EMI 急诊医学国际 2090 - 2859 2090 - 2840 Hindawi 10.1155 / 2017/8024356 8024356 研究文章 四因子凝血酶原复合物减少时间过程集中在维生素K Antagonist-Treated病人出现消化道出血:两个随机对照试验的事后分析 http://orcid.org/0000 - 0001 - 8491 - 0279 Refaai 马吉德。 1 Kothari Truptesh H。 1 Straub Shana 1 猎鹰 雅各 2 Sarode 拉维 3 戈尔茨坦 约书亚N。 4 Brainsky 安德烈斯 5 Omert 月桂树 5 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8421 - 7295 李 马丁·L。 6 铣 杜鲁门J。 2 Sivilotti 马可·l·A。 1 罗切斯特大学医学中心 罗彻斯特 纽约 美国 rochester.edu 2 串线戴尔医学院中风研究所 戴尔儿童医疗中心 大学医学中心在布莱肯瑞吉 奥斯丁 TX 美国 dellchildrens.net 3 德克萨斯大学西南医学中心 达拉斯 TX 美国 utsouthwestern.edu 4 马萨诸塞州综合医院 波士顿 马 美国 harvard.edu 5 CSL贝林 的普鲁士国王 巴勒斯坦权力机构 美国 cslbehring.com 6 加州大学洛杉矶分校部署公共卫生学院 洛杉矶 CA 美国 ucla.edu 2017年 19 9 2017年 2017年 04 05年 2017年 06 08年 2017年 19 9 2017年 2017年 版权©2017马吉德Refaai et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。调查的影响4-factor凝血酶原复杂集中(4 f-pcc [Beriplex®/ Kcentra®))和等离子体“时间程序”在急性/严重的消化道出血患者要求快速维生素K拮抗剂(VKA)逆转之前入侵过程。 方法。事后分析两三期试验4 f-pcc与等离子体患者急性/严重的消化道出血。治疗手臂比较研究治疗量,输液时间,和时间的研究从开始治疗过程。 结果。分析包括42例(等离子体, n = 2 0 ;4 f-pcc, n = 22 )。中位数(四分位范围)注入时间显著短4 f-pcc组比等离子组(16(13、26)分钟和210(149、393)分钟; P < 0.0001 )。中注入量小得多(103(80、130)毫升和870(748、1001)毫升; P < 0.0001 )和平均时间从研究治疗起始的第一过程明显短4 f-pcc组比等离子组(17.5[12.8,22.8]和23.9 [18.5,62.0]h; P = 0.037 )。 结论。在这个分析急性/严重的消化道出血患者需要紧急VKA逆转入侵过程之前,4 f-pcc(相对于等离子体)与较小的注入量,输液时间短,过程和减少时间。

 CSL贝林 1。介绍

抗凝血剂通常规定的治疗和预防血栓栓塞事件。然而,急性出血患者口服抗凝剂的事件很常见( 1]。报告年度实际上患者出血的发生率是15 - 20% 2];主要出血并发症的发生率为1.7 -3.4% 3]。在美国,流血事件患者实际上维生素K拮抗剂(VKAs)占超过60000年度急诊( 4]。

胃肠(GI)出血是最常见的主要出血并发症VKA治疗( 5, 6];在最近发表的结果更好的结果注册的通知治疗心房纤颤(ORBIT-AF),胃肠道出血占38%主要出血事件在接受华法林的患者 7]。胃肠道出血患者的三倍国际标准化比率(INR)与INR > 3比2 - 3 ( 5]。VKA-treated经验主要急性出血的患者需要快速通过恢复维生素K-dependent VKA逆转抗凝因子(VKDFs);这可以通过使用等离子体或凝血酶原复杂集中(pcc)。

虽然广泛应用,等离子体有几个缺点当用于VKA逆转,包括时间延迟由于血型打字和解冻冷冻血浆,需要大量和长时间输液,以实现必要的相关因素的水平,和输血反应的风险增加,如体积过载和摘要与急性肺损伤( 8, 9]。pcc是冻干产品管理小卷在短时间;他们要么是激活或未激活的。pcc激活表示与抑制剂用于治疗血友病A或B。未激活的pcc是肠胃病用药(3 f-pcc,含有大量的因素二世,第九,和X)或4-factor (4 f-pcc,包含因素二,第九,X,第七和临床相关的因素( 9, 10]);这些最初开发用于患有先天性缺乏VKDFs当纯化特定的凝血因子不可用( 11- - - - - - 15),现在还被用于预防或治疗的出血与VKA治疗( 12, 14, 15]。

