文摘

这个现实世界,多中心,前瞻性研究旨在分析的成本效益普遍口服抗糖尿病的药物,包括中药及其化合物,在中国使用。2型糖尿病患者开始接受一种或几种最常见的抗糖尿病的药物被招募在基线和随访一年以上没有限制药物停药,切换和附加组件。不同的药物进行评估疗效,副作用(AE),与健康有关的生活质量(HRQoL)和成本。治疗中被定义为intent-to-treat敏感性分析主要分析和治疗。一组丰富的患者基线特征收集和控制使用多元线性模型的主要分析和逆概率加权和双重选择机器学习算法在敏感性分析。“原始”的估计结果,不像子群意味着协变量调整计算,表明,小可单独服用这些药的使用和结合是最有效的治疗方法以50%和54%的患者达到控制目标的糖化血红蛋白< 6.5%。在成本方面,小可药丸和格列齐特,这成本参与者平均每年4350和5150元人民币,是成本最低的疗法之一。调整后病人特点,单药治疗和联合治疗使用小可药丸再次显示最好的控制利率,对二甲双胍的33%的45%和43%。关于成本,小可丸成本病人每年5340元,与8550元形成鲜明对比二甲双胍和阿卡波糖的10330元。我们的研究表明,小可单独服用这些药的使用或组合与更好的血糖控制和更低的成本比一些对抗疗法的药物如二甲双胍或阿卡波糖和显示一个类似低血糖的发生率。

1。介绍

2019年,4.63亿名成人(11成人)年龄在20至79年糖尿病在世界范围内,并预计将达到5.78亿年2030年和7亿年到2045年(1]。糖尿病的患病率高代表着巨大的健康和经济负担。糖尿病造成159.9万人死亡,2016年,它排名第七大死因(2]。在2019年,估计有7600亿美元花费在糖尿病治疗,占10%的全球卫生支出花在成人(1]。与全球糖尿病患病率的上升,低收入和中等收入国家经历了近年来最大的增加(1]。在中国,估计有1.298亿成年人患有糖尿病,占成年人口的11.2% (3),卫生支出归因于糖尿病(估计为630亿美元1]。

在中国,糖尿病是与对抗疗法的治疗药物和中药(TCM)。使用中药治疗糖尿病的历史超过2000年4]。如今,许多中药已经包含在国家还款计划和中医单独或结合对抗疗法的药物被广泛临床设置规定5]。在9个城市75家医院的一项调查发现,患者的比例双胍类、磺酰脲类,meglitinides, glitazones,α葡糖苷酶抑制剂,和其他人(包括中药)分别为78.4%,65.1%,14.0%,12.6%,31.1%,和18.1%,分别。口服抗糖尿病的药物在2018年中国的国家基本药物,这是最近发布的指南的基本药物采购和报销医疗服务提供者在中国,包括对抗疗法的药物,如二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪,glimepiride, gliquidone,格列齐特,阿卡波糖,dapagliflozin, liraglutide, repaglinide,吡格列酮,sitagliptin, linagliptin,小可药和中药,如(小柯广域网在中国)。

在中药用于治疗糖尿病,小可药丸,格列本脲和一些中草药的化合物,被广泛用于治疗糖尿病在中国(6]。小可药丸包含0.25微克的格列本脲(每丸)和中药葛根、地黄、黄芪,天花粉,唱针菌Maydis,五味子Sphenantherae,山药,据两位古代中医选择公式,即“玉泉圣”和“小可方。“一个实验用老鼠表明,黄芪,小可丸的中药物质之一,可以放大葡萄糖counterregulatory insulin-induced低血糖反应(7]。一项随机、双盲、多中心临床试验发现,小可药丸,与格列本脲相比,也有类似的血糖控制效果但降低低血糖的风险,这表明中医草药在小可药片预防低血糖引起的格列本脲(8]。

