PDF.
研究文章|开放获取
A. Refaai，Truptesh H. Kothari，Shana Straub，Jacob Falcon，Ravi Sarode，Joshua N.Goldstein，Andres Brainsky，Laurel omert，Martin L. Lee，Truman J. Milling那 “四因子凝血酶原复合物浓缩物减少维生素K拮抗剂治疗的胃肠出血患者的治疗时间:两项随机对照试验的事后分析“，急诊医学国际那 卷。2017年那 文章ID.8024356那 8. 页面那 2017年． https://doi.org/10.1155/2017/8024356
四因子凝血酶原复合物浓缩物减少维生素K拮抗剂治疗的胃肠出血患者的治疗时间:两项随机对照试验的事后分析
A. Refaai
那1
Truptesh H. Kothari.那1
Shana Straub.那1
雅各布猎鹰那2
ravi sarode.那3.
约书亚·n·戈尔茨坦那4.
Andres Brainsky那5.
月桂Omert那5.
马丁·l·李那6.
和
杜鲁门j .铣2
1罗切斯特大学，罗切斯特，纽约，美国
2Seton Dell Medical School Stroke Institute，戴尔儿童医疗中心，大学医疗中心，在Brackenridge，奥斯汀，美国德克萨斯州
3.德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯，德克萨斯州，美国
4.马萨诸塞州普通医院，波士顿，马马，美国
5.CSL Behring，普鲁士王，美国，美国
6.UCLA公共健康，洛杉矶，加利福尼亚州，美国
抽象的
介绍．研究4因子凝血酶原复合物浓缩物(4F-PCC [Beriplex®/Kcentra®])与血浆对有创手术前需要快速逆转维生素K拮抗剂(VKA)的急性/严重胃肠出血患者“手术时间”的影响。方法．急性/严重胃肠出血患者中4F-PCC与血浆的两项III期试验的事后分析比较各治疗组的研究治疗量、输液次数和从研究治疗开始到程序的时间。结果．分析包括42名患者（血浆， ;4F-PCC， ）.4F-PCC组的中位数（四分位数范围）输注时间比血浆基团（16 [13,26]分钟对210 [149,393] min; ）.中值输液量明显较小（103 [80,130] ml与870毫升[748,1001] ml; )， 4F-PCC组从研究治疗开始到第一次手术的中位时间明显短于血浆组(17.5 [12.8,22.8]vs 23.9 [18.5, 62.0] h; ）.结论．在这种分析患者患有急性/严重胃肠道出血的患者，要求在侵入过程中进行紧急VKA逆转，4F-PCC（与血浆相比）与较小的输注体积，较短的输注次数，并降低程序。
1.介绍
抗凝血剂是常规规定的治疗和预防血栓栓塞事件。然而，用口服抗凝血剂治疗的患者的急性出血事件是常见的[1］．报告的抗菌患者出血的年发病率为15-20％[2];大出血并发症的发生率为1.7-3.4% [3.］．在美国，患有维生素K拮抗剂（VKAS）患者的患者出血事件占60,000多名急诊室访问[4.］．
胃肠道（GI）出血是VKA治疗最常见的主要出血并发症[5.那6.];心房颤动更好的知情治疗结果注册(orbitaf)最近公布的结果显示，在接受华法林治疗的患者中，胃肠道出血占主要出血事件的38% [7.］．国际标准化比值(INR) >3的患者胃肠道出血发生率是INR 2-3的3倍[5.］．VKA治疗的急性大出血患者需要通过恢复维生素k依赖凝血因子(VKDFs)快速逆转VKA;这可以通过给药血浆或凝血酶原复合浓缩物(PCCs)来实现。
