对人参皂苷Rg3对抑制分化、脂肪形成,ER Stress-Mediated棕色脂肪细胞的细胞死亡

文摘

目标。人参皂苷Rg3 (Rg3)的主要活性成分人参各种治疗性质的文献,研究了其潜在使用肥胖控制由于其antiadipogenic白色脂肪细胞的影响。然而,很少有人知道它对棕色脂肪细胞的影响。方法。Rg3抑制分化的机制,脂肪形成,ER stress-mediated细胞死亡在初选鼠标棕色脂肪细胞(MPBAs)探索。结果。Rg3显著诱导细胞毒性在未分化MPBAs分化MPBAs但不是。Rg3治疗表达下调的表达分化和脂肪生成标记的perilipin MPBAs而上调表达的分解脂肪的Kruppel-like因子基因。Rg3也诱导脂类分解和射流的甘油三酯MPBAs随后增加促炎细胞因子水平。值得注意的是,Rg3治疗导致抬高MPBAs ER应激和proapoptotic标记。结论。我们的研究结果表明,Rg3能够选择性地发挥细胞毒性在分化MPBAs而未分化MPBAs完整,导致ER应激和随后的细胞死亡的感应MPBAs各种脂肪细胞分化相关的基因,通过调节脂肪形成,脂解作用,炎症。这些结果表明,潜在的治疗应用的进一步研究Rg3是必要的。

1。介绍

内质网(ER)是一个重要的信号转导,细胞内细胞器功能的存储和调制钙信号和参与细胞过程的规定,包括蛋白质折叠和合成脂类和甾醇类1- - - - - -3]。病理细胞内低营养水平、缺氧,和酸性pH值产生ER应激,从而干扰细胞内稳态引发的过度激活的蛋白质反应(ER (UPR)1,4]。ER应激途径参与细胞功能障碍和细胞死亡,造成各种各样的疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、黄斑退行性疾病、炎症性肠病、多发性硬化症、风湿性关节炎、癌症和2型糖尿病(5]。

天然化合物具有丰富的结构和化学多样性,因此小说的主要来源的药物预防和治疗各种疾病的6]。最近的证据表明,尽管一些天然化合物有效降低ER应激(7),其他的可以用来诱导细胞死亡通过增强ER应激(4]。具体来说,天然化合物,包括紫杉醇和阿霉素,所常用的治疗方案,函数在恶性肿瘤细胞中诱导ER应激如肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、前列腺癌,肝癌细胞(4,6]。

人参皂苷Rg3 (Rg3),这是韩国红参(的主要生物活性成分人参)[8),具有各种疗效,如抗癌效应对各种恶性肿瘤细胞(9),抑制血小板聚集(10),通过调节抗抑郁作用介导的神经递质(11),减少促炎细胞因子(12),和血管功能的调制13]。Rg3也已被证明能够抑制细胞分化和生存能力3 t3-l1 preadipocytes和减少脂肪形成的标记物的表达,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)和CCAAT /增强子结合蛋白α(C / EBPα在肥胖老鼠的肝脏14]。

棕色脂肪细胞是产热的细胞产生热量的交感神经系统通过一个过程称为nonshivering生热作用[15]。棕色脂肪细胞的兴趣增加了由于其潜在的治疗相关性控制病理代谢疾病如肥胖和糖尿病,和各种各样的分子机制描述了棕色脂肪细胞的分化16- - - - - -18]。棕色脂肪细胞分化期间,表达水平的产热的(例如,解偶联蛋白1 (UCP1))和脂肪形成的基因(例如,PPARγ和C / EBPα)是调节,因此保持脂肪细胞的分化状态(15]。最近的研究也描述了许多不同的分子途径,基因改变,小分子调节棕色脂肪细胞分化[16- - - - - -18]。