鉴于糖尿病的高发病率和经济负担,研究抗糖尿病的药物是需要计划的成本效益的治疗程序。此前的一项研究,这五个口服抗糖尿病的药物在中国市场相比,发现二甲双胍是划算的9]。另一项研究发现二甲双胍对阿卡波糖(成本效益10]。16然而,系统回顾成本效益研究在中国发现二甲双胍是最不划算的治疗与罗格列酮相比,格列吡嗪,α葡糖苷酶抑制剂(11]。有一些其他的研究关于糖尿病药物二甲双胍在中国以外的成本效益(12]。然而,大多数现有的研究在中国市场使用的抗糖尿病的药物成本效益是有限的相对较小的样本大小,回顾或基于模型的设计,缺乏实际成本由病人的信息。

在这项研究中,我们的目标是分析目前现有的口服抗糖尿病的药物的成本效益管理的2型糖尿病在中国,包括中药和中药化合物。特别是,我们比较疗效,副作用,HRQoL,成本中最常用的口服抗糖尿病的药物在中国真实的证据。在很多方面我们导致现有的文献。首先,成本效益的研究口服抗糖尿病的药物在中国市场缺乏,尤其是对中药,虽然中药通常用于糖尿病的治疗。在这项研究中,我们分析中药及其化合物的成本效益,以及其他常用的抗糖尿病的药物。第二,实际设计本研究能够帮助我们更好地评估不同类型的糖尿病治疗的成本效益在停药的医疗实践,切换和附加行为很常见但很难融入基于模型的分析。第三,我们的研究多中心,前瞻性的设计和尺寸相对较大,为我们提供足够的统计能力捕获感兴趣的关键结果的显著差异。

作为补充来源,传统的随机对照试验(相关的),真实的证据已经成为越来越重要的在医疗决策13]。成本效益分析基于真实的证据优势,如注重效率而不是功效,同时比较多种治疗方案,和丰富的数据资源的使用,但混杂偏见与真实数据应该谨慎使用[解决14]。到目前为止,很少有实际的成本效益研究抗糖尿病的药物。一个回顾性研究与exenatide liraglutide相比,多元回归是用来控制混杂偏置15]。另一个回顾性研究与dapagliflozin canagliflozin相比,倾向的参考方法被用来调整混杂的偏见(16]。在这项研究中,我们采用了一个前瞻性观察队列设计(14)和收集广泛的潜在的混杂因素与糖尿病相关健康结果和成本,在系统回顾现有的证据。在分析阶段,一些统计方法,包括多元回归、逆概率权重,和双重选择,被用来减轻混杂的偏见。

2。材料和方法

2.1。研究设计和样本

这项研究是一个前瞻性多中心研究现实世界的病人。伦理审查委员会的北京大学第三附属医院中西医研究批准。所有的参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。受试者招募的66个社区卫生中心位于中国五城市(即。、北京、成都、广州、南京、沈阳)2010年12月至2011年12月。招聘了一个内分泌学家(或全科医生如果健康中心没有一个内分泌部门)协助下,训练有素的面试官。所有临床诊断2型糖尿病患者在2010年访问医疗中心并提供的电话号码进行了联系和筛选入选资格。16岁以上(1)病人临床诊断为2型糖尿病;(2)那些服用口服抗糖尿病的药物,没有任何认知障碍,严重的视力问题,或听力问题;(3)的人能够阅读和交流用普通话;(4)那些愿意参与这项研究被认为是合格的。 Among all eligible patients, 3,000 subjects (with a target of 600 in each city) were randomly sampled with a quota of 600 subjects for users of the Xiaoke Pill.

完成基线的采访中,病人被邀请参与后续调查每三个月,每年四次。此外,两个医疗测试管理,一个基线采访的时候,另一个在最后随访,收集生理指标与糖尿病患者的状况有关。

采取了一系列的质量控制措施在整个调查。首先,一名飞行员测试前进行基线调查测试调查设计。第二,调查人员和主管都是筛选和培训。调查人员正在招募从我们的合作伙伴,包括北京中医药大学在北京,沈阳药科大学在沈阳,在南京中国药科大学,西南财经大学在成都和广州社会科学院在广州,而主管招募中国卫生经济研究中心。一项调查指南提供给调查人员和主管。第三,每填问卷是由两个评论者独立检查。第四,20%的问卷随机选择和通过电话召回。最后,采用复式记账方法,确保数据录入的准确性。