虽然血浆被广泛使用，但在用于VKA逆转时也有一些缺点，包括血型分型和冰冻血浆解冻造成的时间延迟，需要大量的量和相关的输液时间来达到必要的因素水平，以及增加输血反应的风险。例如容量超载和输血引起的急性肺损伤[8.那9.］．pcc是冻干产品，在更短的时间内使用更小的量;它们要么被激活，要么不被激活。活化的pcc适用于用抑制剂治疗血友病A或B。非激活pcc可以是3因子(3F-PCC，包含大量因子II、IX和X)或4因子(4F-PCC，包含因子II、IX、X和临床相关因子VII的数量[9.那10]）;最初在纯化的特异性凝血因子不可用时，最初被开发用于在VKDFS中的先天性缺乏的人使用[11-15]，现在，一些也用于预防或治疗与VKA治疗相关的出血[12那14那15］．
两项跨国多中心IIIb期临床试验比较了4F-PCC和血浆用于紧急VKA逆转[16那17］．在对急性大出血患者的研究中发现，4F-PCC在有效止血方面不低于血浆，在快速降低INR方面优于血浆[17]在需要在紧急手术或侵入手术之前研究需要VKA逆转的患者的患者中的这两种终点都优于血浆[16］．胃肠道出血(和其他不可见)是急性大出血研究中最常见的出血类型，占出血事件的60%以上[17］．在紧急手术或侵入性手术前需要VKA逆转的患者的研究中也发生了胃肠道出血[16］．这项事后分析评估了在美国两个试验中出现胃肠道出血的患者子集。
2.方法
2．1．研究设计
急性大出血研究的详细设计(NCT00708435)及紧急外科或侵入性干预研究(nct00803101.)已出版[16那17］．两项研究的患者被随机分配(1:1)接受4F-PCC (Kcentra, Beriplex P/N, CSL Behring, Marburg, Germany)或血浆。两项研究均由CSL Behring赞助，并按照当地道德规范进行;获得所有患者或其代表的书面知情同意。
在IIIB阶段试验中使用来自两个美国网站的数据（罗切斯特医疗中心[urmc大学]，罗切斯特，纽约和塞顿家庭[SFH]，奥斯汀，德克萨斯州），我们执行了一名后患有Gi出血事件的患者分析，探讨4F-PCC与等离子体处理的影响。
2.2。耐心
原始研究的纳入标准已于先前发表[16那17］．在急性重大出血研究中，113/212（53％）患者经历了GI出血。由于出血事件不是外科学习的包含标准，该研究中的所有网站没有系统地报告此类事件。来自两种研究网站（URMC和SFH）的患者，他们经历了GI出血事件的课后分析。这些网站共同注册了112名患者（30％）的第III期研究。本次邮局分析的图表审查和数据抽象由现场人员执行，无需额外资金。
2．3.治疗
如前所述，第1天，每位患者根据基线INR和体重接受指定的研究治疗(见表)1) [16那17］．4F-PCC单次静脉给药，最大输注速率为3iu /kg /min(相当于8.4 mL/min) [18]）。血浆在急性出血研究中以每30分钟间隔的研究 - 方案推荐率1 U静脉注射[17，并在紧急外科手术研究中由临床治疗小组酌情决定[16］．所有患者接受维生素K:在出血研究中，根据2008年美国胸科医师学会指南缓慢静脉滴注剂量(5-10 mg) [19或者如果不同的地方临床实践;在手术研究中，临床医生自行决定的2-10毫克（ORAL或IV）。
|
|||||||||||||||||||||
|
基于100公斤体重的剂量计算，称重> 100千克的患者。因子IX（4F-PCC）或≤1500mL（等离子体）的最大剂量≤5000IU。4F-PCC，四因素凝血酶原料浓缩物;INR，国际规范化比率。 |
|||||||||||||||||||||
2.4。评估
已经描述了对本研究进行的评估的完整细节[16那17］．两项研究的主要终点均为止血效果，主要终点为INR迅速降低(在研究治疗输注结束后0.5 h≤1.3)。在对需要手术或侵入性手术的胃肠道出血患者的事后分析中，我们评估了剂量、容量、输注时间、手术类型、时间(从入院到开始研究治疗和开始程序，从开始研究治疗到开始程序和总住院时间)。在该队列中进行的操作是内镜，包括食管胃十二指肠镜、结肠镜或乙状结肠镜;一次小肠随访也进行了。我们也报告了该队列的安全性结果。
2.5。统计分析
