外，最近的报告表明，抗拓扑异构酶抗体直接结合成纤维细胞，它们的血清水平与SSc疾病活动相关[17]．细胞免疫异常从SSc患者外周血中带有激活标记的T细胞数量的增加可以明显看出。

在文献中，我们发现只有3例女性患者在IFN治疗期间或之后出现SSc．其中2人接受了慢性丙型肝炎治疗，1人接受了慢性骨髓性白血病治疗。IFN之间的关联SSc的治疗和外观仅在其中一名患者中得到强烈证实(见表)3.）.

相反，在文献中没有关于以前SSc患者接受IFNa治疗慢性丙型病毒性肝炎的临床结果的报道。

在我们的病例报告中，我们评估了一位55岁女性SSc患者在IFN抗病毒治疗期间和之后的疾病状态peg联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎。

众所周知，血清转氨酶的突然升高，特别是在2型或3型丙型肝炎中，会导致肝纤维化严重恶化。这也发生在我们的病人身上[18，19，并促使我们开始抗病毒治疗。我们担心在使用干扰素治疗期间自身免疫性疾病的潜在恶化，但我们有信心给我们的患者一个短期的聚乙二醇干扰素和利巴韦林疗程。事实上，不久前发表的数据显示，在基因型2或3型慢性肝炎中，短时间和常规治疗在病毒清除方面没有差异[20.]．此外，IFN也在风湿病患者中进行了测试，结果存在争议，Nissen等人在2005年的研究中证实了这一点，在该研究中，患者接受了干扰素治疗α有风湿性症状的HCV患者中，50%的患者病情恶化，33%无变化，17%的患者病情好转[21]．Zuckerman等人报道了更令人鼓舞的结果，他们在25例接受干扰素治疗的HCV关节炎患者中证实了44%的关节炎相关症状完全或部分缓解α 作者的结论是干扰素α可能会导致即使没有完全的生化或病毒学反应，丙肝相关关节炎的显著临床改善[22]．

因此，我们决定开始用干扰素进行抗病毒治疗我们的病人有利巴韦林，尽管她伴有疾病。在治疗期间，病人接受了频繁的随访。在使用IFN期间，仪器试验观察到轻度、无症状和暂时性的肺SSc恶化(FVC%下降，DLCO下降)，且无危及生命的症状或严重不适。Black等人指出IFN治疗在SSc患者中可能是有害的，因为它通过上调细胞间I型黏附分子(ICAM1)，加重症状并加速肺恶化，ICAM1是一种成纤维细胞黏附分子，在SSc成纤维细胞中过表达，被认为在介导淋巴细胞-成纤维细胞相互作用中重要[23]．在所有的SSc发生在诱导药物治疗期间，如多西他赛、博莱霉素和其他化疗药物[24停止治疗可改善或逆转SSc症状。同样在我们的患者中，在治疗结束时，我们观察到肺功能参数逐渐恢复正常，很快恢复到预处理值。

在24个月的随访后，我们观察到病毒学反应的维持和风湿病的良好控制。总之,干扰素对我们的患者有效，仅导致无症状的SSc轻微恶化。因此，对于进展高风险的肝病和伴随SSc，干扰素抗病毒治疗是一个可行的方法。