在统计分析阶段,我们保留那些已经参加了基线,后续调查,这两个医疗测试。我们排除了服用胰岛素的基线但没有强加限制初始口服药物使用,停药后,切换、和附加的药物(图1)。有1903剩余科目在我们的工作示例中,与440年从沈阳,314年从北京,403年从成都,366来自南京,380年从广州。每个城市的力量结果甚至可能不是由于样本大小的差异。然而,有足够的观察每个城市,这样可以达到有意义的推论。

2.2。措施

表1描述了变量的结果、治疗和控制用于这项研究。

2.2.1。结果

我们评估的结果每个药物的疗效,AE, HRQoL,和相关的成本,包括住院、门诊遇到,OTC药房处方。注意,住院治疗包括药物的费用用于住院病人护理和门诊遇到的事件包括药物的费用门诊医疗的插曲。

(1)有效性。功效测定血糖控制的水平的糖化血红蛋白(HbA1c)目标<美国糖尿病协会推荐的6.5%,欧洲糖尿病研究协会,国际糖尿病联合会和世界卫生组织(17]。指示符变量需要一个控制目标的价值或零的控制目标。

(2)AE。作为一个与抗糖尿病的药物相关的副作用,低血糖(也称为低血糖)被认为是糖尿病治疗的重要AE的担忧。本研究问病人是否经历过低血糖自上次调查。如果他们有,AE指标编码为一个,如果没有,零在那段时期。AE衡量当时的总和计算AE指标在四随访调查,范围从0到4。

(3)HRQoL。病人被要求完成一个EQ-5D-3L在基线和随访调查问卷(18]。这些问题的答案变成了HRQoL评分使用值集的中国人口19]。HRQoL评分为0和1之间的连续测量等。

(4)成本。鉴于我们现实世界的设置中,我们测量了糖尿病患者全因医疗费用不作区分成本直接归属于糖尿病和其他间接的医疗费用(20.]。我们测量住院和门诊服务的成本(包括药物的成本和购买在医院和诊所),以及非处方药费用。总成本被定义为住院费用的总和,门诊费用,和非处方药费用。

2.2.2。治疗

在这个现实世界的研究,我们监控的使用15个不同类型的口服抗糖尿病的药物,包括双胍类(二甲双胍和苯乙双胍),磺酰脲类药物(格列本脲、格列吡嗪,gliquidone、格列齐特和glimepiride),α葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖和voglibose),促分泌素(repaglinide和nateglinide), thiazolidinediones(罗格列酮和吡格列酮),中药,小可药丸。没有限制药品使用行为,如停药,开关,附加的药物。使用这个设计,我们能够观察到治疗糖尿病的一个金字塔采用医疗实践。以保持足够的统计能力,我们限制我们的分析在几个最广泛使用的药物。

在这项研究中,我们关注intent-to-treat (ITT),定义为治疗选择的患者基线调查的时候21]。在基线,我们观察到132个不同的计划,包括单一药物疗法和联合疗法的病人。我们一直的五大单方最大比例的用户还格列本脲,构成了一个重要的物质的小可药丸。此外,我们包括小可药物的联合治疗。所有其他疗法都合并到“他人”的范畴进行比较。因此,ITT治疗变量被定义为一个分类变量代表八疗法。患者的数量在每个治疗组总结表2。二甲双胍和小可药占10.67%和12.24%,分别,而另一个9.3%的患者使用了小可丸结合其他药物。完整描述所有治疗的组成表列出在我们的样例3。

除了ITT公司的估计,我们估计只有包括患者坚持治疗效果相同的治疗没有中止,切换、或附加的药物研究。虽然治疗效果可以避免造成的“稀释效应”辍学和转换,这是减少样本量和偏见的批评由于只使用依令行事的人22]。治疗效果的分析中灵敏度分析。