对研究治疗输液量的组差异，研究治疗输液时间，从入院进行研究的时间，从入学时间到第一程序的时间，并且从研究治疗开始到第一程序的时间被威尔科克朗秩-UM试验评估。根据相应的应急表中的电池尺寸，使用Chi平方测试/ Fisher的确切测试评估止血效果和INR减少的组之间的差异。整个双尾的5％的显着性水平。这种哨所分析没有支持进行的比较，因此我们将数据的测试视为描述性而不是推论。
定量数据采用均数/中位数和标准差/四分位差(IQR)进行汇总。
3.结果
3．1.耐心
急性出血研究和紧急手术/程序研究的意向治疗(ITT)疗效人群分别包括202例和168例患者;相同数目的病人( )接收的4F-PCC作为接收的等离子体[16那17］．该后HOC分析包括共有42名患者，这些患者来自两项研究网站，他们经历了GI出血事件;其中22例（52％）患者接受了4F-PCC和20（48％）的血浆。4F-PCC组包括来自急性重大出血研究的20名（90.9％）患者，来自紧急手术/程序研究的2（9.1％）。血浆群包括来自急性重大出血研究的17例（85％）患者，并从紧急手术/程序研究中进行3名（15％）。基线数据和特征在该分析中的治疗组之间具有广泛相似（表2）.在急性大出血研究中，4F-PCC组和血浆组的中位基线INR分别为4.6和3.2，而在紧急手术/手术研究中，这些组的相应值分别为2.5和2.8。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
如果出血部位被认为“可能是上部”，则认为出血部位未被确定。4F-PCC，四因子凝血酶原复合物浓缩物;胃肠道、肠胃;Hct、血细胞比容;血红蛋白,血红蛋白;国际标准化比率;SD,标准偏差;得克萨斯州奥斯汀西顿家庭医院SFH;VKA，维生素K拮抗剂;罗切斯特大学医学中心，罗切斯特，纽约。 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
３．２．研究治疗
大多数患者在该分析中接受了25°I / kg（11/22,50％）或10ml / kg（11/20,55％）的等离子体剂量的4f-pcc剂量。研究治疗剂量在表格中完全描述3.．
|
||||||||||||||||||||||||
| 4F-PCC，四因子凝血酶原复合物浓缩物。 |
||||||||||||||||||||||||
如图所示1（a），对于接受4F-PCC的患者而言，平均研究产物输注体积比接受等离子体的患者较小约8倍 ）.中值（IQR）输注体积分别为4F-PCC和血浆的102.8（80.0,130.0）mL和870.0（747.5,1000.5）mL。
(一)
(b)
4F-PCC组的平均研究治疗输注时间大约是血浆组的13倍( ,图1（b））.4F-PCC组中位(IQR)输注时间为16 (13,26)min，血浆组中位(IQR)输注时间为210 (149,393)min。
3.3。定时
入院和开始之间的平均时间与接受4F-PCC和血浆的患者相当，如图所示2（a）．入院中的中位数（IQR）时间为4F-PCC的4.0（3.1,5.9）H，4.1（3.2,4.8）H用于等离子体（ ）.
(一)
(b)
(c)
4F-PCC组从入院到首次手术的平均时间明显短于血浆组( )，如图所示2（b）．4F-PCC的中位(IQR)时间为21.1 (16.4,28.8)h，血浆为29.7 (23.2,66.3)h。
4F-PCC组从开始治疗到首次手术的平均时间也明显短于血浆组( )，如图所示2（c）．4F-PCC的中位(IQR)时间为17.5 (12.8,22.8)h，血浆为23.9 (18.5,62.0)h。
中位数（IQR）总医院持续时间与4F-PCC和等离子体有6.0 [4.0,10.5]和5.0 [4.0,8.0]天之间的持续时间不含量不同。 ）.4F-PCC组平均(标准差)住院时间(基于现有数据)为8.1(6.2)天( 血浆组中的7.7（7.2）天（ ）.
