药效基因的探索小说特点和多向说明构效关系和机制的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium基于计算方法

文摘

倍半萜烯吡啶生物碱是一大群高含氧倍半萜类化合物,它的特点是大环的双内酯骨架包含2 - (carboxyalkyl)烟酸和二氢-β-agarofuran sesquiterpenoid,被认为是活跃的和更少的有毒成分Tripterygium。在这项研究中,55倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium受到药效基因的识别特征和潜在目标分析。我们的研究结果显示,最大的结构差异,这些化合物在吡啶环和药效基因型(Pm-05)是最好的模型,该模型包括三个功能,包括氢键受体(HBA)、氢键供体(HBD)和疏水(衔接),特别是疏水集团位于吡啶环。建议2 - (carboxyalkyl)烟酸部分拥有一个吡啶环系统不仅是一个药物活性中心也是一个核心的结构多样性的生物碱雷公藤。此外,倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium预测目标多个蛋白质和途径和可能扮演重要的角色在阿尔茨海默病的治疗,乳腺癌,恰加斯病,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。他们也有其他药理作用,取决于这些化合物的绑定吡啶环之间的相互作用和积极的蛀牙的目标基因platelet-activating因子受体(PTAFR),大麻素受体1 (CNR1),大麻素受体1 (CNR2),角鲨烯合酶(FDFT1)和热休克蛋白HSP 90 -α(HSP90AA1)。综上所述,本研究的结果表明,倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium是很有前途的候选人,展览发展潜力药物来源,需要提升。

1。介绍

中药(TCM)和天然产品代表的一个巨大来源多样化的新药物由于其强大的和高度不同的生理活动。属的植物Tripterygium,如雷公藤钩。f。(雷公藤),一个典型的传统中药植物,广泛用于治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、帕金森病在中国(1- - - - - -3]。化学和药理研究表明生物碱、二萜、三萜、木酚素中主要生物活性成分t . wilfordii负责总体疗效(4- - - - - -6]。Triptolide和celastrol视为主要活性天然产物的雷公藤,用作治疗炎症和自身免疫性疾病7,8]。从雷公藤获得的最有前途的生物活性化合物,triptolide最近吸引了相当大的兴趣,尤其是对其生物合成(9]。然而,毒性限制了进一步发展triptolide和celastrol10]。

与不同的结构是一个重要的类生物碱的化学成分雷公藤(11]。总共161年雷公藤生物碱已报告,其中主要包括倍半萜烯吡啶生物碱、倍半萜烯nonmacrocyclic内酯生物碱,和一些其他类型的生物碱(12- - - - - -14]。重要的是,倍半萜烯吡啶在雷公藤生物碱是最丰富的。从结构特性的角度,可以分为两类:倍半萜烯吡啶生物碱类,吡啶环2′,3′位置与大环和吡啶环3′,4′与大环的位置。接入的位置的多样性团体的倍半萜烯部分和可替换的组织的复杂性导致各种各样的化合物。

倍半萜烯吡啶生物碱的Tripterygium都进行了广泛的研究由于其潜在作用在一个广泛的药理活性,如抗炎、抗菌和抗肿瘤的活动。雷公藤生物碱的毒性不如二萜和有重要的药用效果15,16]。这些结果表明,倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium可以利用有价值的化学探针或化学一半的解剖复杂的生物过程,发现未知的分子的关系,并确定治疗目标分子和途径,值得深入研究。倍半萜烯吡啶生物碱诱导的分子机制Tripterygium和由此产生的细胞表型的变化很少研究。

网络药理学是成为一个有前途的战略密切相关的应用多个组学和系统基于技术(17]。它是一个有价值的工具,用于实现一个全面的视图和全面、系统的见解multi-ingredient医学的机制。各种分子网络的复杂成分和多级靶向性蛋白质和基因的相互作用构建了预测其功能和促进活性化合物的发现18]。接下来,初步验证药物靶点的识别分子对接。之后,分子生物学实验进行进一步探索,加快药物发现进程。

