基于“肾虚血瘀”理论的中药治疗免疫性不孕症的疗效和安全性:系统综述和meta分析

抽象的

客观的．本研究旨在评价以“肾虚血瘀”理论为基础的补肾活血法治疗免疫性不孕症的疗效和安全性。方法．检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、中国知识基础设施、万方数据、维普信息库等6个电子数据库，从创建之日起至2021年1月，检索符合条件的随机对照试验研究。主要观察指标为总有效率和妊娠率，次要观察指标为血清抗体转阴率和不良反应发生率。使用Review Manager 5.3软件进行定量合成。卡方统计量和我²采用统计学方法研究统计异质性。固定效应模型用于低异质性(我²< 50%)，如果异质性中等(50% < 50%)，则采用随机效应模型。我²< 75%)。当纳入10项以上合格研究时，漏斗图用于评估潜在的报告偏倚。结果．包括涉及1298例免疫不孕肾虚和血瘀患者的十三个RCT。与常规组相比，TCM TKABC治疗对总有效率有显着改善（RR：1.38; 95％CI：1.30,1.47;和我²= 0%)，妊娠率(RR: 2.04;95%置信区间:1.73,2.40;和我²= 30%)， AsAb的负转化率(RR: 1.42;95%置信区间:1.12,1.79;和我² = 62%), AEmAb rates (RR: 1.21; 95% CI: 1.04,1.41; and I² = 0%), and AhCGAb with less adverse effects (RR: 0.24; 95% CI: 1.73, 2.40; and我²= 55%)。AoAb与ACAb的负转换率差异无统计学意义。结论. 我们的综述表明，基于肾虚血瘀理论的中医TKABC疗法是治疗免疫性不孕症的有效和安全的方法。然而，纳入的随机对照试验的方法学质量并不令人满意，有必要用设计更完善、质量更高的多中心随机对照试验来验证其有效性。

1.介绍

免疫不孕症被定义为能够损害生育变量的防腐性免疫反应的一个或两个伴侣的存在[1］．它已成为严重的健康问题，大约10％至20％的无菌病例是免疫学2］．虽然免疫性不孕的确切原因尚不明确，但血清中抗生殖抗体的存在已被阐明为免疫性不孕的主要原因之一。有报道称抗精子(AsAb)、抗子宫内膜(AEmAb)、抗卵巢(AoAb)、抗人绒毛膜促性腺激素(AhCGAb)、抗透明带(AZPAb)、抗滋养细胞(ATB)、抗心磷脂(ACA)等抗体的存在可能影响受精和着床过程，导致不孕[3.］．主要的常规治疗选择包括免疫抑制药物、抗凝血药物、宫内授精和体外施肥。然而，免疫抑制治疗的长期使用可能导致副作用，并且辅助再现处理具有较低的成功率[3.，4］．因此，近年来，对互补和替代医学的兴趣增加了。

中药（TCM）常常用于治疗亚洲国家的不孕症。TCM是基于综合征分化的全神和治疗的概念特色。从中医的角度来看，免疫不孕往往归因于肾虚和血瘀[5］．以前的研究报告说，TCM治疗调整肾脏和激活血液循环（Buxen Huoxue，TKABC）对于治疗这种疾病至关重要[5，6]. 大量研究表明，TKABC可显著降低血清中AsAb等抗体的水平，消除睾丸免疫复合物，调节CD的比例₄/光盘₈T细胞，消除炎症细胞因子治愈免疫诱导的不孕症[7- - - - - -10］．近年来，越来越多的随机对照试验(rct)对TKABC治疗免疫性不孕的有效性和安全性进行了评估，结果表明它可能是一种有效和安全的治疗方法。然而，目前还没有关于这种特定疾病的系统综述和荟萃分析的报道。因此，本研究旨在评价基于“肾虚血瘀”理论的中药TKABC疗法治疗免疫性不孕症的疗效和安全性。希望本综述的发现可以为相关患者、医生和研究人员的决策过程提供有用的证据。

2.方法

这项荟萃分析是根据《Cochrane干预措施系统评价手册》（5.3.3版）以及系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目，使用评审经理进行的。本次审查的方案已在INPLASY（INPLASY202110098）注册。

2．1.搜索策略

从20021年1月2021年，搜查了六个电子数据库，包括中国国家知识基础设施（CNKI），万芳数据，中国科学期刊数据库（VIP），PubMed，Embase和Cochrane图书馆，以确定合格的研究。对语言或出版状态没有限制。以下术语用于电子搜索组合：免疫不孕症，免疫不孕症，免疫不孕，不孕症，中药，互补和替代医学，中医，草药，处方，公式，肾虚，血液停滞，血瘀，补充肾，调整肾，激活血液循环，随机对照，随机化，随机临床试验，RCT和试验。第三次审稿人解决了任何不一致。进行手动搜索以识别所附研究的参考列表中的相关研究。

2.2. 资格标准

纳入标准预先规定为:(1)参与者类型:根据任何公认的诊断标准诊断为免疫性不孕的患者，无论其年龄、性别、病例来源、病程、种族或国籍;(2)干预类型:试验组以“肾虚血瘀”理论为基础的TKABC方的中医治疗，可单独或联合常规治疗;对处方名称、给药方式、剂量、疗程无限制;(3)对照物类型:接受常规治疗(与干预组在同一原始研究中采用相同的常规治疗方案)、安慰剂或不接受治疗的患者;(4)转归指标类型:免疫性不孕总有效率、妊娠率、抗体负转归率、不良反应;(5)研究类型:随机对照试验。排除标准包括:(1)非随机对照试验、综述、动物研究、会议记录和文献综述;(2)诊断标准和结果测量不明确;(3)无法获得原始数据;(4)重复的出版物; and (5) other TCM treatments involving acupuncture and massage.