两个跨国公司,多中心临床试验阶段希望而紧急VKA逆转4 f-pcc等离子体( 16, 17]。4 f-pcc被发现一系列为有效的止血和等离子体优于等离子体快速INR减少急性主要出血患者的研究( 17),优于等离子体研究的这两个端点的病人需要紧急手术前VKA逆转或侵入性程序( 16]。胃肠道出血(和其他掉看不到)是最常见的出血急性出血主要研究报道,占超过60%的出血事件( 17]。胃肠道出血也发生在研究病人需要紧急手术前VKA逆转或侵入性程序( 16]。这事后分析评估病人的子集在两位美国网站胃肠道出血的试验。

 2。方法 2.1。研究设计

详细设计的急性出血主要研究( NCT00708435)和紧急手术或侵入性干预研究( NCT00803101)已经出版 16, 17]。这两项研究的患者被随机分配(1:1)接受4 f-pcc (Kcentra, Beriplex P / N, CSL贝林,马尔堡,德国)或等离子体。这两项研究是由CSL贝林和按照当地伦理规定执行;书面知情同意获得或代表所有的病人。

使用数据从两个美国网站,主要招聘人员希望阶段试验(罗切斯特大学医学中心(URMC),罗切斯特,纽约,和医院的斯通家族[SFH],奥斯汀,德克萨斯州),我们进行了事后分析患者胃肠道出血事件,调查4 f-pcc与等离子体处理时间的影响过程。

 2.2。病人

入选标准的原始研究发表之前( 16, 17]。经历胃肠道出血是113/212(53%)的患者在急性出血主要研究。流血事件没有手术研究的纳入标准,这些事件并没有系统地报道了所有网站的研究。病人从两个研究地点(URMC和SFH)经历过胃肠道出血事件包含在这事后分析。在一起,这些网站招收了112名患者(30%)为第三阶段的研究。图审查和数据抽象的事后分析由现场人员没有额外的资金。

 2.3。治疗

如前所述,在第一天,每个病人接受分配的研究治疗前根据基线INR和体重(表 1)[ 16, 17]。4 f-pcc是管理一个静脉注射剂量,最大注入速率的每分钟3 IU /公斤(相当于8.4毫升/分钟( 18])。等离子体注入静脉注射了study-protocol-recommended每30分钟间隔1 U的速度在急性出血的研究( 17),尽可能迅速和自由裁量权的紧急手术治疗临床团队研究[ 16]。所有患者接受维生素K:在出血的研究中,通过缓慢静脉输液前根据2008年美国胸科医师学会指南(5 - 10毫克)( 19)或当地临床实践如果不同;在手术的研究中,2 - 10毫克(口服或IV)在临床医生的判断。

治疗/基线INR剂量的研究。

基线INR IX因子4 f-pcc剂量,IU每公斤体重 一个 等离子体剂量,毫升每公斤体重 一个
2 < 4 25 10
4 - 6 35 12
> 6 50 15

一个 剂量计算基于100公斤体重病人体重> 100公斤。第九凝血因子的最大剂量≤5000 IU (4 f-pcc)或≤1500毫升(等离子体)。4 f-pcc四因子凝血酶原复杂的集中;印度卢比、国际标准化比率。

 2.4。评估

全部细节的评估进行这项研究之前描述( 16, 17]。这两项研究的主要终点是止血疗效和减少coprimary终点是快速INR (≤1.3 0.5 h研究治疗输液结束后)。在这个事后分析发生胃肠道出血的患者需要手术或侵入性程序,我们评估剂量,体积,注入时间、类型的程序,和时间(从入学开始研究治疗和研究过程,从开始的开始治疗开始的过程和总住院时间)。在这群内镜程序执行,包括esophagogastroduodenoscopy(还),结肠镜检查,或乙状结肠镜检查;一个小肠跟进也执行。我们也为这群安全报告的结果。