2.2.3。协变量

为了减少混杂的偏见,我们收集和控制一组丰富的个人调查患者的基线特征,这是实际分析恢复治疗效果的关键。我们控制人口等因素包括年龄和性别;社会经济因素包括教育、家庭收入、医疗保险类型、住宅和城市;糖尿病的发病率包括心脏病、高血压、血脂异常和中风;糖尿病的时间;行为因素包括酒精使用、吸烟、锻炼身体,和饮食控制;低血糖的主要不利影响;人体测量和生理指标包括体重指数(BMI)、空腹血糖水平的边后卫,糖化血红蛋白,收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和HRQoL测量EQ-5D分数。协变量所有测量时的基线调查。BMI的边后卫,糖化血红蛋白、TC、TG与临床相关的短裤(二分变量编码为17,23,24]。治疗的协变量的描述性统计如表所示4最后一列包括大量来自关于方差方差分析测试在不同的疗法。多数特性都不同治疗之间的不平衡在传统意义的水平。

2.3。统计方法

类似于其他观察性研究,我们强加的条件独立性(CI)来识别不同疗法治疗效果(25]。CI假设说,调节后,治疗结果变量的变量是独立的。CI协变量的假设是合理的丰富我们已经控制了。除了这个至关重要的假设,我们有一些其他模型相关的假设,我们在下面说明。

2.3.1。多元线性回归

在我们的主要分析中,我们使用多元线性回归来估计药物的治疗效果。多元线性回归的优点建立有意义的推论当一些治疗武器很少观察。它有助于我们的研究从一个治疗手臂在我们的研究中,格列本脲,几乎没有观察,阻碍我们实现数据驱动的统计模型。多元线性回归的缺点是它依赖于正确的规范功能的形式。我们解决这个潜在的问题的灵敏度分析,倾向的参考方法和机器学习方法被用于比较。

2.3.2。逆概率权重

代替多元回归、逆处理分配权重被广泛的用来评估治疗效果与多个武器(26- - - - - -28]。注意,还有其他一些受欢迎的倾向等匹配参考方法,分层,和非难,很难实现,不过,与许多研究治疗像我们这样的武器。逆概率加权(IPW)减少混淆偏见治疗武器模拟随机分配,重新的权重通常是计算的功能倾向得分的概率定义为协变量条件接受治疗(29日]。功能性misspecification IPW不太敏感;然而,它需要更多的数据比回归模型。在这项研究中,我们使用了多项逻辑回归来获得每个治疗手臂的倾向得分。

2.3.3。机器学习算法:双重选择套索高维控制变量

包括一个大协变量的设置可以帮助减少混淆偏见,但它的成本估计的效率降低,因为它膨胀信号和噪声。绝对最小的收缩和选择算子(套索)[30.)及其变化,如自适应套索(31日协变量)被广泛用于选择在高维模型的预测。然而,用于预测,不是因果推论,套索和适应性套索可能会产生一个不可靠的估计治疗效果(32),这是我们研究的中心目标。最近,一些lasso-like估计提出了进行因果推论在高维模型(33- - - - - -35]。在这项研究中,我们使用一个双重选择套索估计量来估计治疗效果(33,34]。首先,我们创建了一个潜在协变量,包括表中列出的变量1和他们的互动。注意,从技术上讲,我们也包括这些变量的平方项但他们完全相同的原始变量定义为假人。后删除变量共线性,我们只剩下69协变量。然后,我们使用了自适应套索协变量选择的结果和治疗方法。最后,我们经营多元回归使用协变量的选择和治疗结果作为控制变量。详细的算法显示在附录中。

3所示。结果

3.1。未经调整的结果效果和成本

“原始”的估计结果不协变量调整计算子群意味着(数字2和3)。成对测试的结果在不同的治疗方法包括在表中5组中,估计分享一封信标签在5%的水平没有显著的不同。

在血糖控制方面,小可单独服用这些药的使用和组合是最有效的治疗方法,以50%和54%的患者达到控制目标分别为< 6.5%,糖化血红蛋白水平。在传统统计层面,二甲双胍的影响是显著不同(控制率为33%)。另一方面,中药除了小可药丸控制率最低,只有20%的病人到达控制目标。

