Evodiae果实提取抑制Interleukin-1β全身的金属蛋白酶- 1、MMP-3和炎性细胞因子的表达,抑制激活MAPK和STAT-3人牙龈成纤维细胞体外

文摘

牙周炎是一种革兰氏阴性细菌感染性疾病。大量的炎性细胞因子,包括interleukin-1β(il - 1β),调节牙周炎的病理生理学,导致牙周组织破坏。在人类牙龈成纤维细胞(hgf), il - 1β刺激生产的基质金属蛋白酶(MMPs)和促炎细胞因子通过各种机制。一些转录因子,转录信号传感器和催化剂等3 (STAT-3),激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF -κB),调节基因的表达。增殖蛋白激酶(MAPKs)这些转录因子调节。然而,MAPK / hgf STAT-3激活信号是未知的。我们调查了潜在的抑制效应的提取Evodiae果实(EFE),干燥,成熟的水果吴茱萸MMP和促炎细胞因子il - 1的表达β刺激hgf。EFE抑制金属蛋白酶- 1的表达、MMP-3和促炎细胞因子(TNF -αil - 1、il - 6和引发)β通过抑制il - 1刺激hgfβ全身的MAPK / STAT-3激活。此外,这些结果表明,爱因斯坦方程可能是一个有用的生物活性材料的口腔护理。

1。介绍

牙周炎是一种严重的牙龈的炎症性疾病。这是最常见的引起的牙周革兰氏阴性细菌感染等Porphyromonas gingivalis感染,使结缔组织和骨吸收破坏牙齿,牙齿脱落的主要原因是(1,2]。p . gingivalis生产脂多糖(LPS),这是一个主要的毒力因子,诱导炎症(3]。LPS诱导的表达促炎细胞因子和炎症介质,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1 (il - 1)、il - 6、引发,E-prostaglandins(网页)和一氧化氮(NO)4]。在这其中,il - 1在牙周组织破坏中起着重要作用提高胶原酶的表达,包括基质金属蛋白酶(MMPs) [5,6]。

牙龈结缔组织主要由基质细胞、成纤维细胞等细胞外基质(ECM)。ECM是一个复杂的黏多糖的结构和纤维蛋白,包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、粘多糖,层粘连蛋白,结构支持细胞和组织的机械强度7,8]。基质金属蛋白酶的家庭结构相关ECM-degrading酶和与一些破坏性的相关流程,包括炎症、肿瘤侵犯,牙周炎(9,10]。牙周组织发炎,包括上皮细胞和成纤维细胞,表达各种类型的基质金属蛋白酶(11]。特别是牙龈成纤维细胞产生金属蛋白酶- 1,2,3,7,8,9,-13和参与牙周组织的破坏12- - - - - -14]。金属蛋白酶- 1(胶原酶I)和MMP-3 (stromelysin)牙周疾病中扮演很重要的角色6,12,15]。金属蛋白酶- 1主要降解胶原蛋白存在于牙周组织在牙周疾病进展(16]。MMP-3拆卸ECM的结构物质,诱发释放一些proenzymatic MMP的形式(16- - - - - -18]。人牙龈成纤维细胞(hgf)已知金属蛋白酶- 1和MMP-3回应刺激分泌il - 1 (6,19,20.]。

il - 1是一种重要的多功能与宿主免疫相关细胞因子和炎症反应(21]。先前的研究已经表明,il - 1的重要性在牙周疾病的发展15,22,23]。通过其各种生理活动,il - 1引发各种炎症反应,包括合成没有和活性氧(ROS)和网页的表达基质金属蛋白酶和炎症相关的细胞因子24]。此外,它是其中一个最强大的基质金属蛋白酶的诱导胶质瘤(25]。il - 1激活MMP的相关信号通路,包括增殖蛋白激酶(MAPK)和转录因子,转录信号传感器和催化剂等3 (STAT-3),激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF -κB) (26- - - - - -28]。在胶质瘤中,il - 1β诱发肿瘤坏死因子-α、il - 6、引发、通过MAPK / NF -和MMP的表达κB / AP-1信号轴(20.),导致STAT-3磷酸化(29日]。

Evodiae果实(EF)是干,成熟的水果吴茱萸,用作止痛,止泻剂,止吐剂,抗炎药在中国传统医学(30.,31日]。生物碱是英孚的主要活性成分,最近的研究调查生物碱的药理作用,如evodiamine hydroxyevocarpine, hydroxyevodiamine, evocarpine, isoevodiamine, higenamine, rutaecarpine [31日]。尤其是EF发挥抗炎作用通过抑制促炎细胞因子生产、ROS生成和MAPK激活(32]。然而,英孚的抗炎作用hgf尚未研究。