 2.5。统计分析

差异为研究治疗输液量,研究治疗输液时间,从入学到研究治疗,时间从入学第一个程序,和时间从开始研究治疗的第一个过程被Wilcoxon评估rank-sum测试。差异在止血疗效和减少INR评估使用卡方测试/确切概率法,根据细胞大小相应的列联表。使用小动物——一张长有5%显著性水平。这种事后分析没有动力支持进行比较,所以我们对待测试的数据是描述性的,而不是推理。

综述了定量数据使用平均值/中值和标准偏差/四分位范围(差)。

 3所示。结果 3.1。病人

意向处理(ITT)急性出血的疗效人口研究和紧急手术/过程由202和168例,分别;相同数量的患者( n = 185年 )收到4 f-pcc收到等离子体( 16, 17]。这种事后分析包括共有42例的两个研究地点有经验的胃肠道出血事件;其中,22例(52%)患者接受4 f-pcc和20例(48%)获得等离子体。4 f-pcc包括20国集团(90.9%)患者从急性出血主要研究和2(9.1%)从紧急手术/过程研究。等离子体组包括17名(85%)患者从急性出血主要研究和3(15%)从紧急手术/过程研究。治疗组之间的基线数据和特点类似的分析(表 2)。平均基线INR的急性出血主要研究是4.6和3.2的4 f-pcc和等离子体组,分别与相应值的2.5和2.8对这些团体在紧急手术/过程研究。

疾病病人的人口统计数据和基线特征。

等离子体( n = 20. ) 4 f-pcc( n = 22 )
研究网站, n (%)
SFH 13 (65) 11 (50)
URMC 7 (35) 11 (50)
研究中, n (%)
急性出血的研究 17 (85) 20 (90.9)
紧急手术/过程研究 3 (15) 2 (9.1)
年龄、年
意思是(SD;范围) 75 (11;51,92) 73 (14;33,96)
女性性别, n (%) 11 (55) 9 (41)
身体质量指数,公斤/米2
意思是(SD) 29.9 (6.5) 30.1 (13.5)
最初(入学)血红蛋白、g / dL
意思是(SD) 8.6 (2.9) 8.5 (2.1)
最初的Hct(入学),%
意思是(SD) 26.5 (8.1) 25.8 (6.2)
初始(入学)印度卢比
意思是(SD) 4.7 (3) 5.5 (3.3)
时间在VKA治疗研究入口之前,天
n 10 16
意思是(SD) 1784 (1851) 1503 (1604)
VKA剂量,毫克
意思是(SD) 4.9 (2) 4.1 (2.1)
指示VKA治疗, n (%)
心房纤颤 11 (55) 16 (72)
脑缺血 3 (15) 1 (4.5)
心力衰竭充血性 1 (5) 0
肺栓塞 1 (5) 2 (9.1)
主动脉瓣置换术 1 (5) 1 (4.5)
深静脉血栓形成 1 (5) 2 (9.1)
病窦综合征 1 (5) 0
冠状动脉疾病 1 (5) 0
胃肠道出血的 一个 , n (%)
上消化道 3 (10) 4 (18.2)
低GI 3 (15) 5 (22.7)
未指明的/数据不可用 14 (75) 13 (59.1)

一个 在出血的网站是“可能上,”出血被认为是未指定的。4 f-pcc 4-factor凝血酶原复杂的集中;胃肠道、肠胃;Hct、血细胞比容;血红蛋白,血红蛋白;印度卢比、国际标准化比率;SD,标准偏差;SFH,斯通家族的医院,奥斯汀,德克萨斯;VKA,维生素K拮抗剂;URMC,罗切斯特大学医学中心,罗彻斯特,纽约。

 3.2。研究治疗

大多数病人在这个分析获得了4 f-pcc剂量的25 IU /公斤(11/22,50%)或等离子体剂量的10毫升/公斤(11/20,55%)。研究治疗剂量完全描述表 3。

研究治疗剂量。

患者中, n (%)
等离子体剂量( n = 20. )
10毫升/公斤 11 (55)
12毫升/公斤 4 (20)
15毫升/公斤 5 (25)
4 f-pcc剂量( n = 22 )
25 IU /公斤 11 (50)
35 IU /公斤 4 (18)
50 IU /公斤 7 (32)