在这项研究中,我们探讨了机制通过Rg3抑制分化、脂肪形成,ER stress-mediated细胞死亡在初选鼠标棕色脂肪细胞(MPBAs)。

2。方法

2.1。试剂

Rg3、胰岛素、地塞米松、3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX),吲哚美辛,和3,3′,5-triiodothyronine (T3)从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。脂质(油红O)染色设备购买从BioVision(美国加利福尼亚州山景城)。5-methylthiazol-2-yl 3 - (4) 2, 5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)解决方案是购买从ThermoFisher科学(美国沃尔瑟姆,MA)。甘油三酯(TG)分析工具得到从Abcam(英国剑桥)。抗体PPARγperilipin,内质网oxidoreductin 1α(ERO1L)磷酸化真核2α(Phospho-eIF2启动因素α),磷酸化Akt (Phospho-Akt),总Akt, caspase-3裂解,procaspase-3,β肌动蛋白从细胞信号技术购买(丹弗斯、马、美国)。辣根peroxide-conjugated二级抗体购自圣克鲁斯生物技术(美国达拉斯,TX)。

2.2。老鼠主要布朗Preadipocyte (MPBPA)细胞培养和分化

隔离的协议MPBPAs被批准的东国大学动物保健和使用委员会制度(批准号iacuc - 2017 - 017 - 3)。新生儿C57BL / 6小鼠获得双有限公司有限公司(韩国首尔)。我们移除和解剖肩胛间的棕色脂肪在C57BL / 6小鼠出生后的第二天。组织与500年被混合μL胶原酶和漩涡。消化的脂肪垫后,组织于100年通过μ过滤器和离心机。细胞被镀在12-well板块(康宁Inc .)培养基(杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)补充10%胎牛血清(的边后卫)和抗生素)37°C的5%的股份有限公司₂孵化器。不灭,细胞被感染使用逆转录病毒编码SV 40 T抗原。在选择20μ克/毫升的嘌呤霉素(Sigma-Aldrich),细胞培养基中维护和进一步的实验中使用。布朗分化为成熟脂肪细胞,MPBPAs培养与分化诱导物(10两天μ0.25克/毫升的胰岛素,μM地塞米松,0.5毫米IBMX, 250海里消炎痛,1纳米T3)和进一步维护DMEM含有10%的边后卫三天。分化后MPBPAs MPBAs, Rg3表示浓度和孵化的添加一个额外的两天。

2.3。细胞生存能力分析

细胞毒性的影响Rg3 MPBPAs和MPBAs被MTT试验评估。细胞培养24小时的24-well板块(康宁Inc .)在DMEM含有1%的边后卫和剂量的Rg3表示。删除后的培养基,细胞与300年孵化μL (MTT(0.5毫克/毫升)2 h在37°C的5%的股份有限公司₂孵化器。200年甲瓒晶体在可行的细胞溶解μL (DMSO,吸光度在每个测量在570 nm使用SpectraMax ELISA读者(美国加利福尼亚州圣何塞分子器件、)。

2.4。定量实时聚合酶链反应分析

使用ReliaPrep MPBAs被隔离的总RNA^TMRNA Miniprep工具包(WI Promega,麦迪逊,美国)根据制造商的指示。总RNA的互补脱氧核糖核酸合成使用高容量RNA-to-cDNA工具包(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。聚合酶链反应(PCR)进行使用LightCycler 96探针大师绿色混合和LightCycler 96系统(罗氏、巴塞尔、瑞士)。PCR条件如下:predenaturation 10分钟在95°C,紧随其后的是30变性10秒的周期在95°C,和退火/扩展为20秒55°C。数据分析使用ΔΔCt相对量化的方法。每个基因的表达是归一化到18 s核糖体RNA (18 s rRNA)和表达为褶皱的变化相对于DMSO的对照组。实时定量PCR分析引物设计遵循:UCP1-F;GGCAAAAACAGAAGGATTGC UCP1-R;TAAGCCGGCTGAGATCTTGT, PPARγ- f;TCGCTGATGCACTGCCTATG, PPARγ- r;GAGAGGTCCACAGAGCTGATT C / EBPα- f;TCGGTGCGTCTAAGATGAGG C / EBPα- r;TCAAGGCACATTTTTGCTCC C / EBPβ- f;TGACGCAACACACGTGTAACTG C / EBPβ- r;AACAACCCCGCAGGAACAT KLF2-F;AATGACTCTGCCACCAGTTC KLF2-R;GACCCGAGGGAAATAAGTCAAT KLF3-F;CTACACAGGAAACGCCACAT KLF3-R;GGAGAGAGAGAGAGAGAAAGAGAG KLF5-F;CTGCCACTCTGCCAGTTAAT KLF5-R;GAAGTGGATACGTCGCTTCTC KLF7-F;CACAGGTGAGAAGCCTTACAA KLF7-F;ACCTGTGTGTTTCCTGTAGTG KLF16-F; GCCTCAGCAGGGATTTCTAT, KLF16-R; CAATGGCTTTCAGTGGAGTG, MCP1-F; GTCCCTGTCATGCTTCTGG, MCP1-R; GCTCTCCAGCCTACTCATTG.

