坎地沙坦和音乐疗法在治疗糖尿病性视网膜病变大鼠的抑郁

文摘

本研究旨在调查坎地沙坦结合音乐疗法的治疗效果与抑郁症和糖尿病性视网膜病变的分子机制进行评估。相关的糖尿病和抑郁症动物模型成立于老鼠。病变在海马体被苏木精伊红染色())。末端转移酶的dUTP缺口末端标记(TUNEL)是用于检测视网膜细胞凋亡。血管紧张素ⅱ(Angⅱ)外周血神经递质,包括5 -羟色胺(5 -)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)在海马体中,测量了酶联免疫吸附测定(ELISA)。荧光定量聚合酶链反应和免疫印迹检测脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和c-fos海马体。我们的数据表明,染色质聚集和细胞质空泡形成可见模型组大鼠的海马细胞,而坎地沙坦和音乐疗法可以降低糖尿病大鼠的海马形态学变化与抑郁症。与对照组相比,视网膜细胞的凋亡明显更高,5的内容,哒,和NE在海马体中显著降低,外周血Angⅱ水平明显更高,BDNF的表达和c-fos海马体在模型组显著下降。相比之下,坎地沙坦或坎地沙坦+音乐疗法改善视网膜细胞凋亡的变化,减少神经递质,还增加,c-fos和BDNF的表达。特别是,音乐疗法进一步改善了坎地沙坦对视网膜细胞凋亡和神经递质释放的影响在糖尿病性视网膜病变大鼠抑郁。 In conclusion, candesartan and music therapy have an additive effect in DM with both visual impairment and depression, which might serve a potential alternative treatment for this complex disease.

1。介绍

糖尿病(DM)是一种综合征的特点是持续的高血糖症,这是由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗未知病因和发病机理。慢性长期疾病,糖尿病患者需要控制糖的摄入量,监测血糖,长期药物或胰岛素注射,大大影响了生活质量(1]。各种并发症的发生也可能威胁到病人,这将不可避免地导致恐惧,悲观和焦虑(2]。抑郁是一种情绪障碍的特点是悲伤,失望,活动能力下降,思维缓慢,和认知功能障碍(3]。抑郁患者的糖尿病的发生率高于正常人群高血糖可能损害神经元或神经回路相关的抑郁4]。高血糖也可能损害视觉功能,导致视网膜病变(5]。此外,患有糖尿病和视力损害都容易出现抑郁症状(6,7]。同时,抑郁症也有复杂的不利影响生理功能,代谢调节,和糖尿病并发症的发生和发展8]。因此,特别重要的是找到治疗DM与视觉障碍和抑郁症。

坎地沙坦是一种新型的血管紧张素ⅱ(Ang II)受体的拮抗剂。它起药理作用通过非竞争性结合的I型和II受体与强大的和长期效应的特点,以及高选择性。坎地沙坦口服后,迅速通过胃肠道吸收(9]。坎地沙坦可以修复器官损害其他病理部分,包括左心室肥大和内部中间膜增厚。最近,据闻坎地沙坦预防视网膜病变(10]。

音乐疗法,作为一个可循辅助干预,减少疼痛和焦虑有很好的效果,提高患者的舒适度和促进经济复苏11]。然而,坎地沙坦的相关功能和音乐疗法在动物模型的DM与视觉障碍和抑郁症是无效的。因此,本研究建立了一个模型的DM与抑郁症的雄性SD (SD)中老鼠和坎地沙坦的影响评估结合音乐疗法在海马病变,视网膜细胞凋亡、神经递质、细胞激活DM与抑郁症。本研究将提供新的选择治疗DM与视觉障碍和抑郁症。