这些发现促使我们系统地调查的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium。因此,最大的55倍半萜烯吡啶生物碱的结构差异Tripterygium说谎在2 - (carboxyalkyl)烟酸拥有一部分吡啶环和药效基因型(Pm-05)是最好的模型,该模型包括三个功能,包括氢键受体(HBA)、氢键供体(HBD)和疏水(衔接),特别是疏水集团位于吡啶环。(2)- Carboxyalkyl烟酸部分拥有一个吡啶环系统作为药物活性中心和生物碱的结构多样性的核心雷公藤提出了。此外,倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium预测目标多个蛋白质和途径,并可能参与治疗阿尔茨海默氏症、乳腺癌,恰加斯病,非酒精性脂肪肝。他们也有其他药理作用,取决于这些化合物的绑定吡啶环之间的相互作用和积极的蛀牙的目标基因编码PTAFR CNR1, CNR2 FDFT1, HSP90AA1。精化的2 - (carboxyalkyl)烟酸大环的双内酯骨架的活性基团和预测潜在的目标提供了一个有前途的资源进一步被用作化学基,铅化合物,或者未来药物发现的活性成分。

2。材料和方法

2.1。从Tripterygium收藏的倍半萜烯吡啶生物碱

基于相关文献的HR-MS-Database大环的双内酯骨架生物碱Tripterygium由我们的研究小组,建立数据倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium提取,其分子结构转化成标准的规范格式使用PubChem数据库(微笑https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)和ChemSpider数据库(http://www.chemspider.com/),目标预测的化合物(19,20.]。

2.2。倍半萜烯的药效团模型建设和验证吡啶从Tripterygium生物碱

药效基因ligand-based方法是一个标准的和非常有效的方式进行大虚拟筛选。有多个公共资源,包括OpenPHACTS ChEMBL,和PubChem收集化合物和活动数据21]。六个训练集分子的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium是作为起点进行进一步ligand-based药效基因设计和进口在同一个窗口中发现的2016软件工作室软件。这时,一个主值被设定为2,以确保所有的配体的化学特性被认为是在假设空间生成,而MaxOmitFeat值在零可能迫使映射所有配体特性。药效基因生成过程开始之前,由减少配体小分子结构优化程序。矫形器的数量为每个配体生成仅限于200年的最大数量。

药效基因模块发现Studio 2016软件来构建药效团模型和定性的共同特征(22]。最大药效基因假说被设为10,最低interfeature距离是0.5,而所有其他参数都设置为默认值。生成的药效团模型验证测试集的适应值。

2.3。从Tripterygium直接目标捕捞倍半萜烯吡啶生物碱

TargetNet web服务器(http://targetnet.scbdd.com)是一个开放的web服务器可用于网或预测绑定的多个目标对于任何给定的分子(23]。TargetNet同时构建定量构效关系模型基于当前chemogenomics数据众多,使未来的预测。给定一个化合物,TargetNet可以提供相应的靶基因按降序排列它们之间的交互。候选目标的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium利用TargetNet预测使用默认参数。提高预测结果的可靠性目标,只有目标概率高的分数(≥0.40)。

2.4。分析GeneMANIA

GeneMANIA (http://www.genemania.org)是一个用户友好的和灵活的web服务器,生成基因功能假说,分析基因列表和优先的基因功能分析(24,25]。给定一个查询列表,具有类似功能的基因可以被GeneMANIA上市,识别和显示功能的关系网络根据可用的基因组学和蛋白质组学数据。GeneMANIA还报告重量,表明每个选定的预测值为查询数据集(24]。六个生物目前支持(拟南芥,秀丽隐杆线虫,黑腹果蝇,亩骶,智人,和酿酒酵母在GeneMANIA)。假定的目标基因后输入到搜索栏选择“智人“从生物的选择,结果是进一步整理。

2.5。基因本体论和通路富集分析

大卫数据库(https://david.ncifcrf.gov/)可以利用彻底澄清和理解的功能基因和通路浓缩信息感兴趣(26]。潜在候选目标是提交给大卫富集分析数据库。浓缩的结果分析说明了ClusterProfiler和ggplot2包在R (27]。R可视化包GOPlot被用来实现更好的可视化基因和选定的功能类别之间的关系。

2.6。假定的目标之间的交互分析和相应的疾病

在线孟德尔遗传在人(人类,https://omim.org/)是一个人类遗传疾病的知识来源和数据库和相关基因(28]。每个人类条目包括临床简介、候选基因连锁分析、染色体定位、和动物模型已成为研究权威的信息来源的基因和疾病之间的关系。预测的目标数据被导入到人类确定目标相关的疾病。然后,原始数据筛选通过手工切除症状,先天性疾病,病理过程和动物疾病。

2.7。网络建设

为了了解化合物之间的复杂关系,目标,和疾病中,我们使用网络可视化软件Cytoscape(版本3.6.0)构造和分析两层网络(compound-target网络)和三层网络(compound-target疾病网络)(29日]。