2.5。免疫印迹分析

免疫印迹分析如前所述[19]。简而言之,MPBAs Rg3表示剂量的治疗了两天。总蛋白提取使用裂解缓冲含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂,其次是处理sds - page。这些墨迹孵化了以下主要抗体在适当:PPARγ,ERO1L perilipin Phospho-eIF2α切,Phospho-Akt,总Akt, caspase3裂解,总caspase3,β肌动蛋白(抗体购自细胞信号技术)。发射极耦合逻辑'西方墨点法系统(通用电气医疗集团)和ImageQuant LAS4000(通用电气医疗集团)是用于检测蛋白质的乐队。使用图像微密度分析J软件(NIH,马里兰州贝塞斯达,美国)。

2.6。油红O染色和脂质测量内容

MPBAs与PBS轻轻洗两次,然后用10%福尔马林固定的1 h在37°C。用蒸馏水洗完两次后(DW),这些细胞被沾油红O解决方案(在60%异丙醇)与DW 20分钟,洗了三次。每个文化的盘子是用Eclipse TS100尼康显微镜拍照(尼康、东京、日本)和管区域使用图像量化J软件(NIH,马里兰州贝塞斯达,美国)。脂质量化,油红O-stained MPBAs被溶解在室温下1毫升的异丙醇1 h (RT)和吸光度在每个测量在495海里使用SpectraMax ELISA读者(美国加利福尼亚州圣何塞分子器件、)。脂质内容被表示为百分比相对于DMSO对照组。

2.7。总TG含量的测量

总TG量化,脂质提取根据制造商的指示。短暂,MPBAs均质1毫升的解决方案中含5% NP-40替代(USB公司,克利夫兰,哦,美国)。匀浆是然后慢慢加热到80°C - 100°C加热块2 - 5分钟,直到NP-40变得多云,紧随其后的是冷却到室温。样本随后离心3分钟去除不溶性材料。TG水平衡量酶测定(Abcam)和归一化各自的蛋白质浓度。

2.8。蛋白质组细胞因子配置阵列分析

MPBAs在DMEM培养两天包含1%的边后卫剂量Rg3表示。在收集媒体,炎性细胞因子在媒体上筛选使用鼠标蛋白质组细胞因子数组工具面板(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。信号检测使用一个增强的ECL '西方墨点法系统(Sigma-Aldrich)。使用图像微密度分析J软件(NIH)。

2.9。统计分析

统计分析使用SigmaPlot版本14.0 (Systat软件公司,圣何塞、钙、美国),和标准双尾学生的t测试假设不平等的方差被用于识别不同组。值< 0.05被认为是具有统计学意义。提出了定量数据作为±SD方法。

3所示。结果

3.1。Rg3诱发更大的细胞毒性比MPBPAs MPBAs

研究韩国红参提取物(KRGE)的细胞毒性和Rg3, MPBPAs和MPBAs KRGE对待Rg3在不同剂量24 h,之后,通过MTT测定细胞生存能力评估。没有发现明显的细胞毒性在MPBPAs高达500μ克/毫升KRGE(图1(一)),100μM Rg3应用(图1(c))。此外,KRGE诱导细胞增殖的MPBAs当应用剂量的100年和200年μ500克/毫升,而μ克/毫升KRGE治疗阻碍了细胞增殖(数字1(一)和1(b))。此外,Rg3但不是KRGE增强细胞增殖在MPBPAs剂量依赖性的方式应用于浓度高达100μM(图1(c))。相比之下,Rg3诱导细胞毒性在MPBAs应用于100年μM(图1(d))诱导细胞增殖的剂量MPBPAs(数字1(b) -1(d))。