的AE测量低血糖的发生率,患者使用小可丸结合其他药物经验最少的不良事件的发生率在一年内平均的0.27倍,而中药除了小可药丸发生低血糖事件的报道最高,每年的0.72倍。没有发现显著差异等疗法,包括使用小可药丸单独或二甲双胍。HRQoL的区别在不同的边际虽然小可药丸和二甲双胍治疗相对显示显著更高的使用。

关于总成本,定义为住院病人和门诊医疗费用的总和,和OTC药物,小可药丸和格列齐特,参与者成本4350(约670美元),平均每年5150元人民币,是成本最低的治疗(在5%的显著性水平明显低于其他疗法)。注意,即使是最低的点估计的成本、格列本脲不是统计的成本低于其他计划在我们的分析。最昂贵的治疗是阿卡波糖的用户,平均需要花11370元一年。

3.2。效果和成本调整后的结果:Intent-to-Treat治疗效果

表6提供了一个点估计不同疗法的治疗效果与协变量调整使用多元线性回归。小可单独服用这些药的使用及其与其他药物的组合显示优越的效果,在控制利率高于12%和10%的二甲双胍的参照群体,分别和传统的差异是显著的水平。发现没有明显的统计学差异在低血糖的发生率,药物和小可丸结合其他药物显示HRQoL略低于二甲双胍。关于成本,与二甲双胍相比,小可药丸大大降低住院费用,阿卡波糖显示更高的门诊费用,中药和阿卡波糖也显示更高的非处方药成本。当考虑总成本,降低成本的小可药丸对二甲双胍很大和统计学意义。

为了更好的理解估计治疗效果的大小,使比较在所有治疗而不是对比参考的一个治疗药物,那就是,在我们的案例中,二甲双胍,计算,除了点估计,预测利润。这些被定义为预测结果通过修复治疗后变量和协变量平均在回归。请注意,每个治疗的预测利润不只是反是子群的意思。因此,预测利润比得上群意味着在上面的分析。利润预测的结果如表所示7和数字4和5,分别。在血糖控制方面,单药治疗和联合治疗使用小可药丸再次显示最好的控制利率,45%和43%,分别对二甲双胍的33%。然而,差异变得越来越小相比,未经调整的结果,如表所示5。小可丸成本病人每年5340元,与8550元形成鲜明对比二甲双胍和阿卡波糖的10330元。虽然低于未经调整的结果,成本差异在不同的治疗仍然是显著的,且在统计学上具有重要意义。

3.3。敏感性分析

治疗敏感性分析使用一个更保守的定义样品和更多的数据驱动的逆概率加权等统计方法和机器学习提供了一致的结果在抗糖尿病的治疗方法的有效性和成本。详细的估计都包含在附录。

4所示。讨论

我们的研究是为数不多的研究,探索的成本效益口服抗糖尿病的治疗,包括中药及其化合物,基于真实的证据。

我们的结果表明,二甲双胍表现不如其他广泛使用的抗糖尿病的药物,包括格列齐特和小可药丸,疗效和成本。然而,它有一个副作用发生率低。这一发现与一些其他的研究是一致的。一个教育学发现thiazolidinediones,二甲双胍、磺酰脲类药物dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂,和2 sodium-glucose转运蛋白抑制剂也有类似的功效[36]。另一项研究发现,罗格列酮与二甲双胍相比,与更多的扩展血糖耐久性相关临床试验(37]。

我们的研究提供了一些有价值的证据,小可药丸,格列本脲的合成公式和小可草药物质,可能比格列本脲取得更好的血糖控制。然而,不同的是没有统计学意义的小样本大小格列本脲在我们的研究中。我们的发现是一致的临床试验(8),这证明,小可药丸有类似或更好的效果比格列本脲治疗高血糖的糖尿病患者。小可药丸的利益可能与小可草药。据报道,小可药片不仅发挥其抗糖尿病的活动刺激胰岛素分泌主要由格列本脲也提高受体对胰岛素的敏感性由促进糖尿病患者脂联素的分泌(38]。另一项研究表明,一些DPP-4抑制剂筛选在小可草药物质39]。

关于附加效果,我们的研究表明,小可药丸加入二甲双胍的AE导致提高疗效和降低发病率。之前的另一项研究还显示,DPP-4二甲双胍单药治疗的结果类似的降低糖化血红蛋白在12个月内但显著减少低血糖与磺酰脲类添加到二甲双胍(40]。