3.4。外科/侵入手术
在这个事后分析中，患者所进行的紧急介入手术均为内镜手术，包括EGD、结肠镜和乙状结肠镜。有关患者所接受的手术类型的详细信息，请参阅补充材料，网址:https://doi.org/10.1155/2017/8024356．
3．5.非研究血液制品的使用
需要非血液产品的患者的数量，包括填充红细胞（PRBC）和非血浆之间的两组可相当。在4F-PCC组中，68％的患者（15/22）需要PRBC输血，与血浆组中的60％（12/20）相比。在4F-PCC组（9％）中的两名患者需要非血浆，与来自血浆组的3（15％）相比。
3.6。功效
有效止血和快速降低INR的主要和主要研究终点的结果如表所示4.．在GI出血队列中，如在原始研究中[16那17]在4F-PCC组中比血浆组更频繁地观察到在4F-PCC组中更快速地减少（≤1.3在0.5小时后）（ ）.此外，4F-PCC组中的患者在输注开始后越快达到≤1.3比血浆组中的患者更快（ ）.与最初的研究不同，在小型胃肠道出血队列中，两组之间的止血效果没有差异。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
在这两项研究中，止血效果均由一个独立的终点评审委员会评估:从输液开始(出血研究)或从输液开始到手术结束(手术研究)的24小时内，为优秀、良好或差/无。(手术研究的止血效果最初被报道为评估从输液开始到手术结束的二元终点[有效或无效]，有效止血被定义为术中出血量不超过预测出血量的30%或50 mL，正常或轻度异常止血[外科医生评估]，未使用非研究凝血产品)。1.3注射结束后30分钟。4F-PCC，四因子凝血酶原复合物浓缩物;国际标准化比率;分钟,分钟;SD,标准差。 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.7。安全
安全结果与两种原始多中心临床试验的结果一致[16那17那23］．不良事件(AEs)在4F-PCC组为15/22(68%)，在血浆组为17/20(85%)。4F-PCC组4/20例患者(18%)和血浆组7/22例患者(35%)报告了严重的AEs。4F-PCC组1例(5%)，血浆组4例(20%);两组事件均未被研究者认为与研究治疗相关。4F-PCC组1例(5%)，血浆组2例(10%)发生血栓栓塞事件;血浆组的一个事件被认为与治疗相关。两组均无死亡病例。安全结果列于补充材料(附加文件2:表S2)。
4.讨论
我们发现，与血浆组相比，接受4F-PCC的患者开始输注和开始手术之间的时间明显缩短。与血浆相比，4F-PCC降低INR更快，输注量更小，因此输注时间更短，这可能是导致手术时间缩短的原因。胃肠道出血患者队列反映了母体研究，4F-PCC组比血浆组更能达到INR快速降低的主要终点，证明了4F-PCC的疗效。尽管我们没有看到类似的止血效果，但正如所指出的，本研究中的患者数量很少。
重要的是要建立一个时间是否有效期是由于关联或因果关系。可能影响程序的其他因素包括指导GI出血患者的初始管理的医院协议，患者的血流动力学稳定性以及资源可用性，包括是否可用了24小时内窥镜检查服务。然而，由于使用仅使用2个地点的数据进行该分析，因此应限制各个患者的一切但是所有患者的可变性。
虽然在这个小群组中，我们没有观察到4F-PCC-和血浆和血浆治疗患者组之间的入院和开始之间的时间差异，我们推测了对更大样本的研究会发现较短的治疗时间4F-PCC。该猜测基于与等离子体使用相关的既定延迟，这需要血液打字和解冻[9.，部分是由于样本量的考虑。我们注意到，我们的研究反映的是临床试验实践而不是常规的临床实践，因此，由于对纳入/排除标准的审查、同意和治疗的随机化，所有患者都将经历与试验参与相关的轻微延迟。因此，在常规临床实践中，使用血浆或4F-PCC治疗的时间可能比本研究发现的时间短。虽然在急诊科可获得解冻血浆可缩短血浆输注时间[24]，我们认为，与4F-PCC相比，血浆输注量更大/输注时间更长，与4F-PCC相比，4F-PCC逆转INR的时间更短，尽管如此，在常规临床实践中，血浆与4F-PCC治疗总时间更长。
4．1.缩短手术时间可以改善病人的预后
虽然严重AEs和液体过载的频率太小，不足以进行有意义的统计测试，但我们的结果似乎与两项试验的总体结果一致。血浆的使用与液体过载的风险增加有关[9.那25］．这与住院费用增加和住院时间延长有关[25那26］．在患有较多患者的研究的设置中比目前的分析，这种安全考虑可能导致用4F-PCC与血浆治疗的患者减少平均医院住宿。在总研究队列中的血浆或4F-PCC中，注意到流体过载事件和剂量频率之间的关系[23]，事件数量较少( )，排除了任何进一步的具体分析。虽然该队列中没有死亡病例，但通过早期诊断和治疗性内窥镜加速诊断和出血控制，可能会降低胃肠道出血的死亡率。一项对胃肠道出血患者的前瞻性分析支持了这一观点，该分析确定了高危患者(Glasgow-Blatchford评分≥12)中与全因死亡率相关的唯一独立危险因素是就诊与内镜检查之间的时间间隔[22] （桌子5.）.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| GBS, Glasgow-Blatchford分数;胃肠道、肠胃;h,小时;洛杉矶,滞留时间;N / A,不适用;随机对照试验。 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4．2．资源在胃肠道出血患者中的使用
