沙哈拉提取物胶囊治疗原发性膝骨性关节炎的疗效和安全性:一项随机双盲主动对照试验

摘要

Sahastara (SHT)疗法是泰国国家基本药物清单(NLEM)中描述的一种用于缓解肌肉疼痛的泰国传统药物。本研究的目的是探讨SHT提取物胶囊治疗原发性OA的疗效和安全性。一项2期双盲、随机、对照试验研究用于确定SHT与双氯芬酸治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效和安全性。减轻疼痛的结果通过VAS、100米步行时间和第14天和第28天的WOMAC评分进行测量，与第0天相比，WOMAC评分应显著降低，应与双氯芬酸相等或更好。第14天和第28天的血压和血液化学值与第0天相比没有变化。结果发现，与第0天相比，SHT治疗乙醇提取物胶囊在第14天和第28天能显著降低所有OA膝关节评分，与双氯芬酸( ）.SHT还显示了血压和血液化学的安全值。据观察，SHT没有严重的副作用。本研究结果是首次报道使用SHT乙醇提取物胶囊治疗原发性膝关节骨性关节炎。它可以被推荐为一种消炎药，减少膝关节骨性关节炎患者的疼痛。

1.介绍

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是最常见的关节疾病，45岁前男性多见，55岁后女性多见。骨关节炎通常发生在手、脚、脊柱和大型负重关节，如髋关节和膝关节。没有已知原因的骨关节炎称为原发性骨关节炎。当病因已知时，就称为继发性骨关节炎。当周围的生物、生物化学和骨骼结构发生变化时，软骨也会发生变化。在老年人中，滑膜液的累及是最常见的。疼痛是一种重要的临床症状[1］．口腔和局部NSAID最常用于缓解OA膝关节患者的疼痛。双氯芬酸作为活性对照，显示出对骨关节炎的优异效果[2］．不仅是NSIADS用于OA治疗，而且还常用，包括针灸，泰式按摩，芝麻油，黄油和草药[3.-5.］．

Sahastara (SHT)是《国家基本药物目录(2011)》中的一种药物，由21种草药组成，见表1．以往的研究支持SHT疗法的抗炎活性。集成电路_50.SHT乙醇提取物对一氧化氮和COX-2的抑制率为2.81μ和16.97克/毫升μg / ml，分别[6.］．SHT乙醇提取物具有与非甾体抗炎药相似的活性。同时还发现，SHT提取物无致突变作用鼠伤寒沙门氏菌患者分离的TA98和TA100 [7.］．SHT粉剂3000mg /天治疗原发性膝骨性关节炎的有效性和安全性，而双氯芬酸75mg /天治疗28天，表明SHT粉剂配方与双氯芬酸同样有效。此外，SHT散对肝和肾没有毒性[8.］．


泰国名字	科学名称	标本优惠券	部分使用	重量（g）	源

Prik-Thai	吹笛者nigrum.林恩。	SKP146161401	水果	240	Chanthaburi，泰国
Jet-Ta-Mul-Plerng-Dang	印度白花丹林恩。	SKP148160901	根	224	老挝
Sa-Mhor-Thai	诃子retz。	SKP049200301.	水果	104.	Sa Kaeo，泰国
Dee-Plee	Piper Retrofractum.Vahl。	SKP146160301	水果	96.	Chanthaburi，泰国
Tong-Tank	Baliospermum montanumMuell。一个。	SKP121021301	根	80	泰国北碧
Tong-Tank	Baliospermum montanumMuell。一个。		根	80	泰国北碧
Wan-Nam	Acorus Calamus.林恩。	SKP015010301	粉末	88.	Nonthaburi，泰国
Has-Sa-Khun-Tade	Kleinhovia医院林恩。	SKP183110801	根	48.	泰国北碧
Ka-Ra-Boon	樟树林恩。	SKP096030301	-	14.	中国
dok-chan.	肉豆蔻,桂花Houtt。	SKP121130601	籽粒	13.	中国
陆婵	肉豆蔻,桂花Houtt。	SKP121130601	种子	12.	中国
Tien-Dang	Lepidium一林恩。	SKP057121901	种子	11.	印度
Tien-Ta-Tuk-Ka-Tan	羊草林恩。	SKP199010701	水果	10.	印度
马哈兴	竹板阿魏林恩。	SKP199060101	树脂	10.	印度
Tien-Sut-Ta-but	Pimpinella Anisum.林恩。	SKP199160101	水果	9.	中国
Tien-Khao	Cuminum植物林恩。	SKP19903001	水果	8.	印度
Jing-Jor	Merremia vitifolia	SKP054132201	根	8.	泰国北碧
Tien-Dum	Nigella Sativa林恩。	SKP160141901	种子	7.	中国
科特卡格克拉	Anacyclus pyrethrum(l)直流。	SKP051011601	根	6.	中国
Kote-Ka-Mao	Atractylode Lankea.（Thunb）DC。	SKP051011201	粉末	5.	中国
科特坎普拉奥	胡黄连Benth。	SKP177161101	根	4.	印度
甲手 - 彭-PLA	诃子retz。（瘿）	SKP019200301	胆	3.	印度