3.2。Rg3抑制表达与分化相关的基因和蛋白质MPBPAs MPBAs

阐明KRGE的抑制效应和Rg3 MPBPAs分化成MPBAs, MPBPAs服用KRGE(0或500μg / mL)和Rg3 (0 - 100μ米)在分化后,相关基因的表达和蛋白质棕色脂肪细胞的分化是由定量实时聚合酶链反应和免疫印迹分析,分别。在500μg / mL, KRGE显著下调mRNA水平的UCP1, C / EBPα和C / EBPβ> 50%相比对照组(数字2(一)-2(d))。在30和100μM, Rg3下调mRNA水平的UCP1, PPARγ和C / EBPα> 50%相比对照组(数字2(e) -2(h))。此外,Rg3 30和100的浓度μ减少了PPAR的蛋白质水平γ大约20% MPBAs(数字2(我),2(j))。

3.3。Rg3诱导表达Antiadipogenic KLFs基因和抑制MPBAs Lipid-Coated蛋白质的表达

以前的研究已经表明Kruppel-like因子(KLF)基因与antilipogenesis相关联。具体来说,KLF2脂肪形成的负面调节器,KLF3和KLF7表达分化脂肪细胞减少,棕色脂肪细胞特异表达和KLF16分化期间,据报道表达下调。因此,调查是否Rg3 MPBAs可以抑制脂肪生成,我们对待MPBPAs Rg3 (0 - 100μ米)在分化,然后检查由定量实时PCR KLF基因的表达。Rg3 (100μ米)显著调节KLF2的表达,KLF3, KLF7, KLF6 MPBAs(数字3(一个)- - - - - -3 (d))。进一步阐明脂类分解MPBPAs成MPBAs Rg3对分化的影响,细胞治疗Rg3 (0 - 100μ米)在MPBPA分化,之后的表达perilipin, lipid-coated蛋白质与脂质储存的脂肪细胞,测定。Rg3表达下调的蛋白表达perilipin(数字3 (e)和3 (f)),这是符合其MPBAs antiadipogenic效应(数字3(一个)- - - - - -3 (f))。这些结果表明,Rg3抑制脂肪形成和诱导在MPBAs脂解作用。

3.4。在MPBAs Rg3诱发脂解作用

调查是否Rg3 MPBAs脂类分解感应,我们对待MPBPAs Rg3 (0 - 100μ米)在分化后脂质含量和细胞外和细胞内TG水平检查。首先,油红O染色进行检查在MPBAs脂质积累的程度,无论是Rg3的存在与否。代表图像的油红O染色显示Rg3 (30 - 100μ米)显著抑制脂质积累MPBAs(图4(一))。在100μ米,Rg3显著降低脂质含量MPBAs(图4 (b))。此外,Rg3 MPBAs细胞外TG的数量增加了大约70%,控制(图4 (c))。此外,细胞内TG含量MPBAs Rg3 (5 - 100μ米)降低了大约10%,控制(图4 (d))。这些结果表明,在MPBAs Rg3引起脂类分解。

3.5。Rg3诱发炎性细胞因子的表达和单核细胞化学引诱物蛋白1在MPBAs (MCP-1)

确定是否在MPBAs Rg3诱导炎性细胞因子的表达,我们对待MPBPAs Rg3(0到100μ米)在蛋白质组分析样品的分化,然后使用细胞因子分析器数组。Rg3 MCP-1诱导表达和抑制CXCL-1和SDF-1表达MPBAs(数字5(一个)和5 (b))。我们进一步调查是否Rg3诱发MCP-1 MPBAs表达式。为此,我们对待MPBPAs Rg3 (0 - 100μ米)在分化,然后检查MCP-1基因表达定量实时PCR。结果表明,100年μM Rg3显著诱导表达MCP-1 MPBAs(图5 (c))。