消化道出血可能需要住院、实验室检查、血液制品使用、诊断检查和介入治疗，可能包括手术。一项对上消化道出血和下消化道出血患者的系统综述表明，与这些疾病相关的医疗保健费用巨大[27］．在该分析中，较少的患者在血浆组中接受PRBC输血而不是4F-PCC组;但是，鉴于我们的小样本规模，这应该来自更大，未来的调查的确凿证据。
对于胃肠道出血的患者，减少住院时间和额外治疗或程序(如输血和进一步的内窥镜或外科干预)的需求可能会带来成本效益。然而，有关早期干预胃肠道出血的成本效益的现有数据是相互矛盾的[20.-22] （桌子5.）.在目前的分析中，缩短手术时间与缩短住院时间无关。可能的解释包括小样本量、共病和影响出院的社会因素。
4．3．4F-PCC对胃肠道出血患者手术疗效的影响
鉴于使用4F-PCC的过程及时的过程，分析与手术或侵入性程序之间的关联以及此类程序的疗效（通过Rebleeding的发生率评估）是有意义的。虽然这超出了我们调查的范围，但它应该由未来的工作解决。
4.4。优势和局限性
如前所述，本研究的主要局限性是样本量小，仅包括两个较大研究中的患者子集。由于这是一项事后分析，因此不能将结果视为结论性的，而应视为产生假设的结果。在这项研究中，我们受益于不仅能够利用4f - pcc治疗的患者的数据，而且能够利用血浆治疗的对照组的数据，从而对本文检测的结果进行平衡分析。
5.结论
总体而言，总体而言，在这种情况下，在经历Gi出血的患者中分析，同时用VKA抗凝血剂治疗，导致紧急外科或侵入性手术的要求，4F-PCC与较小的输注体积，较短的输注时间较短，进入程序，与等离子体相比。
伦理批准
两项研究均由参与中心的独立伦理委员会(iec)和机构审查委员会(IRBs)批准，并按照当地伦理法规进行。罗切斯特大学医学中心的IEC/IRB是西方机构审查委员会，西顿家族医院的IEC/IRB是奥斯汀多机构审查委员会。
同意
书面知情同意书是从所有患者获得的。
的利益冲突
Majed a . Refaai从CSL Behring获得咨询费，是CSL Behring发言人机构的成员。Ravi Sarode从CSL Behring获得咨询费和酬金，并担任Alexion、Instrument Laboratories、Kedrion和Octapharma的顾问委员会成员。Joshua N. Goldstein从CSL Behring获得咨询费和研究拨款，并担任Bristol-Myers Squibb的顾问委员会成员。Andres Brainsky和Laurel mert是CSL Behring的员工，Martin L. Lee和Truman J. Milling从CSL Behring获得咨询费。Truptesh H. Kothari, Shana Straub和Jacob Falcon没有利益冲突或需要披露的信息。
致谢
这些研究是由CSL Behring赞助的。Fishawack通信有限公司的Margarita Lens提供了医疗写作援助，并由赞助商提供资金。
补充材料
参考文献
- c.p. Choudari和K. R. Palmer，“使用抗凝药物治疗的患者的急性胃肠出血，”胆量，卷。36，不。4，pp。483-484，1995。视图:出版商的网站|谷歌学术
- R. Sarode, K. Matevosyan, R. Bhagat, C. Rutherford, C. Madden, and J. E. Beshay，“快速华法林逆转:用于脑出血的3因子凝血酶原复合物浓缩物和重组因子via鸡尾酒:临床文章，”神经外科杂志》，第116卷，第116期3，页491-497,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
- S. Schulman, R. J. Beyth, C. Kearon, M. N. Levine，“抗凝和溶栓治疗的出血性并发症:美国胸科医师学会循证临床实践指南(第8版)”，胸部号，第133卷。6, pp. 257S-298S, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