先前的研究表明，SHT乙醇提取物对活化的鼠巨噬细胞系（RAW 264.7）中的一氧化氮（NO）释放的抑制作用比Indomethacin（IC_50.= 2.81和20.32μ分别为g / ml）[6.］．SHT乙醇提取物及其组分对lps刺激的PGE有抑制作用，具有抗炎作用₂在RAW 264.7细胞中释放[9.］．SHT提取物和吲哚美辛（阳性控制）有IC_50.16.97和1.00的值 μ胃肠/ ml分别。p .初步[10.那11.]及P. Retrofractum.[12.那13.]这是SHT制剂的主要成分（33.42％）还表现出高抗炎活性在PGE上₂发布和集成电路_50.17.70和23.08 μg / mL,分别6.］．胡椒碱，两者的主要成分吹笛者物种，通过抑制IL-1施加对人OA软骨细胞的抗炎活性β这诱发了PGE的生产₂和没有14.那15.]. 此外，先前关于SHT药物（粉状）和双氯芬酸的临床研究表明，VAS疼痛评分显著降低[8.那16.］．还研究了胶囊形式的SHT的乙醇提取物，还在健康的志愿者身上进行了300％和600毫克/天28天，并在肾脏，肝脏和血液上显示出安全[17.]. 胡椒碱的药代动力学也进行了研究，口服剂量为100-200 向健康泰国志愿者提供毫克的SHT提取物，并证明至少48小时内可在血浆中检测到胡椒碱，并有肠肝循环的证据[18.］．因此，本研究的目的是研究SHT乙醇提取物胶囊的临床疗效与常规的抗炎药，骨关节膝关节患者双氯芬酸，在连续治疗的四周内与其安全性相比。这是第一次报告OA膝关节患者SHT乙醇萃取胶囊的临床疗效和安全性的研究，以确定SHT乙醇提取胶囊的进一步发展作为OA的药。还进行了该研究以确定SHT乙醇萃取胶囊是否可以减少患者目前采取的SHT粉末胶囊的数量，从而提高治疗的功效。

2。材料和方法

2.1。研究设计

该研究是一项随机、双盲、对照试验（第2阶段），旨在研究SHT remedy乙醇提取物胶囊与双氯芬酸在泰国巴吞姆萨尼省Thammasat大学医院治疗膝关节OA的临床疗效和安全性。泰国塔玛萨大学医学院医学伦理委员会批准了该方案，并获得泰国食品和药物管理局（MTU-EC-TM-2-116_2/59）的认可。它也在临床实验室注册试验.Gov.（NCT04591795）。

２.２.主题

本研究招募了来自Thammasat大学医院骨科的66名门诊患者，年龄在40至70岁之间。根据美国风湿病学会的临床和放射学标准，他们被诊断为原发性膝关节骨关节炎[19.］．本研究纳入的患者在三个月内没有膝关节置换术计划，其疼痛症状的最低程度由视觉模拟评分(VAS)从100 mm到至少20 mm确定。排除标准为严重膝关节骨性关节炎患者(基于Kellgren和Lawrence x线系统分级为4级)[20.]，患有严重疾病的患者，如未控制的高血压（BP > 140/90 重度胃肠道疾病、充血性心脏病、肝肾功能不全和体重指数（BMI）超过32的肥胖患者千克/米²．

2.3. 样本量

样本量的估计是基于SHT粉剂胶囊治疗原发性骨关节炎的前期2期临床试验[8.］．The lower level of average VAS pain scores from the previous clinical trial was 44.1 (S.D. = 23.5) for SHT powder capsules and 31.8 (S.D. = 22.8) for diclofenac, based on statistical calculations with Stata computer programs at the power of 80 and type I (alpha) error of 0.05. The calculated number of volunteers for each of the two treatments was 28, thus requiring 56 people for both treatments. Allowing for a dropout of 10%, i.e., six additional volunteers, a minimum of 62 recruits would be required to satisfy the clinical trial protocol. The following equation was used in the calculation:

在本实验中，共筛选了75名志愿者，其中66人被选中，其中33人被分配到SHT和双氯芬酸治疗组。

2.4。药物准备

SHT药物根据2011年泰国国家基本药物目录(NLEM)制备。药用植物成分比例及来源见表1．所有的植物进行清洗立即的外来物质，在50℃下干燥，称重根据SHT配方，混合在一起，并研磨到通过筛号80接地SHT在室温下浸渍用95％乙醇（L / S = 2 : 1) for three days and filtered through a Whatman number 1 filter paper. The residue was further macerated with the same solvent two more times. The extracts were combined and concentrated with a rotary evaporator (Rotavapor R-205, Buchi, Switzerland). Quality control of all plant ingredients and SHT preparation was based on Thai herbal pharmacopoeia (appearance, chemical fingerprints, disintegration, microbial contamination, heavy metal contamination, and loss on drying). Piperine in SHT powder and extract was analyzed by high-performance chromatography (HPLC) to ensure that the piperine content in the SHT ethanolic extract was not less than 19 mg/g. The dry extract was pulverized and filled in 500 mg capsules with excipient (the concentration of SHT extract is 100 mg per capsule). Diclofenac sodium, 25 mg enteric-coated tablets (Voltaren®, Novartis), for oral administration, was filled into 500 mg capsules (1 tablet of diclofenac sodium per capsule). Lactose monohydrate as a placebo was also prepared in capsules (500 mg per capsule). Omeprazole (20 mg) (Miracid®, Berlin) was used as an open labeled medication.