3.6。Rg3诱发MPBAs ER应激和随后的细胞凋亡信号

以确定是否Rg3诱发MPBAs ER应激和随后的细胞死亡信号,我们对待MPBPAs Rg3 (0 - 100μ米)在分化,然后检查与ER应激相关的蛋白质的表达水平和细胞死亡。Rg3治疗诱导表达的特定标记UPR途径应对压力,包括ERO1L Phospho-eIF2α和排骨(数字6(一)-6(d))。因此,劈理的一种蛋白激酶磷酸化(减少数据6(一)和6(e)),而乳沟procaspase-3增加(数据6(一)和6(f)),导致在MPBAs诱导细胞凋亡。这些结果表明,Rg3诱发ER应激信号,导致功能障碍MPBAs通过细胞凋亡。

4所示。讨论

天然化合物代表小说的极好来源药物通过提供多样化的结构基础和化学多样性(6]。最近的证据表明,天然化合物衍生品如紫杉醇、阿霉素、药效和青蒿素治疗各种疾病,包括肿瘤和疟疾(4,6,20.]。Rg3,韩国红参(重要的天然化合物人参)[8),展示了明显的治疗效果,包括抑制癌症的进展,预防血小板聚集,调节神经递质,血管的炎性细胞因子的衰减,调制音调(10- - - - - -13]。Rg3也有抑制效应在老鼠和人类的脂肪形成的性质白色preadipocytes [14),虽然对其影响棕色preadipocytes或差异化的棕色脂肪细胞。因此,我们调查的影响Rg3对棕色脂肪细胞,这可能是用于调节代谢特征。

最近的研究特点和杰出的变量未分化和分化细胞之间的基因和表型表达,包括白色和棕色脂肪细胞(21- - - - - -24),这可能与微分对刺激的敏感性等小分子分化状态下(25,26]。分化细胞通常比未分化细胞对刺激更敏感。例如,huprines,乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过胆碱能神经保护作用受体只有差异化的嗜铬细胞瘤(27]。因此,我们推测,KRGE Rg3可能有着截然不同的影响在未分化(MPBPAs)和分化(MPBAs)的棕色脂肪细胞。我们观察到KRGE增加MPBAs扩散浓度的100年和200年μ在500 g / mL但抑制扩散μ克/毫升(数字1(一)和1(b))。Rg3,有趣的是,KRGE的主要活性成分,显示出显著更大的细胞毒性比MPBPAs MPBAs(数字1(c)和1(d))。此外,我们发现KRGE Rg3抑制特定标记物的表达,成熟的棕色脂肪细胞,如UCP1、脂肪形成和分化标记,包括PPARγ,C / EBPα和C / EBPβ,在MBPAs(数字2(一)-2(j))。这些结果表明,Rg3有效地抑制细胞分化抑制相关基因在MPBAs。

KLFs,锌指蛋白,调节各种能源体内平衡机制在许多类型的细胞,包括白色和棕色脂肪细胞(28]。在KLF家族基因,KLF2 [29日],KLF3 [30.],KLF7 [31日],KLF16 [32)被抑制脂肪细胞的分化。KLF2, preadipocytes丰富但不成熟的脂肪细胞,直接抑制PPAR -γ推广活动和过度抑制PPAR KLF2已被证明γ和C / EBPα对C / EBP表达无明显影响β和C / EBPδ,导致整体负调控脂肪形成的29日]。通过抑制KLF3还能抑制脂肪细胞的分化C / EBP -α表达式通过绑定到其启动子(30.]。同样,KLF7超表达可以下调PPAR的表达γ,C / EBPα,脂肪细胞蛋白质aP2,和人类preadipocytes脂肪酶,而C / EBPβ和C / EBPδ表达式不改变31日]。此外,KLF16,表达下调在棕色脂肪细胞的分化,已被确定为一个转录因子,抑制脂肪形成初级PPAR的棕色preadipocytes和表达γ和aP232]。Perilipin lipid-coated蛋白,抑制脂类分解作为物理屏障对lipase-induced水解三酰甘油(33]。因此,我们研究是否Rg3影响KLFs和perilipin的表达。我们发现Rg3 KLF2的表达增加,KLF3, KLF7, KLF16 MPBAs(数字3(一个)- - - - - -3 (d))和减少perilipin(数据的表达3 (e)和3 (f))。因此,Rg3有效抑制脂肪形成的特征而诱导的脂解作用,包括降低TG分泌的脂质含量和海拔MBPAs(数字4(一)- - - - - -4 (d))。考虑antiadipogenic Rg3对表达的影响和lipolysis-related棕色脂肪细胞的标记,我们建议在MPBPAs Rg3阻碍脂肪形成。此外,先前的研究表明,基因沉默或删除perilipin在脂肪细胞和脂肪组织提高脂类分解,从而诱发炎症(14,34]。最近的数据还显示,炎症可能抑制影响UCP1褐色脂肪组织表达的调节sirtuin-1,获救的白藜芦醇,sirtuin-1活化剂(35]。的一致,我们的结果表明,Rg3抑制表达UCP1(图2(e))和诱导的炎性细胞因子如MCP1 upregulation MPBAs(数字5(一个)- - - - - -5 (c)),这些变化是伴随着perilipin表达差别明显对这些(数据3 (e)和3 (f))。这些结果表明,Rg3可能诱发炎症在MPBAs提高脂类分解。