因此,本研究的假设是,EFE可以抑制il - 1的炎症反应β刺激hgf。在这项研究中,我们调查了EF提取(EFE)对il - 1的影响β全身的促炎细胞因子在胶质瘤和MMP的表达。此外,我们证明了爱因斯坦场方程的抗炎作用的信号通路通过检测多种炎症介质如MAPK、NF -κB、AP-1 STAT-3。

2。材料和方法

2.1。HGF文化

hgf得到从生命线细胞技术(Walkersville,医学博士,美国)。细胞生长在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)补充heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫,青霉素100单位/毫升,链霉素100µg / mL,二性霉素b^®(两性霉素B) 0.25µ克/毫升5%的公司₂的气氛。细胞通过定期的三分之一,单层膜融合并没有超过70 - 80%。

2.2。试剂

英孚水提取物从朝鲜购买植物提取银行(cw02 - 075;大田市、韩国),和一个50毫克/毫升股票为蒸馏水。人类的金属蛋白酶- 1和MMP-3抗体和重组人il - 1β得到从研发系统(明尼阿波利斯,美国)。反β肌动蛋白抗体,p38抑制剂SB203580物抑制剂SP600125, ERK抑制剂PD98059从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。p-c-Jun抗体购自Abcam(美国Cambridge, MA)。PCNA, p65, p50抗体购自圣克鲁斯生物技术(圣克鲁斯、钙、美国)。p-STAT3、STAT-3 p-JNK,物、p-p38 p38, p-ERK, ERK抗体从细胞信号技术(美国贝弗利,MA)。从HyClone High-glucose DMEM购买(美国UT Logan)。的边后卫和磷酸盐(PBS)从Gibco BRL购买(盖瑟斯堡,医学博士,美国)。

2.3。细胞生存能力分析

爱因斯坦场方程的影响在使用Cellrix HGF确定可行性^®可行性分析工具包(Medifab,首尔,韩国)。细胞被播种在每个的96孔板和孵化24 h。EFE添加不同浓度(0 - 100μg / ml),板进一步培养24小时。然后,10μl(化验试剂添加在每个好,板是在黑暗中孵化1 h。孵化后,光密度在450 nm阅读标(日出^™瑞士,Tecan Mannedorf)。

2.4。免疫印迹分析

胶质瘤是使用25或50μg / ml EFE 1 h与il - 1,然后孵化β在24 h。收集细胞颗粒细胞溶解在radioimmunoprecipitation分析缓冲区(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)在冰上。总蛋白质是量化使用BioSpec-nano仪器(日本岛津公司,京都,日本)。蛋白质(25μg)在10%的钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳在100 V和转移到印迹膜(通用电气医疗集团生命科学,小都,英国)。阻塞2 h后,膜与初级孵化抗体稀释(1:1000)在屏蔽解决方案(5%脱脂牛奶或牛血清白蛋白在TBS渐变20)一夜之间,然后与二次抗体1 h下温柔的风潮。蛋白质乐队使用迷你HD6可视化图像分析仪(UVITEC,剑桥,英国)。

2.5。酶联免疫吸附试验(ELISA)

细胞用EFE 1 h预处理,然后接受il - 1β在24 h。细胞培养基收集后去除微粒。金属蛋白酶- 1和MMP-3水平文化上层清液测定使用人类活跃的金属蛋白酶- 1 Fluorokine E工具包和人类MMP-3 Quantikine酶联免疫试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的协议。

2.6。定量逆转录聚合酶链反应(RT-q)

从培养细胞RNA提取使用试剂盒®试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。RNA浓度测定BioSpec-nano仪器。总mRNA的互补脱氧核糖核酸合成(1μ使用PrimeScript g)^™RT试剂盒(豆类、志贺、日本)。MMP-3 mRNA水平的金属蛋白酶- 1,TNF -α,引发il - 6和3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)是由使用SYBR qPCR^®绿色试剂和StepOnePlus实时PCR系统(应用生物系统公司,促进城市、钙、美国)。目标mRNA水平正常化的GAPDH作为内部控制(表1)。

2.7。核分离

hgf和EFE prestimulated MAPK抑制剂(SB203580, PD98059和SP600125)与il - 1 1 h然后孵化β3 h。然后,细胞与PBS立即洗两次。使用NE-PER核蛋白质分离^®核和胞质提取试剂(美国皮尔斯生物技术,罗克福德,IL) /制造商的协议。

2.8。RNA干扰

负控制小核RNA)和STAT-3-specific siRNA买来BIONEER(大田、韩国)。总之,hgf转染200 pmol siRNA使用Lipofectamine RNAiMAX(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示在60毫米菜肴48 h。