2.5。程序

符合纳入标准的患者被告知，签署一份同意书，并由与研究人员没有任何接触的个人使用计算机生成程序随机分为两组治疗。病人从一个秘密的随机名单中按顺序收到一个随机的数字。治疗分配也对所有参与试验的研究人员隐瞒。每个患者收到的治疗的外观相同，其中包含治疗代码，只有在医疗紧急情况下才会打开。数据分析后，掩蔽打开。在临床试验中，包括人口统计学数据、临床体征和症状、实验室测试(全血细胞计数、空腹血糖、血脂、肝功能测试、肾功能测试和尿液分析)、疼痛视觉模拟评分(VAS)、100米行走次数、Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC)指数评分在第一次访问时收集基线数据，并在第14天和第28天接受治疗后收集[21.那22.］．

2.6。药品监督管理局

患者被随机分为两组。第1组患者每日服用SHT提取物300 mg (100mg SHT乙醇提取物1胶囊，每日餐前3次)。这是在NLEM中表明的SHT治疗的当量剂量为3000毫克/天粉剂形式的SHT治疗。2组患者给予双氯芬酸钠75 mg/d(1粒25 mg双氯芬酸胶囊，每日3次，饭后服用)[22.］．此外，两组患者均于早餐前给予奥美拉唑20 mg, 1粒胶囊，预防不良胃肠道反应[8.］．

临床评估:治疗在28天内完成，14天完成临床和实验室评估^TH.和28^TH.天。治疗后，在最后一次就诊时对患者进行全面评估。临床疗效评估包括VAS疼痛评分、100米步行次数、第0、14和28天的WOMAC指数评分(范围从0到96)，以及0 - 4李克特量表(0，无;4、优秀的)。通过临床检查和实验室分析评价临床疗效和安全性。

Toxicity of the drugs was considered in excluding patients following the USFDA guidance for the industry in the toxicity grading scale such as creatinine more than 1.7 mg/dL, BUN more than 26 mg/dL AST, and ALT more than 2.5x upper limit of normal (ULN) or ALP more than 2.0x ULN.

2.7。统计分析

每组从基线到第14天和第28天的平均值变化采用重复测量方差分析(ANOVA)或Friedman检验进行分析。两组间的平均值使用Student’s进行比较T.或曼-惠特尼测试你测试。通过卡方检验对两组的总体评估进行比较分析，结果如下：表示有显著差异。采用SPSS软件(美国版本16.0)进行数据分析。

3.结果

在本次临床试验中，筛选75名志愿者，选取66名患者，分为两组，每组33人，一组接受SHT乙醇提取物胶囊，另一组接受双氯芬酸胶囊。两组在基线特征和影像学分级上无显著性差异(见表1)2）.最初选择66例患者进行研究，但只有63例(95.45%)患者完成了研究(SHT组32例，双氯芬酸组31例)。三名患者在随访中因无关的干预和不严重的原因退出(两名患者错过预约，一名患者手腕外伤需要手术)（图形1）.


特征	Sahastara (N = 32)	Diclofenac（N = 31)	价值

女，没有。（％）	29 (87.87)	30 (90.90)	0.68^C

年龄，意思（SD）	58.48 (6.98)	59.00 (6.1)	0.75^T.

重量（Kg），平均值（SD）	64.15 (7.6)	60.53（9.9）	０．１０^T.

高度(cm)，平均值(SD)	1.52 (0.08)	1.54 (0.06)	0．23^m

BMI,意味着(SD)	27.55（3.45）	25.25 (4.13)	0.19^m

步行100米
膝关节疼痛水平VAS (mm)，平均(SD)	57.84 (2.19)	54.61 (14.50)	0.28^T.
100 meters walk duration. (m/s), mean (SD)	138.86 (40.38)	130.41 (5.96)	0.44^m

Womac指数，意思（SD）
痛苦指数	8.33（2.23）	8.15 (4.21)	0．23^m
刚度指数	1.72 (1.79)	1.71 (1.95)	0.83^m
Physical index	32.66 (8.77)	30.93 (10.83)	0.44^m
Total score	42.72（10.53）	40.81 (15.27)	0.27^m

Kellgren和Lawrence X射线等级
1级	7 (21.88)	4（12.90）
2级	7 (21.88)	15 (48.39)	０．１０^C
三年级	18（56.25）	12 (38.70)
Total	32 (100)	31 (100)

统计分析。^T.独立样本T.测试;^C卡方检验；^m = Mann–Whitney你测试。

3．1.SHT提取物胶囊治疗原发性骨关节炎的疗效观察

临床试验结果显示，SHT乙醇提取物胶囊具有镇痛、消炎、改善日常生活活动、降低WOMAC评分、100米步行次数等作用(表1)3.）.SHT乙醇提取胶囊和双氯芬酸之间的所有标准（所有物理指数和100米走的WOWAC分数和100米）的比较显示没有显着差异（ )，但第28天SHT的VAS评分高于双氯芬酸，差异有统计学意义( ）.