２.３.结果测量

主要结果包括总有效率和妊娠率。次要结果定义为抗体(AsAb、AEmAb、AoAb、AhCGAb和ACAb)的负转化率和不良反应发生率。

2.4. 数据提取

两位审稿人（YLB和HZW）独立筛选了符合条件研究的标题和摘要，然后审查了预先限制的资格标准后的全文。他们独立地通过预测和标准化的数据提取形式提取以下信息：第一作者，出版年份，样本规模，性别和年龄，疾病过程，中医模式分化，中医治疗干预和对照组，治疗持续时间和小学和次要结果测量。第三作者（YHC）解决了任何冲突。所有数据都被交叉检查并转移到Revman软件（V.5.3）。

2.5. 质量评估

两位评审员(YLB和LLH)独立使用Cochrane干预措施系统评价手册评估以下七个领域的纳入研究的偏倚风险:随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲目、结果评估人员的盲目、结果数据不完整、选择性报告和其他偏见来源。每个领域都被评估并分为“低风险”、“不清楚”和“高风险”。任何异议将提交给第三个调查员(YHC)。

2.6。统计分析

使用Review Manager 5.3软件（Cochrane Collaboration，NCC，CPH，丹麦）进行定量合成。二元变量采用95%置信区间（CI）的相对风险（RR），而连续变量采用95%置信区间的标准均值差（SMD）。卡方统计及其应用我²采用统计学方法研究统计异质性。固定效应模型用于低异质性(我²< 50%)，如果异质性中等(50% < 50%)，则采用随机效应模型。我²< 75%)。进行亚组分析，以确定高异质性的潜在来源。当纳入10项以上合格研究时，漏斗图用于评估潜在的报告偏差。进行敏感性分析以评估纳入研究的综合效应的稳健性。

3.结果

3.1。文学搜索结果

最初，根据搜索策略确定了132项潜在的相关研究。在排除重复研究后，对86项研究的摘要和标题进行了综述。然后对48篇文章进行全文评价，其中35篇因以下原因剔除:3篇非tkabc研究，15篇文章缺乏对照组，4篇文章没有一致的干预措施，3篇文章缺乏合格的结果测量，6篇文章没有合格的处方类型，4篇文章重复发表。最终，荟萃分析纳入了13项研究[6- - - - - -18］．选择过程流程图如图所示1．

３．２．纳入研究的基本特征

桌子1总结了13项试验的基本特征。所有研究均在中国进行。共纳入1298例免疫性不孕症患者[6- - - - - -18]，试验组730例，对照组568例。在所有的研究中，免疫不育的诊断都是明确的。12项研究用中药煎剂治疗[6- - - - - -15，17，18]，其中一项研究用中成药治愈了[16]. 对照组患者在所有研究中均接受西药治疗。对于结果测量，12项试验显示了总有效率[6，8- - - - - -18， 12项试验报告了怀孕率[7- - - - - -18]，五项试验提到asab [8，11，13，14，16]，三个试验提出了AEmAb [12- - - - - -14]，一项评估AoAb的试验[13]一试，一项试验提到ahcgab [13]，两项试验表明ACAB [7- - - - - -14，两项试验报告了不良反应[11，13］．纳入研究的中药TKABC方的组成见补充表1．

３．３．偏倚评估风险

13项研究中的11项研究被归类为不明确风险，因为它们只提到了“随机”，没有描述生成方法[6，8，9，11- - - - - -18]两项研究被认为是高风险[7，10］．这些研究没有报告分配隐瞒和致盲的过程。因此，它们被评为高风险。所有研究都有完整的数据;因此，磨损偏差被评估为低风险。由于信息不足以评估风险，报告偏见和其他偏差均不明确。总之，所包含的RCT质量差（图2）。

3．4．总有效率

12项研究报告了免疫不孕症患者的TCM TKABC治疗总有效率[6,83.4;总有效率：18]。Meta分析的汇总数据表明，实验组的总有效率明显高于对照组的总有效率（RR：1.38; 95％CI：1.30,1.47;和我²= 0%)(图3.）。

3．5．怀孕率

12项研究报告了怀孕率[7- - - - - -18］．综合meta分析结果显示，实验组的妊娠率明显高于对照组(RR: 2.04;95%置信区间:1.73,2.40;和我²= 30%)(图4）。