接下来,我们进一步检查是否Rg3诱导MBPAs ER应激,导致抑制细胞分化MPBPAs和顺向细胞死亡。邓等人先前显示ER应激诱导thapsigargin,衣霉素,brefeldin可导致脂类分解通过环磷酸腺苷/蛋白激酶和脂肪细胞ERK信号(36]。这种分解脂肪的活动引起的ER应激可能导致lipotoxicity,通过感应与各种代谢疾病相关的持续流出的游离脂肪酸从脂肪细胞36]。因此,我们探讨是否Rg3诱导MPBAs ER应激。我们发现Rg3显著升高的水平在MBPAs ER应激相关指标,包括ERO1L eIF2磷酸化α,切(图6(一)-6(d))。此外,Akt蛋白失活,但不兵被发现诱导切表达,导致细胞死亡(37]。相反,ER应激细胞凋亡已被证明是通过Akt介导的信号通路(38]。这些结果共同表明,Akt ER-stressed州中扮演着关键角色,因而ER应激相关障碍的一个重要信号通路(37,38]。同样的,我们证明了在MBPAs Rg3抑制一种蛋白激酶磷酸化(数字6(一)和6(e)),这表明Rg3诱发MPBAs ER应激。严重的ER应激可以诱导凋亡细胞死亡,这是由eIF2磷酸化α(3,39]。此外,upregulation切已被证明导致诱导的基因阻碍细胞循环,从而诱导细胞凋亡(3]。因此,一个不平衡的细胞响应可以诱导细胞死亡的ER应激状态下(3,39]。此外,ER应激诱导血清游离脂肪酸生产、损害葡萄糖耐量,并增加表达caspase-3无常的脂肪组织,从而导致脂肪细胞凋亡,提高细胞内游离脂肪酸和钙含量40]。我们还表明,Rg3诱导乳沟MBPAs procaspase-3,这可能导致细胞凋亡(数字6(一)和6(f))。

5。结论

总之,我们表明,Rg3韩国红参(的主要生物活性成分人参),敏感在差异化的棕色脂肪细胞诱导细胞毒性剂量没有细胞毒性未分化的细胞。Rg3也抑制分化和差异化的棕色脂肪细胞中脂肪形成,同时增加脂类分解和炎症,从而导致ER应激和随后的细胞死亡。考虑到白色和棕色脂肪细胞构成的两个主要的轴在人体代谢调节,关于Rg3对棕色脂肪细胞的影响我们的结果表明,进一步的研究调查Rg3肥胖症的治疗应用和相关代谢紊乱是必要的。

数据可用性

在这项研究中使用的数据和材料可根据要求从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SNK、DHK HJL、SYP YJK导致了研究的构思和设计,完成了实验,和写的手稿;HJL JSL组织数据库;JHL进行了实验。所有作者导致手稿修改和阅读和批准提交的版本。

确认

作者感谢马络汉族人和Sumin Ryu帮助写手稿。这项工作得到了韩国国家研究基金会授予由韩国政府(MSIT) (nrf 2017 - 2020 r1c1c1004107和r1c1b2005982)。