2.8。分子对接模拟

验证候选目标的亲和力组成的倍半萜烯吡啶生物碱化合物Tripterygium使用这个程序执行,分子对接模拟LibDock实现在2016年发现工作室。候选人的晶体结构目标是直接从蛋白质数据库(PDB,下载http://www.pdb.org)和他们的决议从1.0到3.5不等是经过细心挑选。分辨率越高,越可以指定单独的原子的实际位置。评估每个候选人的亲和力目标相应的化合物,一个对接的分数被LibDock的可定制的得分函数计算。

3所示。结果

3.1。信息的收集和分类的倍半萜烯从Tripterygium吡啶生物碱

总共55倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium收集和整理。详细信息组成的复合名称、分子式、类和数据来源补充表所示S1。他们被分为七类结构差异的基础上烟酸衍生品和列出如下:类型1,Type3, Type4, Type5, Type6 Type7, Type8(图1)。倍半萜烯吡啶生物碱是一大群高含氧倍半萜类化合物,所有这些拥有特有的大环的双内酯骨架组成的二羧酸基,2 - (carboxyalkyl)烟酸,polyoxygenated二氢-β-agarofuran sesquiterpenoid(图1)。倍半萜烯的生物碱通常是由羟基的酯化组包括乙酰化作用,苯甲酰化,furanoylation, nicotinylation。和吡啶环2′,3′位置或3′,4′位置连接到大环的重要因素的复杂性的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium。

3.2。倍半萜烯药效团模型的特点从Tripterygium吡啶生物碱

化学研究的一个延续Tripterygium倍半萜烯吡啶生物碱和我一个药物活性中心,生物碱的药效团模型的特点是大环的双内酯骨架Tripterygium构造。模型的生成是基于六个训练集分子的结构信息。详细信息中提供了这些分子补充表S2。一个ligand-based药效团模型(Pm_{- - - - - -}01)开发和筛选使用药效基因共同特征生成(说唱算法)发现Studio 2016和适应值(数据2(一个)和2 (b))。所有的训练集共享一个基本常见的酰胺化合物的功能。为了提高灵敏度的药效团模型,10个药效团模型验证使用41活性配体和七个活性配体(补充表S2(Pm)和最好的模型_{- - - - - -}05)选择热映射结果的基础上,描述了通过适应值,在“酰胺”功能取代了氢键受体(HBA)特性。蓝色的圆圈,吡啶环形成,可能是一个重要的功能特性的倍半萜烯吡啶生物碱(数字2 (c)和2 (d))。虽然生物碱的药效团模型的建立包含大环的双内酯骨架Tripterygium(2)- carboxyalkyl烟酸衍生品与官能团具有药效团特征进行了分析和建议。

3.3。目标识别Compound-Target网络的建设和倍半萜烯从Tripterygium吡啶生物碱

为目的的目标识别的生物碱的特点是大环的双内酯骨架Tripterygium,相反的定位策略是首先应用于获取有价值的目标。倍半萜烯compound-target网络的吡啶生物碱Tripterygium后,55岁的化合物产生了86个候选靶基因删除非人类基因,筛选的基因(< 0.4),并消除所有重复的概率。这些目标的详细信息提供了补充表S3。具体地说,网络包含148个节点和1978年compound-target交互,表明存在复杂的不同化合物之间的相关性和目标(图3(一个))。

建设后compound-target (C-T)相互作用网络和计算的四个拓扑特性,“学位,”“中间性中心”,“接近中心,”和“聚类系数,”20已知目标筛选,及其补充表中提供的详细信息S4。从这张图表,我们生成一个目标(t t)网络的帮助下字符串web服务器(https://string-db.org/)。目标之间的关系如图3 (b)。这些交互识别基因被用于进一步的调查,包括化合物与相关疾病之间的关系及其作用机制。

3.4。GeneMANIA分析假定的目标

在86年主要目标及其相互作用的蛋白质,21.12%的人身体交互,6.75%显示colocalization, 29.77%显示类似coexpression特征。其他的结果,包括路径和预测蛋白质和共享域和遗传交互,如图所示4。

3.5。去和路径分析

为了进一步研究86年确定的目标基因,去KEGG浓缩使用大卫数据库进行了分析。富集分析确定了1230项,分为生物过程,细胞组件和分子功能(不含途径属于人类疾病的部分)与假定的目标(大大丰富 ,补充表S5),在四大功能被用作对异型生物质的刺激做出反应,细胞反应药物,peptidyl-serine磷酸化,peptidyl-serine修改(图5(一个))。KEGG路径分析显示,86年的目标是分配给210通路(补充表S6),但是目标参与10 KEGG有重大错误发现率的途径——(罗斯福)调整 - - - - - -价值包括癌症中的刺激神经组织的互动和路径,如图5 (b)。