2.9。统计分析

所有实验进行了一式三份。统计学意义是评估使用方差分析(ANOVA)其次是图基的多重比较检验。 被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。爱因斯坦方程对il - 1的影响β全身的金属蛋白酶- 1和MMP-3 hgf的表达

首先,评价爱因斯坦方程对胶质瘤的细胞毒性,细胞与不同浓度的孵化24小时的场方程。EFE治疗24小时没有明显影响细胞的生存能力(图1(a))。因此,无毒浓度(25 - 50μ爱因斯坦场方程的g / ml)被用于后续的实验。评价爱因斯坦方程对il - 1的影响β全身的MMP的表达,MMP的蛋白质和mRNA水平测定使用西方墨点法和RT-qPCR,分别。il - 1β金属蛋白酶- 1和MMP-3蛋白表达明显增加,而增加被爱因斯坦方程(图明显抑制1(b))。同样,il - 1β全身的mRNA水平的增加显著抑制与爱因斯坦方程(数据预处理1(c)和1(d))。此外,我们评估的影响EFE金属蛋白酶- 1和MMP-3分泌用ELISA和il - 1β全身的MMP分泌抑制了EFE(数据2(一个)和2 (b))。

3.2。爱因斯坦方程对il - 1的影响β全身的促炎细胞因子hgf的表达

爱因斯坦场方程来评估的影响il - 1的促炎细胞因子的表达β刺激hgf,细胞使用50μg / ml EFE 1 h,然后与il - 1刺激β在37°C为0、2、4、6、8 h。肿瘤坏死因子-的mRNA水平α、il - 6和引发被RT-qPCR估计。如图3爱因斯坦场方程,抑制TNF -增加α由il - 1、il - 6和引发mRNA水平β在多个时间点刺激。

3.3。爱因斯坦方程对il - 1的影响β诱导MAPK / NF -κB / hgf AP-1激活

调查中涉及到的信号通路EFE-mediated抑制il - 1β全身的促炎细胞因子和MMP的表达,我们检查了爱因斯坦场方程的影响MAPK和一些转录因子的激活。在胶质瘤,MMP的表达是受MAPK / NF -κB或MAPK / AP-1途径[48]。因此,我们证实了爱因斯坦方程抑制il - 1β全身的磷酸化MAPKs (p38、ERK和物(图4(一))。调查在NF -爱因斯坦场方程的影响κ通过il - 1 B和AP-1激活β,我们检查了核易位p65, p50,免疫印迹和p-c-Jun,证实了爱因斯坦方程并不影响il - 1β全身的激活NF -κB和AP-1(图4 (b))。这些结果表明,爱因斯坦方程抑制il - 1β全身的肿瘤坏死因子-α、il - 6、引发、金属蛋白酶- 1和MMP-3表达式通过MAPK激活的抑制,但不涉及NF -κB和hgf AP-1通路。

3.4。MAPK / STAT-3激活对il - 1的影响β诱导金属蛋白酶- 1和MMP-3表达式

的爱因斯坦方程也不抑制MAPK / NF -κ据说B和MAPK / AP-1通路和STAT-3激活诱导MMP的表达,影响MAPK激活(33,34与STAT-3],我们调查了潜在的联系。如图5(一个),il - 1βhgf的核分数增加STAT-3磷酸化,抑制的爱因斯坦方程。探讨MAPK信号是否直接参与il - 1β全身STAT-3磷酸化在胶质瘤中,我们评估的影响MAPK抑制剂(p38: SB203580 ERK: PD98059和物:SP600125) il - 1β全身的激活STAT-3 hgf的磷酸化。所有三个MAPK抑制剂抑制STAT-3磷酸化在il - 1后3小时以内β治疗(图5 (b))。其次,调查STAT-3和il - 1之间的联系β全身的金属蛋白酶- 1和MMP-3表达,我们使用STAT-3 siRNA撞倒了STAT-3表达式。STAT-3击倒降低il - 1β全身的金属蛋白酶- 1和MMP-3蛋白表达(数字5 (c)和5 (d))。这个结果表明il - 1β全身的金属蛋白酶- 1和MMP-3表达调控通过MAPK / hgf STAT-3激活。