4 f-pcc 4-factor凝血酶原复杂的集中。

如图 1(一),指的是研究产品注入体积较小的患者接受4 f-pcc大约是8倍比那些接受等离子体( P < 0.0001 )。中位数(差)注入量102.8毫升(80.0,130.0)和870.0毫升(747.5,1000.5)4 f-pcc和等离子体,分别。

(一)注入大量的研究治疗。(b)注入时代的研究治疗。 P ∗ ∗ < 0.0001 而等离子体。4 f-pcc 4-factor凝血酶原复杂的集中;分钟,一分钟;SD,标准差。

意思是研究治疗输液的时间大约是13倍短4 f-pcc组比等离子组( P < 0.0001 ,图 1 (b))。中位数(差)注入时间16(13、26)在4分钟f-pcc集团和210(149、393)分钟血浆组。

 3.3。时机

承认之间的平均时间,开始治疗是比较研究的患者接受4 f-pcc和等离子体,如图 2(一个)。中位数(差)时间从入学开始研究治疗是4.0 (3.1,5.9)h 4 f-pcc和4.1 (3.2,4.8)h等离子体( P = 0.64 )。

(一)在承认和研究治疗的开始。(b)在入学和第一个程序。(c)之间的时间开始学习治疗和手术。 P 值的比较组从入学学习治疗= 0.64倍。 P ∗ < 0.05 而等离子体。4 f-pcc 4-factor凝血酶原复杂的集中;SD,标准差。

住院和第一过程之间的平均时间明显缩短了4 f-pcc组比等离子组( P = 0.011 ),如图 2 (b)。值(差)* 21.1 (16.4,28.8)h 4 f-pcc和29.7 (23.2,66.3)h为等离子体。

研究治疗的平均间隔时间开始,第一个过程也显著缩短了4 f-pcc组比等离子组( P = 0.037 ),如图 2 (c)。值(差)* 17.5 (12.8,22.8)h 4 f-pcc和23.9 (18.5,62.0)h为等离子体。

中位数(差)总住院时间并不是不同的治疗组之间(6.0[4.0,10.5]和5.0[4.0,8.0]天4 f-pcc和等离子体,分别地; P = 0.69 )。意味着(标准差)住院时间(基于可用数据)为8.1(6.2)天在4 f-pcc集团( n = 20. 在等离子体)和7.7(7.2)天组( n = 19 )。

 3.4。手术/侵入性程序

在事后分析,紧急介入程序,病人接受了所有内镜程序,包括还,结肠镜检查和乙状结肠镜检查。的程序类型病人的细则进行了补充材料提供了网上 https://doi.org/10.1155/2017/8024356。

 3.5。Nonstudy血液产品使用

病人的数量需要nonstudy血液制品,包括红细胞(PRBCs),包装和nonstudy等离子体是两组之间的比较。4 f-pcc组68%的患者(15/22)所需的PRBC输血,比例为60%(12/20)的等离子体。4 f-pcc组的两名患者(9%)需要nonstudy等离子体相比,从等离子体组3例(15%)。

 3.6。功效

结果小学和coprimary研究端点的有效止血和快速INR减少表中描述 4。胃肠道出血组,在最初的研究( 16, 17),快速INR减少输液结束后(≤1.3 0.5 h)观察更频繁地在4 f-pcc组比等离子组( P < 0.0001 )。此外,患者在4 f-pcc集团实现INR≤1.3更快输液开始后比等离子组( P = 0.0001 )。与最初的研究中,在胃肠道出血组小,止血效果在两组之间没有差别。

希望研究疗效端点从原始阶段。

4 f-pcc ( n = 22 ) 等离子体( n = 20. ) P 价值
主要终点
止血功效 一个 , n (%)
优秀的 12 (55) 11 (55) 0.98
好 4 (18) 4 (20)
可怜的/没有 6 (27) 5 (2.05)
Coprimary端点快速INR减少 b , n (%) 13 (65) 0 < 0.0001
二次端点:时间从开始减少输液的INR≤1.3,小时,意味着(SD) 2.6 (5.5) 14.3 (8.8) 0.0001