引用

1. j . r . Cubillos-Ruiz s e . Bettigole l·h·格里姆彻,“致瘤的内质网应激和免疫抑制的影响在癌症,”细胞,卷168,不。4、692 - 706年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Wang和r·j·考夫曼”影响内质网的蛋白质折叠环境对癌症发展,”自然评论癌症,14卷,不。9日,第597 - 581页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·j·考夫曼”从内质网腔的压力信号:基因转录和转译的协调控制,”基因与发展,13卷,不。10日,1211 - 1233年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c·金和金,“抗癌天然产品及其生物活性化合物诱导ER stress-mediated凋亡:复习一下,”营养物质,10卷,不。8,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·佐和j·c·里德“ER应激细胞死亡机制,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)分子细胞的研究,卷1833,不。12日,第3470 - 3460页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. a . Bilia诉Piazzini c·古奇奥尼et al .,“改善自然:纳米医学发展的临床的作用自然药物,”足底》,卷83,不。05年,366 - 381年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d .基于k . w .白菜,m·r·穆斯塔法“天然产品针对ER应激通路治疗心血管疾病,”药理研究卷,132年,第129 - 119页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. D.-H。金,“人参的化学多样性,人参quinquifolium,田七,”人参研究期刊》的研究,36卷,不。1、1 - 15,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m .太阳,y, l .小段x, y,和h张“抗癌作用的人参皂苷Rg3(审查),“国际分子医学杂志》上,39卷,不。3、507 - 518年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. d .宋m . iran,告诫。金et al .,“人参皂苷Rg3-enriched红参提取物抑制血小板激活和体内血栓形成,”人参研究期刊》的研究第41卷。。4、548 - 555年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. z h·张,李,周z h·杨,z中,c·卢,“人参皂苷的抗抑郁效果:比较人参皂苷Rb3及其四个deglycosylated衍生品,Rg3, Rh2,复合K,和20 (S)原人参二醇在小鼠模型的绝望,“药理生物化学和行为卷。140年,17-26,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 伊尔凡·m·e·萨巴·d·宋,et al .,“抗炎活性rg3-enriched韩国红参提取物在脓毒症小鼠模型,”基于Evid补充地中海选择来说卷,2018篇文章ID 6874692, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. J.-B。公园,美国k Kwon h Nagar et al .,“Rg3-enriched韩国红参改善血管功能在自发性高血压大鼠,”人参研究期刊》的研究,38卷,不。4、244 - 250年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. x l, l·张,王,h . Si”Anti-adipogenic效果和机制的人参皂苷Rg3 pre-adipocytes和肥胖老鼠”在药理学领域,8卷,p。113年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p·希尔,s . Kajimura和b . m . Spiegelman“转录控制棕色脂肪细胞的发育和生理功能,人鼠之间”基因与发展,23卷,不。7,788 - 797年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r·n·普拉丹m . Zachara, b . Deplancke“棕色脂肪形成和代谢活化系统的角度来看,“肥胖评论,18卷,不。增刊1,第81 - 65页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k . Sarjeant和j·m·斯蒂芬斯“脂肪形成,”冷泉港在生物学角度,4卷,不。9篇文章ID a008417 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 聂,t·聂x回族et al .,“棕色脂肪形成的重组引起的小分子。”细胞的报道,18卷,不。3、624 - 635年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y . j . Koh j·h·李,郑胜耀公园,“Moxibustion-simulating双极射频抑制体重增加和诱导脂肪组织通过激活UCP1布朗宁,FGF21食源性肥胖小鼠模型中,“基于Evid补充地中海选择来说卷,2018篇文章ID 4737515, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. l·h·米勒和苏x”,从中药青蒿素:发现的花园,”细胞,卷146,不。6,855 - 858年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p . r . Amable m . v .特谢拉r . b . Carias j . m . Granjeiro和r . Borojevic”基因表达和蛋白质的分泌在人类间充质细胞分化成脂肪形成的细胞,”BMC分子和细胞生物学p。46卷。15日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. b·巴塔查里亚j . Cai y罗et al .,“比较基因表达谱的未分化的人类胚胎干细胞系和微分拟胚体,“BMC发育生物学,5卷,不。1,p。