- N. Shehab，L. S. Sperling，S. R. Kegler和D. S. Budnitz，“国家急诊部门急救症率与氯吡格雷加阿司匹林和华法林有关的出血相关不良事件的估计”内科档案，卷。170，没有。21，pp。1926-1933，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
- C. S. landfield和R. J. Beyth，《抗凝血相关出血:临床流行病学、预测和预防》，美国医学杂志第95卷第1期3，第315 - 328,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术
- G. Palareti, N. Leali, S. Coccheri等，“口服抗凝治疗的出血并发症:一个初始队列，前瞻性合作研究(ISCOAT)，”兰蔻，第348卷，第2期。1996年，第423-428页。视图:出版商的网站|谷歌学术
- B. A. Steinberg, D. N. Simon, L. Thomas et al., “Management of Major Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Compared With Warfarin in Clinical Practice (from Phase II of the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation [ORBIT-AF II]),”美国心脏病学杂志，卷。119，没有。10，pp。1590-1595,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术
- L. Yang，S. Stanworth，S. Hopewell，C. Doree和M. Murphy，“新鲜冷冻等离子体临床有效？更新随机对照试验的系统审查（CME），“输血号，第52卷。8, pp. 1673-1686, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
- W. Ageno, A. S. Gallus, A. Wittkowsky, M. Crowther, E. M. Hylek, and G. Palareti, “Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines,”胸部，卷。141，不。2，pp。E44S-E88S，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
- R.Sarode，L. Holland，T.Warkentin，M.Refaai，M. A. Crowther和M. A.Johnston，“三种凝血酶原浓缩物（Premilnine-SD）校正由于Warfarin Overdose引起的Suprattaleicic国际标准化比例”的次优效果“输血，第49卷，第49期。6, pp. 1171-1177, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
- 百特，“纳米过滤和蒸汽加热的IX因子复合物”，2012，https://www.baxalta.com/assets/documents/bebulin_pi.pdf.．视图:谷歌学术
- CSL Behring，“Kcentra®处方信息亮点”，2013，http://labeling.cslbehring.com/PI/US/Kcentra/EN/Kcentra-Prescribing-Information.pdf．视图:谷歌学术
- Grifols Biologals Inc，“因子IX复合，Profilnine SD处方信息”，2010，http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-bio-gen/documents/document/ucm261964.pdf．视图:谷歌学术
- Octapharma，“Octaplex产品特性总结”，2013，https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21897．视图:谷歌学术
- CSL Behring，“Beriplex P/N产品特性总结”，2016，https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20797．视图:谷歌学术