3.6. 血清抗体阴转率

所有研究均报道血清抗体转阴率。meta分析汇总数据显示，实验组血清抗体的负转换率明显提高(RR: 1.39;95%置信区间:1.26,1.53;和我²= 52%)(图5）。在不同的比较器上进行亚组分析，因为用泼尼松治疗了四次试验中的对照组，用肠溶包衣阿司匹林，泼尼松和维生素C的组合干预了三次试验，并且两次试验接受了地塞米松治疗。与泼尼松（RR：6.55; 95％CI：2.38,18.04;和18.04;和18.04;和18.04;和18.04;和）在实验组中，血清抗体的负转化率在实验组中显着改善。我² = 72%）和肠溶阿司匹林、强的松和维生素C（RR:7.94；95%可信区间：2.52,25.01；和我² = 62%). 与地塞米松干预相比，无明显差异（RR:2.85；95%可信区间：1.40,5.80；和我²= 22%)。图中总结了子组分析的结果6．此外，对血清抗体进行了亚组分析。5个试验评价AsAb水平，3个试验测定AEmAb水平，2个试验评价ACAb水平。综合meta分析结果显示，与对照组相比，AsAb的负转换率(RR: 1.42;95%置信区间:1.12,1.79;和我²= 62%)， AEmAb率(RR:1.21;95%置信区间:1.04,1.41;和我² = 0%), and AhCGAb were significantly higher in the experimental groups. No significant difference in the negative conversion rate of AoAb and ACAb (RR: 1.87; 95% CI: 0.81, 4.31; and我²= 0%)。图中总结了子组分析的结果7．

3.7。不利影响

两项试验报告了不良反应[11，13，包括体重增加、消化不良、恶心、腹胀、情绪变化、痤疮、满月脸、潮红等。meta分析的综合效应显示，与对照组相比，实验组的不良反应显著降低(RR: 0.24;95%置信区间:1.73,2.40;和我² = 55%) (Figure8）。

3.8。出版物偏见

漏斗图用于测量发表偏倚。总有效率、抗体阴转率、妊娠率分布不对称，可能存在发表偏倚(图)9）。

3.9. 敏感性分析

对总有效率、抗体转阴率、妊娠率进行敏感性分析。结果保持不变，表明合并结果的稳健性。

4。讨论

根据中医理论，免疫性不孕症的病因病机以肾虚血瘀为主。肾脏被认为是“先天体质的起源”。它是阴阳之本，生命之源，蕴藏其精华，是人类生长、发展、繁衍的首要物质基础。长期肾虚可引起血瘀，血瘀可加重肾虚[19- - - - - -22］．因此，治疗免疫性不孕症的基本治疗原则是补肾活血化瘀通络。相关性分析显示，补肾活血方、中药是治疗免疫性不孕症的常用方药，可双向调节生殖轴、免疫功能、血清抗体[23- - - - - -25］．在免疫不孕症中，ASAB是一种复杂的病理产物。精子是一种抗原，当免疫系统暴露于其时，使体内产生薯条。Asab减少精子活力，防止精子经历了容量和副骨骼反应，并影响精子 - 卵母细胞识别和融合[26，27］．在本meta分析中，我们发现基于肾虚血瘀理论的TKABC治疗可显著提高总有效率，提高AsAb、AEmAb、AhCGAb的阴性转化率，提高妊娠率，不良反应较少。

虽然TKABC治疗免疫性不孕症的有效性和安全性是通过荟萃分析进行评估的，但这项研究有一些局限性(1） 纳入研究的数量和研究的样本量都很小(2） 一些随机对照试验的方法学质量较低，可能导致高估治疗效果(3） 虽然我们在没有语言限制的情况下搜索了这些研究，但所有的出版地区都在中国(4） TKABC疗法的草药成分在不同的研究中有所不同，这可能导致偏倚(5） 每项研究的疗效和疗程标准不一致(6） 负面结果的研究可能以较低的频率发表，并导致发表偏倚。

5.结论

总之，本研究表明，基于“肾虚和血瘀”理论的TKABC的TCM治疗可能是有效和安全的免疫不孕症。它可能被认为是传统治疗的互补和替代治疗方法。然而，由于所包含的研究的数据和低质量的方法，需要进行更良好的设计和高质量的多中心RCT，需要进行更大的样本尺寸以确认这些结果。

伦理批准

由于它是基于先前发表的文献的系统回顾和荟萃分析，因此不需要伦理批准。

同意

由于这是一项基于以往发表文献的系统综述和荟萃分析，不需要患者的知情同意。

的利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

作者的贡献

易灵白和云辉陈同等为这项工作贡献。所有作者的所有作者都基本上贡献了数据，解释数据，统计分析，起草稿件，并批准提交。

致谢

本研究由国家自然科学基金项目(批准号:20071010901)资助。国家留学基金资助项目(批准号:81603537);四川省科技厅国际合作与交流项目(批准号:201908510279);四川省教育厅重点项目(批准号:2017HH0004);18ZA0185)、成都中医药大学杏林学者项目(资助项目:ZYTS2019020、QNXZ2019043)和广州市珠江科技新星计划项目(201806010166)。

补充材料

补充表1．中医处方的组成在内的研究中。（补充材料）

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