我们的研究有几个我们的研究的局限性。首先,我们没有强加任何限制启动,停止,切换、和附加的吸毒,和我们,因此,有许多不同的疗法作为治疗在我们的样例。尽管相对较大的样本,一些治疗武器可能没有足够的观测数据进行有意义的统计推断由于缺乏力量。第二,尽管我们有了许多患者的基线特征作为控制变量,我们可能还有遗漏的变量通常批评问题所有现实世界的研究。要解决这个问题,在敏感性分析中,我们利用套索预选一组控制变量从一个广泛的变量列表,包括所有基线特征及其平方和互动方面,和我们的结论基本上是相同的。第三,我们指标的负面影响是不完整的,我们不包括心血管疾病发生风险和死亡风险的结果(41]。然而,包括这些结果需要更长的后续比本研究的设计。

最后,值得注意的是,已经有十年的数据收集,这延迟可能导致一些变化对药物的成本,并可能破坏我们的结果的有效性。然而,仍希望读者可能发现我们的研究有用的和相关的由于缺乏真实的证据到目前为止抗糖尿病的药物的成本效益。此外,我们保证我们的研究的某些方面,使我们的结果不太敏感,这个时间差。首先,我们分析疗效和不良事件不太可能有偏见的时间差。第二,住院和门诊费用主要由疗效,副作用,和生活质量的变化,因此不太可能受到影响。相比之下,OTC药物成本,更多的受制于时间变化,相对占总成本的一小部分(23%)。最后我们想强调的是,即使十年过去了,仍然有最小的成本效益研究抗糖尿病的药物基于真实的证据。我们希望我们的研究能产生一些兴趣在这个主题的研究是非常重要的决策考虑到中国庞大的和日益增长的糖尿病人群。

5。结论

我们的研究表明,小可单独服用这些药的使用或组合与更好的血糖控制和更低的成本比一些对抗疗法的药物如二甲双胍和显示了低血糖的发生率相似。

附录

答:其他观察治疗

b治疗方法治疗效果

表8和图6说明基于治疗方法的治疗效果,承认一个小得多的样品。没有统计上的显著差异治疗的控制速度和不良事件被发现,除了中药显示控制利率低于小可药丸和阿卡波糖。关于成本,阿卡波糖显示更高的总成本,这是统计不同于其他的计划。然而,这些差异应该小心阅读治疗的分析是基于小样本大小。

c .逆概率权重

表9和图7分别显示inverse-probability-weighted治疗效果,这在很大程度上具有可比性的估计我们的多元线性回归。控制速度和不良事件的数量没有统计上的显著差异疗法之一。当成本而言,单药治疗或联合治疗使用小可药丸最低成本,每年6200和6200元,分别。然而,这些值并不是统计与二甲双胍的成本不同。

显示在表10协变量倾向评分权重后,几乎所有不同治疗之间的平衡。例如,基线血糖控制利率(糖化血红蛋白< 6.5%)是相似的治疗方法和加权后的差异是无关紧要的。

d .双重选择

要解决因果治疗效果做一个变量选择时,我们选择使用双33多个治疗手臂的上下文中)。表中描述的算法11。

特别是,我们使用套索选择从一个大池反是由包括所有控制变量及其交互作用,如表所示12。

表13和图8套索选择后显示多重回归的估计。结果非常类似于从我们的多元回归估计。小可单独服用这些药的使用及其结合其他药物取得了更好的控制利率,44%对33%二甲双胍。无显著差异存在于不同治疗低血糖,HRQoL的区别是边际。小可丸成本平均每个病人和二甲双胍成本8340元,5040元,每年,两者的区别是统计上的不同。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

信息披露

资助者没有参与研究设计、数据收集、分析、发布决定,或手稿准备。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

研究概念和设计和采集的数据被GL的贡献;分析和解释数据和手稿起草由QX和ZH型。所有作者批判性回顾和修订后的手稿,阅读和批准了最终版本。

确认

这项工作是支持的资助从广州中易制药(资金数量:8203703643)。