参考文献

1. D. B. Strader、T. Wright、D. L. Thomas和L. B. Seeff，《丙型肝炎的诊断、管理和治疗》，肝脏病学第39卷第3期4，页1147-1171,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. M. W. Fried，“丙型肝炎治疗的副作用及其管理”，肝脏病学第36卷第2期5，页。S237-S244, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. R. Solans, J. A. Bosch, I. Esteban, M. Villardell，“与使用干扰素α治疗慢性病毒性肝炎相关的系统性硬化发展”，临床和实验风湿病学第22卷第2期5，页625-628,2004。视图:谷歌学者
4. L. Beretta, M. Caronni, M. Vanoli，和R. Scorza，“干扰素- α治疗骨髓增生性疾病后的系统性硬化，”英国皮肤病杂志第147卷2，页385-386,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. H. Tahara, A. Kojima, T. Hirokawa等，“干扰素α -1治疗丙型肝炎后的系统性硬化”，内科医学第46卷，第46期8，页473-476,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. L. I. Sakkas, B. Xu, C. M. Artlett, S. Lu, S. A. Jimenez，和C. D. Platsoucas，“系统性硬化症患者皮肤中的寡克隆T细胞扩增”，免疫学杂志第168期7，第3649-3659页，2002。视图:谷歌学者
7. P. J. Johnson和I. G. McFarlane，“会议报告:国际自身免疫性肝炎小组”，肝脏病学第18卷第2期4，第998-1005页，1993。视图:谷歌学者
8. C. M. Black, A. J. Silman, A. I. Herrick等，“干扰素-$\alpha$一项随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示:1年不能改善弥漫性皮肤硬皮病患者的预后关节炎与风湿病，第42卷，第2期2，页299 - 305,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. M. R. Duncan和B. Berman，“短期暴露于干扰素后培养的硬皮病成纤维细胞中胶原蛋白产生表型的持续减少”，临床研究杂志，第79卷，第5期。5，第1318-1324页，1987。视图:谷歌学者
10. A. Castilla, J. Prieto, N. Fausto，《转化生长因子》$\beta$和$\alpha$在慢性肝病中。干扰素的作用$\alpha$治疗,”新英格兰医学杂志，卷324号14，第933-940页，1991。视图:谷歌学者
11. R. P. Polisson, G. S. Gilkeson, E. H. Pyun, D. S. Pisetsky, E. A. Smith，和L. S. Simon，“重组人干扰素γ在系统性硬化患者中的多中心试验:对皮肤纤维化和白细胞介素2受体水平的影响，”风湿病学杂志》，第23卷，第2期。4，第654-658页，1996。视图:谷歌学者
12. C. Selmi, A. Lleo, M. Zuin, M. Podda, L. Rossaro, M. E. Gershwin，“干扰素”$\alpha$以及它对自身免疫的贡献临床试验药物的现状，第7卷，第5期5，页451-456,2006。视图:谷歌学者
13. I. Krause, G. Valesini, R. Scrivo，和Y. Shoenfeld，“细胞因子和抗细胞因子治疗的自身免疫方面”，美国医学杂志第115卷第1期5，页390-397,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. C. Gota和L. Calabrese，“治疗性干扰素-诱导临床自身免疫性疾病”$\alpha$”,自身免疫第36卷第2期8，页511-518,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. D. B. Strader，“未被研究的丙型肝炎人群”，肝脏病学第36卷第2期5、pp. S226-S236, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. A. N. Theofilopoulos, R. Baccala, B. Beutler, and D. H. Kono，“I型干扰素($\alpha /\beta$)在免疫和自身免疫方面，"免疫学年度回顾，第23卷，第307-336页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. P. Q. Hu, N. Fertig, T. A. Medsger Jr，和T. M. Wright，“血清抗dna拓扑异构酶I抗体水平与系统性硬化症疾病严重程度和活性的相关性”，关节炎与风湿病，第48卷，第48期5，页1363-1373,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. M. G. Rumi, F. De Filippi, M. F. Donato, E. Del Ninno和M. Colombo，“转氨酶突破的健康丙型肝炎病毒携带者的进行性肝纤维化”，病毒性肝炎杂志，第9卷，第5期。1，第71-74页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. M. G. Rumi, F. De Filippi, C. La Vecchia，“1b和2c基因型慢性感染患者的丙型肝炎再激活:206例未治疗患者的回顾性队列研究，”肠道第54卷第5期3，页402-406,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. A. Mangia, R. Santoro, N. Minerva等，“聚乙二醇干扰素α -2b和利巴韦林治疗HCV基因型2或3的12周vs. 24周”，新英格兰医学杂志第352期25, pp. 2609-2617, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. M. J. Nissen, E. Fontanges, Y. Allam, F. Zoulim, C. Trépo，和P. Miossec，“丙型肝炎的风湿性表现:在风湿病和非风湿病环境中的发病率和甲氨蝶呤和干扰素的影响，”风湿病学，第44卷，第5期。8，第1016-1020页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. E. Zuckerman, D. Keren, M. Rozenbaum等人，“丙型肝炎病毒相关关节炎:干扰素治疗的特征和反应，”临床和实验风湿病学第18卷第2期5，页579-584,2000。视图:谷歌学者
23. C. M. Black, A. J. Silman, A. I. Herrick等，“干扰素-$\alpha$一项随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示:1年不能改善弥漫性皮肤硬皮病患者的预后关节炎与风湿病，第42卷，第2期2，页299 - 305,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. G. Hassett, P. Harnett，和N. Manolios，“硬皮病与使用多西他赛(泰索帝)治疗乳腺癌的关系，”临床和实验风湿病学第19卷第2期2，页197 - 200,2001。视图:谷歌学者

版权

版权所有©2009 Guido Poggi等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。