一个 在这两项研究,止血疗效评估评审委员会由一个独立的端点:从一开始的24小时的输液(血)研究或从一开始就注入过程研究(手术),优秀,良好,或可怜/没有。(手术止血功效研究最初报道作为二进制端点(有效或无效的)评估从一开始就注入过程的结束,和有效的止血被定义为术中失血不超过预测或50毫升血液损失30%,正常或轻度异常止血外科医生评估,也没有管理nonstudy凝固产品)。 ≤ b 1.3在输液结束后30分钟。4 f-pcc 4-factor凝血酶原复杂的集中;印度卢比、国际标准化比率;分钟,分钟;SD,标准差。

 3.7。安全

安全结果符合两个原始的多中心临床试验的结果( 16, 17, 23]。不良事件(AEs)的15/22(68%)的患者被报道4 f-pcc集团和17/20患者血浆组(85%)。严重的AEs的4/20(18%)的患者被报道4 f-pcc集团和7/22患者血浆组(35%)。有1流体超载事件4 f-pcc组血浆组(5%)和4 (20%);没有事件两组被认为治疗的相关研究人员。血栓栓塞事件经历了1 4 f-pcc组的病人(5%),2例(10%),等离子体组;一个事件的等离子体组被认为是治疗相关。在两组没有死亡。安全结果列表在补充材料(附加文件2:表S2)。

 4所示。讨论

我们发现开始输液,开始之间的时间过程大大缩短病人4 f-pcc与血浆组。这个时间降低过程可能的结果更多快速INR减少注入和较小的体积,因此与4 f-pcc与等离子体注入时间短。胃肠道出血的患者群反映了父母的研究更多的4 f-pcc组比等离子组coprimary端点的快速减少INR,展示4 f-pcc的功效。虽然我们没有看到类似的效应在止血功效,病人数量在这项研究中,如上所述,很小。

重要的是要确定时间的减少过程由于协会或因果关系。其他因素可能会影响时间过程包括医院协议指导初始管理患者的胃肠道出血,病人的血流动力学稳定,和资源可用性,包括24小时内窥镜检查服务是否可用。然而,这种分析是使用只有2网站的数据,执行变化除了个别病人应该是有限的。

尽管在这个小群体之间的时间我们没有观察到显著差异之间的住院和治疗的研究开始4 f-pcc plasma-treated病人群体,我们推测,大样本的研究发现与4 f-pcc更短的治疗时间。这个设想是基于建立的延迟与等离子体的使用,这就要求血液输入和解冻 9,部分原因是样本容量的考虑。我们注意到我们的研究反映了临床试验实践而不是常规临床实践,这样所有的病人都经历了轻微的延迟与审判参与评审纳入/排除标准造成的,同意,随机化治疗。因此,在日常临床实践中,治疗时间与等离子体或4 f-pcc可能短于发现在这项研究中。尽管解冻的等离子体在紧急部门减少时间等离子体注入( 24),我们建议更大的注入体积/再灌注时间与等离子体和4 f-pcc和短时间逆转INR 4 f-pcc与等离子体始终还是会导致整个时间过程与等离子体和4 f-pcc治疗常规临床实践。

4.1。减少时间过程可以改善病人的结果

而严重的AEs的频率和流体过载太小对于有意义的统计测试,我们的结果似乎与整体的试验结果一致。使用等离子体与流体过载的风险增加有关 9, 25]。这是与住院费用和住院时间增加( 25, 26]。设置的研究更多的患者比现在分析,这安全考虑可能有助于减少意味着住院患者4 f-pcc与等离子体。没有流体超载事件的频率和剂量之间的关系指出等离子体或4 f-pcc总研究群体( 23,低数量的事件( n = 5 )在胃肠道出血患者的人口包括排除了任何进一步的具体分析。虽然没有死亡的这一群人,胃肠道出血的死亡率可能减少加速出血诊断和控制与早期诊断和治疗内镜。这是由胃肠道出血,患者的前瞻性分析,确定了孤独的独立的危险因素与高危患者的全因死亡率(Glasgow-Blatchford评分≥12)表示和内镜(之间的时间流逝 22)(表 5)。