3.6。Compound-Target-Disease网络的建立为倍半萜烯从Tripterygium吡啶生物碱

与疾病相关的潜在目标的网络图,如图6。网络包含172个节点和2044年边缘(86个直接目标和24相关疾病)。数量的直接目标是86年参与C-T网络图,但只有25个相应的目标是与人类疾病相关的compound-target-disease (C-T-D)网络图。因此,71年的目标网络中没有相关的疾病。前八名的直接目标是CASP9(程度= 56),CYP3A4(程度= 55),PTPN1(程度= 55),PTAFR(程度= 55),CNR2(程度= 55),FDFT1(程度= 55),NR3C1(程度= 55),TBXA2R(程度= 55)。四大疾病D4(阿尔茨海默病,9),D2(乳腺癌,6),D3(恰加斯病,5)和D5(非酒精性脂肪肝疾病,5)。这些目标的详细信息和疾病提供了补充表S7。

3.7。分子对接分析

为了验证互动倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium和他们的候选目标,进行分子对接研究在2016年发现工作室使用Libdock模块实现。分子对接的交互分析55化合物20候选目标进行确认他们的结合能力,和目标的三维(3 d)结构在蛋白质数据银行(下载https://www.rcsb.org/)。这些目标提供了补充详细信息表S8。分子对接的分数表明,大多数55化合物与PTAFR主要交互和绑定活动,CNR1 CNR2 FDFT1, HSP90AA1(补充表S9)。二维图(图7)的交互显示7个氨基酸残基的生物碱的活性空腔FDFT1。吡啶环hypoglaunine C可以绑定参数239和238 Asp残留物通过Pi-alkyl FDFT1和氢绑定交互。吡啶环wilfordinine G可以绑定酪氨酸27和亮氨酸32残留物FDFT1通过Pi-alkyl和氢绑定交互。euojaponine我,wilfordinine F, wilforjine酪氨酸27,Arg 239年和240年用力推残留的关键绑定通过氢与FDFT1绑定交互作用,分别,而对于alatusinine, Glu 50残渣通过Pi-anion绑定交互至关重要。同时,48 wilfornine G只能绑定参数,参数239和67年酪氨酸残基通过氢FDFT1绑定交互。

4所示。讨论

代表成分Tripterygium植物、倍半萜烯吡啶生物碱具有不同结构和许多药理作用,这是一个研究热点30.,31日]。然而,倍半萜烯吡啶生物碱的结构活性关系及其作用机制不清楚。

因此,我们系统地阐明倍半萜烯吡啶生物碱的药理作用和结构特点Tripterygium使用的计算方法。原理图的分析程序目标基因预测和清晰的解释活动机制如图8。化合物的结构特征,发现不同的位置连接到大环的和多样性的代替组的吡啶环生物碱化合物导致主要的结构差异。同样,不同配置的carboxyalkyl侧链的2 - (carboxyalkyl)烟酸的多样性的一部分是一个重要的因素雷公藤生物碱。更重要的一个是吡啶环。正如前面所示,吡啶及其衍生物(如尼古丁、烟碱酸、吡啶甲酸),最丰富的自然氮杂化合物,被广泛应用于农业、医药制药、除草剂、杀虫剂(32- - - - - -34]。因此,外界普遍猜测变量这些倍半萜烯吡啶生物碱的药理作用可能与他们的不同的结构,尤其是吡啶环。与此同时,2 - (carboxyalkyl)面向烟酸衍生品的官能团雷公藤生物碱也可能成为新药物开发的一个重要来源。

进一步验证的倍半萜烯吡啶官能团的生物碱、生物小分子的影响源于良好的分子之间的相互作用和他们的目标蛋白质,和化学小分子阻止或所需功能激活靶蛋白可以表示为药效团模型(21]。基于药效团模型的建立在这项研究中,药效基因型由三个功能,包括HBA, HBD,衔接,和其中的一个典型特征是倍半萜烯吡啶环,分析结果一致,进一步证明pharmacophore-5代表了常见的倍半萜烯吡啶生物碱的化学特性。同样,最近的研究表明,HBA, HBD,和疏水区域的关键特征假设,基于wilfortrine wilforgine euonymine,其他CYP3A4机理抑制剂(35]。HBA, HBD和疏水区域的倍半萜烯吡啶环可能对应的识别compound-target交互。这些发现将推动我们深入调查主要药效学特点和建造更多不同的构效关系并进行目标钓鱼预测药理作用光谱。