- J. N. Goldstein, M. a . Refaai, T. J. Milling Jr.等，“在需要紧急手术或侵入性干预的患者中，四因子凝血酶原复合物浓缩物与血浆用于维生素K拮抗剂快速逆转:一项3b期、开放标签、非低效、随机试验，”《柳叶刀》，卷。385，没有。9982，PP。2077-2087,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术
- R. Sarode，T. J. Milling，M.A.Refaai等，“4因素凝血酶原浓缩物的疗效和安全性”血浆K拮抗剂患者患有重大出血：随机，等离子控制，阶段IIIB研究，“循环，卷。128，不。11，pp。1234-1243,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术
- I. Pabinger，A. Tiede，U.Kalina，S. Knaub，R. Germann和H. Ostermann，“输液速度对凝血酶蛋白复合物的安全性和效果的影响”血液学史，卷。89，没有。3，pp。309-316，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
- J. Ansell, J. Hirsh, E. Hylek, A. Jacobson, M. Crowther, and G. Palareti，“维生素K拮抗剂的药理学和管理:美国胸科医师学会循证临床实践指南(第8版)”，胸部号，第133卷。6、pp. 16s - 198s, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
- J. G. Lee, S. Turnipseed, P. S. Romano等，“基于内窥镜的分诊显著降低上消化道出血的住院率和治疗费用:一项随机对照试验，”胃肠内窥镜检查，第50卷，第5期。6，第755-761页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学术
- D. J. Bjorkman，A.Zaman，M.B.Fenvery，D. Liberman，J.A. Disario和G.招待员 - Warnick，“急性非毒素上胃癌的迫切性的内窥镜检查：一个有效性研究，”胃肠内窥镜检查，第60卷，第2期1，页1 - 8,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
- L. G. LIM，K.Y.HO，Y.H.H.C. Chan等，“紧急内窥镜检查与高风险但不是低风险的Nonvariceal上胃肠出血相关的”紧急内窥镜检查“。内窥镜检查，卷。43，不。4，pp。300-306，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
- T. J. Mighing Jr.，M.A.Freaai和J. N.Goldstein，“维生素K拮抗剂逆转血栓栓塞逆转血浆浓缩物：两种随机，等离子体控制研究的探索性分析”急诊医学年鉴，第67卷，第5期1,页96 - 105。e5, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术
- Z.A.Radwan，Y.Bai，N. Matijevic等，“严重受伤患者的急诊部门解冻等离子体议定书”JAMA手术第一四八卷第一百四十八期2, pp. 170-175, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术
- G. Magee和A. Zbrozek，“流体过载与住院时间和医院成本的增加有关：从600多名美国医院的数据汇总分析”临床经济学和结果研究，卷。5，不。1，pp。289-296,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术
- G. Magee, C. Peters, and A. Zbrozek，“住院患者使用新鲜冷冻血浆和其他治疗方法及维生素K拮抗剂引起大出血的相关结果分析，”临床治疗，卷。35，不。9，pp。1432-1443,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术
- D. R. Parker, X. Luo, J. J. Jalbert, a . R. Assaf，“上消化道和下消化道出血对医疗保健利用和成本的影响:系统综述”，医学经济学杂志第14卷第2期3，第279-287页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
版权
版权所有©2017 Majed A. Refaai等。这是一篇发布在创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。