22日,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a . Ehrlund n . Mejhert c·比约克et al .,“转录动力学在人类脂肪形成和它链接到脂肪形态和分布情况,”糖尿病,卷66,不。1,第230 - 218页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 问:通和g·s·格”,脂肪细胞分化的分子机制”,评论在内分泌和代谢紊乱,卷2,不。4、349 - 355年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c c。Chang K.-Y。林,K.-Y。彭,Y.-J。一天,L.-M。挂”,白藜芦醇对肥胖的影响在高脂肪饮食肥胖老鼠和显示微分剂量对细胞毒性的影响,分化和脂解作用3 t3-l1细胞,”内分泌杂志,卷63,不。2、169 - 178年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. H.-F。许,苏耿赋。祖文萃,H.-R。曹国伟et al .,“槟榔碱对脂肪形成的影响,脂类分解葡萄糖吸收adipocytes-A槟榔咀嚼在代谢综合征中的作用,“毒理学和药理学应用,卷245,不。3、370 - 377年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m .啤梨p .营地,d . Munoz-Torrero b·佩雷斯·a .十二月,和m . Guillen诉秘密地,“未分化和分化PC12细胞保护huprines对过氧化氢导致的伤害,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。9篇文章ID e74344 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n·m·Pollak m·霍夫曼。j . Goldberg和k . Drosatos“Kruppel-like因素,”JACC:基本转化科学,3卷,不。1,第156 - 132页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s . s . Banerjee m·w·范伯格m .渡边et al .,“kruppel-like因素KLF2抑制过氧物酶体proliferator-activated受体-γ表达和脂肪生成。”生物化学杂志,卷278,不。4、2581 - 2584年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 吴z和s .王”kruppel-like转录因子在脂肪生成的作用。”发育生物学,卷373,不。2、235 - 243年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 田中y, y河村建夫r . Kawamori kruppel-like因子7 s Maeda,“过度调节adipocytokine基因表达在人类脂肪细胞,抑制glucose-induced胰腺的胰岛素分泌β细胞线。”分子内分泌学,20卷,不。4、844 - 856年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . k .张成泽,s·李·m·h·荣格“RNA-seq KLF16脂肪形成的分析揭示了一个负面作用,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。9篇文章ID e0162238 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. g·m·克利福德c .伦敦f·b·Kraemer r·g·弗农和s . j . Yeaman“易位的荷尔蒙脂肪酶和perilipin大鼠脂肪细胞的脂解的刺激,“生物化学杂志,卷275,不。7,5011 - 5015年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j·s·j·h·孙y . k . Lee汉et al .,“Perilipin 1 (Plin1)缺乏促进炎症反应在精益脂肪组织脂质调节异常,“生物化学杂志,卷293,不。36岁,13974 - 13988年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m . k . Nøhr n . Bobba b . Richelsen隆德,彼得森和s b”会使炎症UCP1表达棕色脂肪细胞可能通过SIRT1和DBC1互动,”国际分子科学杂志》上,18卷,不。5,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. l . j .邓s . Liu邹,c, b .耿和g .徐“脂类分解脂肪细胞中内质网应激反应,”生物化学杂志,卷287,不。9日,第6249 - 6240页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. k . Hyoda t Hosoi n .崛江y Okuma, k .小泽和y野村,“PI3K-Akt失活引起切表达内质的reticulum-stressed细胞,”生物化学和生物物理研究通信,卷340,不。1,第290 - 286页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. Srinivasan, m . Ohsugi z . Liu s Fatrai e . Bernal-Mizrachi和m . a . Permutt“内质网应激细胞凋亡在一定程度上是由减少胰岛素信号通过磷脂酰肌醇3-kinase / akt,增加糖原合成酶激酶3在小鼠胰岛瘤细胞,”糖尿病,54卷,不。4、968 - 975年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s p·斯利瓦斯塔瓦、k .美国Kumar和r·j·考夫曼”磷酸化2真核翻译起始因子介导的细胞凋亡在应对双链依赖rna的蛋白激酶的激活,“生物化学杂志,卷273,不。4、2416 - 2423年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 吴z . Liu l . Gan t . et al .,“通过PPAR脂联素可以降低ER应激细胞凋亡α转录调节ATF2在小鼠脂肪。”细胞死亡和疾病,7卷,不。11日文章ID e2487, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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