数据	跟进	治疗		价值
数据	跟进	Sahastara (N = 32)	Diclofenac（N = 31)	价值

步行100米
膝盖疼痛程度:VAS (mm)	一天0	57.84 (2.19)	54.61 (14.50)	0.28^m
	第14天	46.12 (2.57)^组合	41.09（11.01）	0．82^m
	第28天	36.46 (10.90)^组合	29.77 (8.86)^组合	0．01^m
行走100米(秒)	一天0	138.86 (40.38)	130.41 (5.96)	0.44^m
	第14天	129.37 (29.28)	120.70 (4.14)^†	0．11^m
	第28天	122.65（26.46）^†	111.51（3.83）^†	０．１３^m
Womac指数得分
痛苦指数	一天0	8.25 (2.21)	7.64 (3.02)	0．23^m
	第14天	5.93 (2.52)^组合	5.61（2.4）^†	0.64^m
	第28天	3.81 (2.05)^组合	3.51（1.94）^组合	0.63^m
刚度指数	一天0	1.75 (1.81)	1.69 (1.81)	0.83^m
	第14天	0.7 (1.34)^†	0.57 (1.11)^组合	0.44^m
	第28天	0.09 (0.39)^组合	0.09 (0.34)^组合	0.64^m
物理性能指标	一天0	32.53 (8.8)	31.66 (9.8)	044^m
	第14天	24.87 (9.02)^组合	24.87 (9.02)^组合	0.19^m
	第28天	17.65 (7.78)^组合	16.92 (7.6)^组合	0.51^m
Total score	一天0	42.53 (1.88)	40.06 (14.22)	0.27^m
	第14天	32.96 (1.97)^组合	28.61（11.41）^组合	0.21^m
	第28天	21.93 (1.75)^组合	19.77 (8.75)^组合	0.37^m

数据代表平均值(SD)。^∗∗统计分析。^m曼惠特尼你测试。对于全部内部统计分析：重复测量ANOVA。^†与本集团内第0天的显着差异（）; ^组合组内第0天差异有统计学意义( ）.

3.2。评估整体治疗（全球评估）

为了评估使用SHT提取液与双氯芬酸治疗OA的整体有效性(整体评估)，我们在第28天监测症状，使用Likert评分，结果显示两组之间无显著差异(表)4.）.


评估整体治疗(全球评估)	Sahastara,不。（％）	双氯芬酸，否。（％）	组间值

0(无)	0 (0)	0 (0)	0.75^C
1（轻度更好）	1 (3.12)	1 (3.23)
2(温和的更好)	11 (34.37)	8 (25.80)
3（非常好）	20（62.50）	22（70.96）
4(优秀)	0 (0)	0 (0)
全部的	32.	31.