4所示。讨论

牙周炎是最常见的炎症性疾病,是由于牙周革兰氏阴性细菌感染(1]。这样的感染引起炎症反应,导致牙周组织破坏和骨吸收(35]。p . gingivalis,最重要的一个细菌在牙周疾病,产生有限合伙人,主要毒素诱发炎症反应。LPS诱导的生产各种促炎细胞因子和介质,如il - 1、TNF -α,不,和PGE2,在免疫细胞,可引起牙周组织的破坏牙龈成纤维细胞产生的基质金属蛋白酶或炎症细胞,破骨细胞(包括11,36]。基质金属蛋白酶扮演重要角色在ECM的降解和骨骼胶原基质在牙周炎37- - - - - -39]。在活跃的牙周炎,牙周组织和牙槽骨的破坏损失增加了基质金属蛋白酶和炎性细胞因子(2,38]。各种类型的基质金属蛋白酶,包括金属蛋白酶- 1,2,3,8,9,到-13年,参与牙周组织破坏(12- - - - - -14,40]。尤其是金属蛋白酶- 1和MMP-3牙周疾病很重要12,15,41]。因此,揭示金属蛋白酶- 1的规定和MMP-3可能有助于治疗牙周炎的发展。因此,我们调查了抑制金属蛋白酶- 1场方程的潜在影响和MMP-3表达在胶质瘤(数字1和2)。

胶质瘤是牙周组织的主要细胞类型和分泌各种炎性细胞因子在炎症刺激,包括细菌及其致病性因素(42- - - - - -44]。il - 1是一种重要的促炎细胞因子在炎症性齿龈和在牙周炎的发病机制中扮演重要角色45,46]。il - 1参与炎性反应和ECM重塑通过各种因素的诱导,包括活性氧,没有合酶,网页,细胞因子、基质金属蛋白酶(24]。在刺激与il - 1βhgf产生TNF -α、il - 6和引发(47]。肿瘤坏死因子-α主要是由免疫细胞如成纤维细胞和分泌是一个有效的促炎细胞因子,导致生产MMP的细胞因子,PGE2,细胞粘附分子,分子与骨吸收(20.,48,49]。il - 6在牙周组织感染中扮演着关键角色,以及在骨吸收,破骨细胞分化、组织破坏和持续(50]。引发牙周损伤诱导的中性粒细胞迁移,削弱由于细胞内ROS牙周组织生产、MMP的表达,和溶酶体酶释放51,52]。这在牙周组织中表达的细胞因子是高度53]。我们的研究结果表明,爱因斯坦方程可以改善牙周炎症通过抑制促炎细胞因子在胶质瘤(图的表达3)。

il - 1β据报道引发MAPK / NF -κB和AP-1信号在胶质瘤(20.,54]。此外,MAPK / AP-1和NF -κB级联调解il - 1β刺激细胞因子在胶质瘤和金属蛋白酶- 1表达20.,55]。评价机制爱因斯坦方程对il - 1的抑制作用β全身的MMP和促炎细胞因子表达,我们检查了爱因斯坦场方程的影响MAPK / NF -κB / AP-1激活。留下没有通过MAPK / NF -调节基质金属蛋白酶κB / AP-1激活(图4)。因此,我们未来与STAT-3调查潜在的联系。据报道,细胞内,激活STAT-3调节基质金属蛋白酶的表达和促炎细胞因子(33,34,56]。然而,STAT-3和细胞因子之间的联系和MMP的表达il - 1诱导的hgf没有调查。探讨MAPK和STAT-3之间的联系,我们使用p38 (SB203580)抑制剂,ERK (PD98059)和物(SP600125)和确定STAT-3磷酸化诱导il - 1β。虽然p-STAT-3 il - 1的含量增加β治疗组,MAPK抑制剂抑制STAT-3磷酸化被发现,暗示MAPK和STAT-3(图之间的相互作用5 (b))。此外,我们确认STAT-3击倒抑制il - 1β全身的金属蛋白酶- 1和MMP-3表达式(数字5 (c)和5 (d))。这些结果尤其相关,因为这是第一次报告的MMP的表达il - 1规定β全身的MAPK / hgf STAT-3活动。最后,我们证实了爱因斯坦方程抑制il - 1β全身STAT-3磷酸化(图5(一个))。然而,由于爱因斯坦方程是一个提取,而不是单一的化合物,需要进一步调查分析活性化合物表现出爱因斯坦场方程的抗炎作用。需要额外的研究来证实爱因斯坦方程在牙周炎的抗炎效果使用体内实验模型。

5。结论

综上所述,本研究表明,爱因斯坦方程抑制il - 1β全身的MAPK / STAT-3激活hgf和金属蛋白酶- 1的表达和MMP-3,分解各种基质在牙周组织。提取也抑制了一些增加促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和引发。这些结果表明,爱因斯坦方程可能是一个有用的生物活性材料对口腔护理。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

信息披露

Hyun-Kyung歌曲和Eun-Mi能剧co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Kang-Beom Kwon负责项目管理。Young-Rae李负责概念化和项目管理。Hyun-Kyung歌曲和Eun-Mi能剧的贡献同样工作。Jeong-Mi金分析数据。Yong-Ouk提供评论和社论评论你的手稿。

确认

本研究支持Wonkwang大学在2019年。

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