目标基因的识别是第一步在药物发现和说明的结构活性关系。越来越多的活性化合物或药物已被证明与多个基因或蛋白质使用各种交互在硅片目标识别方法36,37]。补充表中列出S286潜在目标的55倍半萜烯吡啶生物碱被确定使用的计算方法。GeneMANIA提供物理信息交互的结果,colocalization coexpression以及共享蛋白质域和暗示目标及其相互作用的蛋白质可能有相同或相似的功能。我们确定这些目标参与途径与癌症和炎症性疾病有关。compound-target-disease网络如图7还透露,生物碱化合物有多个目标,发挥系统的药理作用复杂疾病的治疗针对多个蛋白质和途径,如阿尔茨海默病、乳腺癌和系统性红斑狼疮。

此外,compound-target网络的拓扑分析产生的关键目标如下:CYP3A4, PTPN1, PTAFR, CNR2, PTPN2, FDFT1, NR3C1, TBXA2R, CNR1, PLA2G1B, HSP90AA1, PTGDR2, DNMT1, CYP2C9, CASP9, ABCB1,疼痛,NR3C2 PTPN7, HMGCR。其中,PTAFR位于质膜磷脂趋化现象的报道是中介,拥有强大的炎症,平滑肌收缩和低血压的活动(38,39]。ABCB1一直认为是依赖资源在耐多药外排泵负责减少药物积累细胞(40]。和CYP3A4,最丰富的cyp在人类肝脏,有更大的绑定活动wilfortrine wilforgine和euonymine相比,参与新陈代谢和响应的大约50%的处方药(35,41]。这些结果密切匹配的结果和KEGG分析。

的前提下获得显著的官能团和潜在目标,55化合物映射所有pharmacophoric特性出现在药效基因型终于在分子对接研究中使用。重要的是,分子对接结果显示分子对接关系LibDock价值在90 - 150年间分占80双(75.00%)和PTAFR也证实了目标基因,CNR1, CNR2, FDFT1, HSP90AA1能够更好地结合最倍半萜烯吡啶生物碱通过绑定氨基酸残基之间的相互作用和吡啶环,主要是集中在NLRP3 inflammasome激活,IL1B IL18分泌,2型糖尿病的进展,甾醇生物合成途径的酶,和耐药性42- - - - - -44]。我们推测,这些潜在的蛋白可能参与抑制炎症和相关疾病和应遵循了更大的兴趣。此外,这些生物碱的相互作用的氨基酸残基的活性空腔关键目标主要集中在吡啶环,这也证实了与药效团模型,并促使我们注意,2 - (carboxyalkyl)烟酸衍生品帮助发现新的潜在导致炎症性疾病的治疗。

总之,我们分析和筛选有关药理法,重要的目标,结合位点的烟酸衍生品施加他们的药效学。倍半萜烯吡啶生物碱的Tripterygium是有前途的化合物的开发安全有效的多目标抗癌或抗炎药物。这项研究还提供了新颖的见解实验后续研究的方向和挑战药效学物质基础的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium。然而,这些研究结果需要进一步证实实验系统。

缩写

走:	基因本体论
KEGG:	京都基因和基因组的百科全书
DS:	发现工作室软件。

数据可用性

所有数据都支持这项研究的结果都包含在发表的这篇文章。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突的工作。

确认

这项研究是由国家财务支持重大新药创造重大科技项目(2017 zx09101002 - 002 - 004)和重庆科委(cstc2017shmsA130090, cstc2017shmsA130035、cstc2018jxjl-jbky cstc2019jxjl-jbky)。

补充材料

补充信息可供本文列出如下。补充表S1:倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium分类的结构差异烟酸衍生品。补充表S2:倍半萜烯的药效团模型建设和验证吡啶分子生物碱Tripterygium。补充表S3:假定的目标的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium。补充表S4:拓扑参数的倍半萜烯吡啶生物碱的关键目标Tripterygium。补充表S5:浓缩的分析目标。补充表S6: KEGG浓缩的分析目标。补充表S7:假定的目标疾病的倍半萜烯吡啶生物碱Tripterygium。补充表S8:信息的目标蛋白质分子对接。补充表S9:分子对接结果compound-target对((补充材料)

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