^C卡方检验。

3.3。安全性评价

SHT和双氯芬酸组的安全数据显示为血压结果，肝功能血液化学，肾功能和其他血液化学，如完整血液计数，空腹血糖和脂质型材如表所示5.．


数据	跟进	治疗		价值
数据	跟进	Sahastara (N = 32)	Diclofenac（N = 31)	价值

血压
收缩压(正常< 140 mmHg)	一天0	128.39（8.43）	129.55（7.57）	0.57^m
	第14天	127.36 (7.63)	130.94（8.32）^†	0.66^m
	第28天	127.31 (7.32)	131.71 (8.09)^组合	0．01^m
舒张(正常90mmhg)	一天0	80.45 (7.25)	81.21 (6.88)	0.67^m
	第14天	80.45 (5.06)	81.81 (6.96)	0.38^m
	第28天	79.19 (5.01)	80.52 (7.40)^†	０．０２^m
肾的功能
血尿素氮，尿素氮（mg/dL）（正常范围） = 7.0–18.0)	一天0	14.89（4.3）	14.41 (5.87)	0.27^m
	第14天	16.68 (5.76)	14.97（4.11）	０．４０^m
	第28天	15.19 (3.90)	15.38 (5.00)	0.91^m
Creatinine (normal range = 0.8–1.3)	一天0	0.74（0.12）	0.72（0.22）	0．14^m
	第14天	0.76（0.13）	0.75 (0.12)	0.41^m
	第28天	0.74（0.15）	0.94 (1.11)	0.45^m
肝功能测试
AST (U/L)(正常范围= 15-37U /L)	一天0	24.71（6.56）	24.03 (6.53)	0.55^m
	第14天	26.75（10.88）	28.25（7.7）	0．11^m
	第28天	27.59（9.39）	29.74 (11.33)^†	0.48^m
ALT (U/L) (normal range = 30–65U/L)	一天0	32.18 (9.55)	28.55（8.4）	0.86^m
	第14天	35.56 (15.39)	34.06 (11.59)^†	0.93^m
	第28天	33.87 (15.81	38.61 (20.15)^†	0．25^m
ALP (U/L) (normal range = 30–120U/L)	一天0	74.27 (20.18)	78.96（22.18）	０．５９^m
	第14天	75.66（18.22）	80.54（18.24）	0.21^m
	第28天	76.09 (19.19)	82.00 (19.61)	0.19^m
另一个实验室的结果
的边后卫(74 - 106 mg / dL)	一天0	104.606（27.06）	116.48（61.15）	０．５９^m
	第14天	105.96 (29.34)	114.18 (62.12)	0.39^m
	第28天	104.65（29.41）	113.58 (54.26)	0.73^m
脂蛋白胆固醇(40 - mg / dL)	一天0	55.66 (15.18)	58.00 (14.31)	0.48^m
	第14天	55.90 (15.51)	57.31 (15.55)	0.71^m
	第28天	57.28 (13.58)	53.70（16.09）	０．５２^m
Total cholesterol (40–60 mg/dL)	一天0	220.63 (40.34)	222.03 (44.27)	0.85^m
	第14天	214.35（35.12）	220.65（38.35）	0.37^m
	第28天	212.00 (37.78)	224.51（41.71）	0.18^m
低密度脂蛋白胆固醇(0 - 150 mg / dL)	一天0	133.39 (34.47)	132.63（40.85）	0．82^m
	第14天	130.27 (32.02)	132.00 (32.00)	0.74^m
	第28天	130.25 (30.02)	132.54（36.00）	0.76^m
Triglyceride (0–150 mg/dL)	一天0	152.66 (98.81)	144.64 (79.68)	0.98^m
	第14天	159.90 (114.84)	145.13 (85.90)	0.84^m
	第28天	135.09（84.13）	158.68 (16.47)	0.53^m
活功能总蛋白（6.4-8.2 毫克/分升）	一天0	4.60 (3.98)	3.93 (0.25)	0.44^m
	第14天	4.30 (3.80)	3.75 (0.34)	0.44^m
	第28天	4.20 (3.80)	3.76 (0.28)	0．24^m
白蛋白（3.4-5 毫克/分升）	一天0	3.98 (0.25)	3.93 (0.25)	0.51^m
	第14天	3.80 (0.27)	3.75 (0.34)	0.66^m
	第28天	3.80（0.20）	3.76（45 .28）	0.54^m
球蛋白(1.5 - -3.5 mg / dL)	一天0	3.70（0.30）	3.85 (0.47)	0.51^m
	第14天	3.65（0.35）	3.76 (0.51)	0.66^m
	第28天	3.56（0.28）	3.73（0.48）	0.54^m
总胆红素（0.2-1.0 毫克/分升）	一天0	0.63（0.37）	0.53 (0.28)	0．11^m
	第14天	0.53 (0.34)	0.43（0.16）	0．25^m
	第28天	0.52 (0.23)	0.47（0.21）	０．１３^m
Direct bilirubin (0.0–0.2 mg/dL)	一天0	0.13 (0.07)	0.14 (0.12)	0.87^m
	第14天	0.11 (0.05)	0.10 (0.03)	0.30^m
	第28天	0.10 (0.04)	0.10 (0.04)	0.75^m
总碱性磷酸酶(50-136 U/L)	一天0	74.27 (20.18)	78.96（22.18）	０．５９^m
	第14天	75.66（18.22）	80.54（18.24）	0.21^m
	第28天	76.09 (19.19)	82.00 (19.61)	0.19^m
CBC WBC (4.9–11.0 K/cumm)	一天0	6.37（1.42）	6.25 (1.67)	0.68^m
	第14天	5.83 (1.88)	5.77（1.75）	0.92^m
	第28天	6.09（1.43）	5.98（1.57）	0.81^m
中性粒细胞(45 - 75%)	一天0	52.45 (12.26)	52.45 (12.26)	０．４０^m
	第14天	51.15 (9.11)	51.15 (9.11)	0.35^m
	第28天	52.00 (6.99)	52.00 (6.99)	0.39^m
Lymphocyte (20–45%)	一天0	37.93 (8.27)	37.93 (8.27)	0.54^m
	第14天	39.54 (8.341)	39.54 (8.34)	0.62^m
	第28天	37.66（6.84）	37.66（6.84）	0.74^m
Monocyte (2–10%)	一天0	3.52 (01.58)	3.55（01.64）	1.00^m
	第14天	3.69（01.9）	3.59（01.67）	0.99^m
	第28天	3.70（01.52）	3.48（02.09）	0.18^m
嗜酸性粒细胞(4 - 6%)	一天0	4.14（3.47）	4.16 (4.04)	0.74^m
	第14天	4.26 (2.41)	4.97 (3.87)	0.70^m
	第28天	4.83（2.48）	6.22 (4.43)	0.18^m
Basophil (0-1%)	一天0	0.53（0.25）	0.57 (0.75)	０．３３^m
	第14天	0.71 (01.17)	0.49 (0.44)	0.30^m
	第28天	0.47 (0.24)	0.42（0.22）	0.62^m
红细胞(4.5-6.0 × 10^6./ cumm)	一天0	4.40（0.36）	4.36（0.59）	0．25^m
	第14天	4.27（0.65）	4.34 (0.63)	0.73^m
	第28天	4.32（0.40）	4.48 (1.10)	0.99^m
Hb (14–18 gm/dL)	一天0	12.4 (0.98)	14.82（17.60）	0.03^m
	第14天	12.14（0.92）	11.66 (1.12)	0．14^m
	第28天	12.01 (1.00)	11.71（1.13）	０．３３^m
Hct (41–51%)	一天0	37.20 (2.42)	35.58（3.08）	0.36^m
	第14天	36.92 (2.41)	35.81 (3.52)	0.35^m
	第28天	36.63 (3.08)	35.60 (3.50)	０．２０^m
血小板(150 - 400 K / cumm)	一天0	275.60 (58.63)	284.06 (78.23)	0.99^m
	第14天	286.90 (63.08)	283.87（67.26）	0.61^m
	第28天	288.00 (64.26)	290.21 (68.90)	0.99^m

数据代表平均值(SD);^∗∗统计分析;^m曼惠特尼你测试。对于全部内部统计分析：重复测量ANOVA。^†与本集团内第0天的显着差异（）; ^组合组内第0天差异有统计学意义( ）.