分析患者的好处与早期干预的胃肠道出血。

研究 研究设计 结果与早期干预
成本效益/改善卫生资源利用率 减少医院洛杉矶 改善临床结果
李et al ., 1999 20.] (我)准个随机对照试验 是的 是的 没有
(2)患者承认nonvariceal上消化道出血是随机的
(一)对照组(选修1 - 2天内内镜; n = 54 )
(b)早期内镜组(1 - 2小时内内窥镜检查; n = 56 )
Bjorkman et al ., 2004 21] (我)前瞻性、随机、盲法、多中心试验 没有 没有 没有
(2)nonvariceal患者上消化道出血是随机的要么
(一)选修内镜(48小时内的初步评估; n = 46 )
(b)紧急内镜(6 h内初步评估; n = 47 )
Lim et al ., 2011 22] (我)招收了934名患者的前瞻性单中心试验nonvariceal上消化道出血 N /一个 N /一个 是的(减少高危患者的死亡率)
(2)孤独的独立的危险因素与高危患者的全因死亡率(GBS≥12)被发现之间的时间流逝表示和内窥镜检查
(3)本协会没有复制在低风险病人(GBS < 12)

GBS, Glasgow-Blatchford分数;胃肠道、肠胃;h,小时;洛杉矶,滞留时间;N / A,不适用;个随机对照试验,随机对照试验。

 4.2。资源使用患者的胃肠道出血

胃肠道出血可能需要住院治疗、实验室检测、血液产品使用,诊断和介入过程,可能包括手术。系统回顾的上、下消化道出血患者展示了大量的医疗成本与这些条件相关联( 27]。在这个分析中,等离子体组患者接受PRBC输血少于4 f-pcc组;然而,鉴于我们小样本大小、确凿的证据应该来自更大,未来的调查。

胃肠道出血,患者可能会降低成本减少医院住院时间和需要额外的治疗或程序(如输血和进一步内镜或手术治疗)。然而,可用的数据关于成本效益与胃肠道出血早期干预是相互矛盾的 20.- - - - - - 22)(表 5)。在目前的分析,减少时间过程与更短的住院时间无关。可能的解释包括样本量小,并发症和社会因素影响放电。

 4.3。4 f-pcc对程序性胃肠道出血患者疗效的影响

鉴于时间和4 f-pcc过程改进,分析之间的联系时间手术或侵入性程序,这些程序的功效(评估通过的再出血发生率)会感兴趣的。虽然这是超出了我们的调查的范围,它应该解决未来的工作。

 4.4。优势和局限性

本研究的局限性,如前所述,样本量小,只有一个子集的病人从两个大的研究包括在内。这是一种事后分析,结果不能被认为是决定性的,应该视为存活率存在。在这项研究中,我们受益于能够利用数据不仅对4 f-pcc-treated plasma-treated对照组病人也,提供一个平衡的分析测试的结果。

 5。结论

总的来说,在这个事后分析出现胃肠道出血的病人在接受治疗VKA抗凝血剂,导致紧急手术或侵入性程序,要求4 f-pcc与较小的注入量,输液时间短,从录取过程和较短的时间,而等离子体。

 伦理批准

研究都是批准的独立伦理委员会(iec)和机构审查委员会(irb)参与的中心和按照当地伦理法规进行。罗切斯特大学医学中心,IEC / IRB西方机构审查委员会,斯通家族的医院,IEC / IRB奥斯汀Multi-IRB。

 同意

书面知情同意获得或代表所有的病人。

 的利益冲突

马吉德a Refaai已经收到了来自中超贝林咨询费,属于CSL贝林扬声器的局。拉维Sarode已收到咨询费和谢礼CSL贝林,Alexion担任顾问委员会的一员,仪器实验室、Kedrion, Octapharma。约书亚·n·戈尔茨坦已收到咨询费和研究资助CSL贝林,百时美施贵宝的顾问委员会。Andres Brainsky和月桂Omert CSL贝林的员工,和马丁·l·李和杜鲁门j .铣已经收到了来自中超贝林咨询费。版Truptesh h . Kothari Shana Straub写,雅各猎鹰没有利益冲突或披露报告。

 确认

这些研究是由CSL贝林。医学写作提供的援助是玛格丽塔镜头Fishawack通信有限公司和由赞助商。

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