收缩压和舒张压测量值与基线和两组之间没有显著差异。所有患者在第14天和第28天进行肾功能检测血尿氮(BUN)和肌酐，肝功能检测天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)。与基线值相比，两组患者的肾功能相似。SHT组肝功能检查显示AST、ALT、ALP值无变化。而双氯芬酸治疗后AST和ALT显著升高。其他血液化学指标，如全血细胞计数、空腹血糖和血脂水平在两组间无显著差异。

3．4．不利影响

两组不良反应均为腹部不适，SHT组为31.25%，双氯芬酸组为22.58%。而SHT提取物治疗组常见的副反应为嗳气，双氯芬酸治疗组常见的副反应为胃痛6.）.


不良事件	Sahastara,不。（％）	双氯芬酸，否。（％）	价值^C

胃疼痛	0 (0)	7（22.58）	0．11
belching.	10（31.25）	0 (0)	0.001^∗∗
便秘	2 (6.25)	1 (3.22)	0.81
干嘴唇和喉咙	4 (12.50)	2 (6.45)	0.65
出汗	1 (3.12)	1 (3.22)	0.98
头晕	1 (3.12)	2 (6.45)	0.81

^C卡方检验。

4.讨论

SHT的临床疗效可能来自于前人对胡椒碱、鞣花酸、没食子酸、β-Asarone和朱无耻。发现哌啶作为SHT补救措施的主要成分，从而减少INOS，弹性蛋白和平滑肌细胞肌动蛋白的百分比，并显示出从治疗的第三周降低血压[23.］．辣椒的乙醇提取物在体外显示出抗炎活性，并且在白细胞介素1上测试了哌啶作为分离的化合物β- （IL-1β-)来源于OA膝关节患者的受刺激的成纤维细胞样滑膜细胞[15.］．鞣花酸作为活性的化合物可以在4小时时减少对大鼠爪水肿的炎症[24.］．没食子酸(10μ米)隔绝榄仁树属chebula雷茨。阻断TNF-αPMA +和A23187诱导HMC-1细胞分泌IL-6 (TNF-抑制率68.4%)αIL-6抑制率为49.8%)[25.］．β细辛脑的Acorus Calamus.在50的剂量 μM抑制促炎细胞因子的产生，特别是IL-1β肿瘤坏死因子-α（）.[26.］．来自朱熹的印度白花丹抑制炎症细胞因子（IL-2，IL-4，IL-6和IFN-γ(5μ在指定时间加入p / ml），在指定时间中加入铅素，并将细胞在37℃下培养24小时（）[27.］．Asafoetida作为SHT的一种成分曾有报道，与葡萄糖酸氯己定相比，它在减少牙菌斑炎症和牙龈炎方面表现出良好的疗效[28.］．

双氯芬酸是用作对照组的NSAID。这是略好于安慰剂在所有的具体治疗和更大的基线疼痛严重程度增加（）[2］．

在本研究中测量了五个参数：在步行100米的步行后VAS（mm）的膝关节疼痛水平，以及100米的步行时间和3名Womac指数评分（止痛指数，刚度指数和物理函数指数）。SHT提取物组膝关节疼痛的水平（N = 32) were reduced significantly ( ）在两次随访中(14^TH.和28^TH.天）。然而，双氯芬酸治疗组的膝关节疼痛程度(N = 31) was significant after 28 days of treatment ( ）.SHT提取物组和双氯芬酸组在评估100米步行后疼痛评分的VAS评分上的比较显示，它们在第0天和第14天没有显著差异，但在第28天有显著差异( ）.结果表明，SHT提取物在减轻膝关节疼痛方面优于双氯芬酸。

在两组随访中，100米步行持续时间都缩短了(14^TH.和28^TH.天)。然而，在SHT提取组(N = 32），治疗28天后显著降低( ）.SHT和双氯芬酸基团之间的比较显示，在0,14和28天，它们没有显着差异（）.

两组的WOMAC指数得分（疼痛指数、僵硬指数和身体功能指数）均显著降低( ）在两次随访中(14^TH.和28^TH.天)。SHT和双氯芬酸组在第0、14和28天没有显著差异。这些结果与使用SHT粉末胶囊治疗膝关节疼痛的研究结果一致，该研究显示VAS平均疼痛评分比双氯芬酸更快显著降低[18.]. 另一项关于office综合征的研究表明，使用SHT粉末胶囊与双氯芬酸相比，在减轻疼痛方面同样有效[16.］．但本研究发现，SHT提取物的僵硬指数有较好的降低，与第0天有显著性差异，与双氯芬酸无显著性差异。SHT提取物与SHT粉比较，结果不同;其中，SHT提取物的减刚度效果优于SHT粉[5.］．此外，SHT提取物的总刚度的得分14和28天减少，等于双氯芬酸。然而，SHT粉以前的结果表明，只有28天的总得分的显著差异。这些结果表明，SHT提取物对OA膝关节患者比SHT粉更有效。两者提取物和SHT的粉末显示当与双氯芬酸相比没有显著差5.］．

对于安全评估，血压显示在双氯芬酸组中增加50％[29.］．这与该研究的结果相似，该研究显示血压升高和疼痛减轻。SHT粉剂对大鼠的研究表明，SHT组的血压没有明显的变化。SHT粉剂对高血压和no受损大鼠的血压没有影响，对血管也没有保护作用[30.]，这与另一项针对膝关节骨性关节炎患者的SHT粉剂药物研究相似[7.］．

关于SHT粉末和双氯芬酸的不良副作用，先前的研究[8.]报道两组患者均出现腹部不适。然而，SHT提取物组的副作用较小6.），即，只有嗳气通常是植物成分的辛辣味的效果，如吹笛者而双氯芬酸是一种更严重的胃痛。

SHT乙醇提取物对血压和肾功能和肝功能，这表明它是安全没有影响。类似的结果已经在SHT粉先前报道。双氯芬酸在这项研究显示，在肝功能值增加，但仍然在正常范围内。这与前两份报告[7.那18.］．

纳入《国家基本药物目录》的药物的重要标准是药效和人体安全性。SHT粉剂胶囊被列入国家基本药物目录，因为它被证明是一种安全有效的止痛药。以粉剂形式服用，胶囊剂量为6 × 500 mg /天，可能影响患者用药依从性。本研究使用SHT乙醇提取物胶囊，剂量小得多，为3 × 100 mg /天，显著减少了患者服用胶囊的数量。这将增加治疗的效果，因为它将更容易为患者服用。此外，采用标准化的SHT乙醇提取物[31.]使得具有已知量的活性成分的药物管理能量准确。所有这些都应支持在国家必需药物清单中包含SHT乙醇提取物胶囊。

然而，这项研究有一些限制，相对于患者的性别，因为我们不能这样做块设计，在之前的研究表明，以平衡女性和男性患者的数量。这是因为几乎所有的骨科患者在我院为女性（90％以上）。不过，这是在SHT乙醇提取物胶囊的临床试验第二阶段的第一项研究。这项研究的结果将成为临床研究进入第三阶段的延续的基础，将鼓励这种药物的进一步发展。

5.结论

本研究首次将SHT乙醇提取物胶囊与传统的非甾体抗炎药双氯芬酸进行比较，评价其治疗骨关节炎膝关节患者的临床疗效和安全性。SHT乙醇提取物胶囊可有效缓解OA膝关节患者的炎症症状，其疗效几乎与双氯芬酸相当，且副作用较小。因此，它可以被认为是一种安全的抗炎药物替代治疗OA。

数据可用性

支持本研究发现的数据可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

NK进行了整个临床研究。人民党和人工智能是朝鲜的顾问。PP帮助招募骨科患者和设计临床研究。PK有助于评价临床结果。人工智能帮助研究药物的制备和质量控制，并帮助撰写手稿。BO对稿件进行校对，提出修改建议，对稿件进行编辑。AI提供了研究经费，并在实验的各个方面提供了帮助，包括药物制备的结果评估，手稿的撰写，以及作为通讯作者。

致谢

这项研究得到了泰国国家研究委员会、泰国应用传统医学卓越中心和泰国法政大学医学院bualang ASEAN主席教授的支持。

参考文献

S. Ninkanuwang，骨关节炎的教科书，卷。2，S.P.N印刷，曼谷，泰国，2005年。
M. Persson，J.股票，G. Varadi等，“预测对骨关节炎的局部非甾体抗炎药的反应：随机对照试验的个体患者数据荟萃分析”痹症科，卷。59，没有。9，第2207-2216，2005年。视图:谷歌学术
Zheng y, X. Duan, S. Qi, et al.，“针刺联合透明质酸注射治疗膝关节骨性关节炎:随机对照试验的meta分析”，基于证据的互补和替代医学，卷。2020，物品ID 4034105,10页，2020。视图:出版商网站|谷歌学术
A.阿斯卡里，S。A.拉文萨尔，M。Naghizadeh等人，“外用芝麻油对膝骨关节炎患者的疗效：一项随机双盲主动对照非劣效性临床试验，”医学互补疗法，第47卷，文章ID 102183，2019年。视图:出版商网站|谷歌学术
N.KoonRungsesomboon，S. Teekachunhatean，S. Chansakaow和N. Hanprasertpong，“黄色油制剂3和4对膝关型骨关节炎患者的临床疗效和安全性，与膝关症骨关节炎患者：随机对照试验”基于证据的互补和替代医学，第2020卷，文章编号5782178，10页，2020年。视图:出版商网站|谷歌学术
N. Kakatum，“泰国传统疗法提取物用于肌肉疼痛治疗的抗炎活性，称为Sahastara及其植物成分”，应用泰国传统项目，泰国法王大学，曼谷，泰国，2011，硕士论文。视图:谷歌学术
B. Sripanidkulchai，“致突变性和提取物的从泰国传统药物抗突变试验，”KKU研究杂志，第12卷，第2期4，页492-498,2007。视图:谷歌学术
P平索恩萨克，P。卡诺坎萨德尔和A。Itharat，“Sahastara药物与双氯芬酸治疗膝关节骨关节炎的临床疗效和安全性：一项双盲、随机和对照试验，”基于证据的互补和替代医学，卷。2015年，第103046号，8页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
K. Srisook，S.-S.汉，H.S.Choi等人，“来自增强的HO活动或来自CORM-2的CO，抑制了LPS刺激的巨噬细胞中的HO-1表达和下调HO-1表达。生化药理学，第71卷，第71期3，页307-318,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
N.辛格，S.库马尔，P. Singh等人，“荜茇属。提取物抑制肿瘤坏死因子α通过抑制细胞粘附分子的表达诱导的NF-κB活化和微粒体脂质过氧化，“植物学期刊，第15卷，第5期。4，pp。284-291,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
F. Tasleem, I. Azhar, S. N. Ali, S. Perveen, and Z. A. Mahmood，“镇痛和抗炎活性吹笛者nigrum.L.，“亚太地区热带医学杂志，卷。7，PP。S461-S468,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
Y刘，虚拟现实。亚德夫，BB。阿加瓦尔和MG。Nair，“黑胡椒的抑制作用(吹笛者nigrum.)提取物和化合物对人肿瘤细胞增殖、环氧合酶、脂质过氧化和核转录因子-kappa- b的影响自然产品交流，第5卷，第5期。8, pp. 1253-1257, 2014。视图:谷歌学术
S. Makchuchit, A. Itharat和S. Tewtrakul，“泰国药用植物的抗氧化和一氧化氮抑制活性”，泰国医学协会杂志第93卷第5期7, pp. S227-S235, 2010。视图:谷歌学术
GS。Bae, MS. Kim, WS。Jung等人，“胡椒碱抑制脂多糖诱导的炎症反应”欧洲药理学杂志，第642卷，第642号1-3，页154-162,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
J. S. Bang，D.H.H.H.H.H.M.Choi等，“人白细胞介素中的哌啶的抗炎和抗炎作用1β刺激的成纤维细胞样滑膜细胞和大鼠关节炎模型，”关节炎研究与治疗，第11卷，第5期。2, p. R49, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术
P. Nootim，Sahasthara和双氯灭痛平板之间功效的比较用于肌肉疼痛缓解。药房计划的论文系在消费者保护公众健康，泰国，曼谷，2010。
P.Kanokkangsadal，P.Wanichsetakul和A. Itharat，“Sahastara补救措施胶囊胶囊健康的临床安全性”泰国医学协会杂志，卷。101，pp。1429-1436,2018。视图:谷歌学术
A. Itharat，P.Kanokkangsadal，P.Khemoot，P.Wanichsetakul，N. Davies，哌啶的Pharerine of Sahastara补救胶囊中的哌啶药代动力学在健康志愿者中，“药学科学研究，第15卷，第5期。第5页，第4 - 5页，2020。视图:出版商网站|谷歌学术
B. Tangtrakulwanich，S.Wiwatwongwana，V.Congsuvivatwong，A. F.Ever，“膝关节骨质关节炎的一般和疾病特定的植物植物（泰国版）的有效性和响应性的比较”杂志泰国医学协会= Chotmaihet Thangphaet，卷。89，没有。9，pp。1454-1459,2006。视图:谷歌学术
谁,毒性分级量表确定不良事件的严重性，世卫组织，瑞士日内瓦，2003年。
sPJ韦克利，P。A.J路易斯特堡，A。M博宁，B。WKoes和S。MA.Bierma Zeinstra，“非甾体抗炎药与对乙酰氨基酚治疗膝关节和髋关节骨关节炎：一项关于异质性影响结果的系统评价，”骨关节炎和软骨第19卷第2期8, pp. 921-929, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
美国卫生和人类服务部，在预防性疫苗临床试验的行业指南，毒性分级量表健康成人和青少年志愿者已登记，食品和药物管理局，生物学评估和研究中心，华盛顿特区，美国，2007年。
L赫拉瓦科娃，A。乌尔巴诺瓦，O。乌利克纳，P。珍妮加，A。塞尔纳和P。Babal，“胡椒碱，黑胡椒的活性物质，缓解NO合酶抑制引起的高血压，”Bratislavske Lekarske Listy.，卷。111，没有。8，第426-431，2010。视图:谷歌学术
S. Corbett, J. Daniel, R. Drayton, M. Field, R. Steinhardt，和N. Garrett，《鞣花酸的抗炎作用评估》非成人度护理杂志，卷。25，不。4，pp。214-220,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
S.-h.金，C.-D.君，K. Suk等人，“没食子酸抑制组胺释放和促炎性细胞因子的产生在肥大细胞，”毒物学的科学第91卷第1期1，页123 - 131,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
W张和J。"滕",β细辛醚防止β25-35诱导SH-SY5Y细胞中的炎症反应和自噬：下表达BECLIN-1，LC3B和UP表达BCL-2，“国际临床和实验医学杂志，第8卷，第2期11, pp. 20658-20663, 2015。视图:谷歌学术
R. Checker, D. Sharma, S. K. Sandur等人，“Plumbagin通过调节细胞内硫醇抑制T细胞增殖和炎症反应，而不依赖于ROS的产生。”细胞生物化学杂志，第110卷，第5期，第1082-1093页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学术
M. S. Hashemi, M. H. Hashempur, M. H. Lotfi等，“阿萨维油胶树脂与葡萄糖酸氯己定漱口水对牙菌斑和牙龈炎的疗效:一项随机双盲对照试验，”欧洲综合医学杂志，卷。29，物品ID 100929,2019。视图:谷歌学术
S. Morten，S. H. Toft和P. Lars，“Diclofenac使用和心血管风险：全国系列队列研究，”英国医学杂志，卷。362，2018年第362条。视图:谷歌学术
S. Booranasubkajorn, S. Huabprasert, J. Wattanarangsan等，“草药配方(Sahatsatara)和胡椒碱对自发性高血压大鼠的血管保护和血管扩张作用，”植物学期刊， vol. 24, pp. 148-156, 2017。视图:出版商网站|谷歌学术
P.Kanokkangsadal，P.Wanichsetakul和A. Itharat，“苏沙拉拉补救措施的稳定性用于临床研究中的应用，”泰国医学杂志第18卷第2期4，第1-9页，2019。视图:谷歌学术

基于证据的互补和替代医学

疼痛管理的补充和替代疗法