2。材料和方法

2.1。动物和模型

44岁的雄性SD大鼠(250 - 300克)是购自湖南史莱克Jingda实验动物有限公司有限公司(scxk(湖南),2016 - 0002年)。7天适应后,老鼠禁食12小时后跟一个60毫克/公斤的腹腔内注射链脲霉素(STZ)产生DM。72 h后,发现血糖水平,大鼠血糖值> 16.7毫米被确定为糖尿病大鼠。控制老鼠,类似体积注射生理盐水。糖尿病大鼠分别提出了并得到了7个不同的应激刺激,包括冷水游泳(10°C, 5分钟),尾夹(3分钟),水不足(24小时),禁食(24小时),倾向于笼(24小时),昼夜反演(24小时),在高湿度和环境为28天(24小时)。每天一种刺激是随机选择的。坎地沙坦组大鼠口服给坎地沙坦(10毫克/公斤/天)1 h刺激前28天。坎地沙坦+音乐治疗组的老鼠接受了坎地沙坦治疗(10毫克/公斤/天)和音乐治疗1 h刺激前28天。压力后,老鼠收到坎地沙坦(10毫克/公斤/天)或坎地沙坦+音乐治疗28天。实验组织被分为四组(N每组= 5):正常对照组(控制),模型组,一个坎地沙坦(10毫克/公斤/天)集团和坎地沙坦(10毫克/公斤/天)+音乐疗法(坎地沙坦+音乐)组。坎地沙坦+音乐治疗的大鼠组1 h音乐每天8周。莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲K448选择基于其功能在刺激大脑活动(12]。此后,外周血、视网膜组织,和海马体收集后续实验。

2.2。他染色

海马组织固定在4%多聚甲醛在一夜之间在4°C。组织取出,用自来水洗几个小时然后脱水为70%,80%,和90%乙醇,酒精和二甲苯为15分钟,二甲苯我15分钟,二甲苯二15分钟。组织被放回的混合二甲苯和石蜡为15分钟,然后在石蜡和石蜡II 50 - 60分钟。组织进行石蜡包埋,分为10μ米厚度的幻灯片。石蜡切片是烤,脱蜡、水化。部分浸入到水溶液3分钟的苏木精和伊红3分钟在黑暗中在室温下。幻灯片是密封和光学显微镜的放大倍数下成像200 x。

2.3。TUNEL分析

海马切片准备如上声明,放置在烤箱在65°C 2 h;10分钟的片被安置在二甲苯;片被放置在100%乙醇、100%乙醇、95%乙醇、80%乙醇和dH₂O为5分钟。片被转移到一个湿盒,50μ克/毫升的蛋白酶K被添加到每个样本,和反应持续了30分钟37°C。TUNEL检测解决方案(C1088 Beyotime、宁波、中国)被添加到每个幻灯片和孵化45°C在黑暗中2 h。幻灯片与PBS洗了三次(每次5分钟)。滑动密封安装解决方案,荧光显微镜下观察到如前所述[13]。

2.4。ELISA

Angⅱ水平在外周血和包括神经递质5 -羟色胺(5)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)发现了海马体中使用ELISA的指令包(Angⅱ:mm - 0211 - r1;5:mm - 0442 - r1;大卫·爱登堡:mm - 0355 - r1;东北:mm - 20302 - r1 MMBIO中国南京)如前所述14]。的吸光度(OD值)测定在15分钟内的波长450 nm。

2.5。荧光定量聚合酶链反应

从海马组织总RNA提取使用试剂盒试剂(CW0580S CWBIO),然后,根据逆转录互补脱氧核糖核酸合成装备(CW2569M CWBIO)。脑源性神经营养因子的表达和计算c-fos利用cDNA模板和荧光定量PCR。表列出了引物1。

2.6。西方墨点法

从海马组织提取的蛋白质免疫印迹分析。在确定蛋白质浓度采用BCA法,蛋白质在dodecylsulphate钠12%聚丙烯酰胺凝胶电泳处理。转移到PVDF膜后,非特异性染色被5%的脱脂牛奶。细胞膜抗体孵育,包括脑源性神经营养因子(1:1000年,DF6387亲和力),c-fos(1: 1000年,ab222699 Abcam)β肌动蛋白(1:3000年,ab8227 Abcam)。之后,探讨了膜anti-mouse免疫球蛋白(Ig) G或anti-rabbit免疫球蛋白辣根peroxidase-conjugated二级抗体室温2 h。

2.7。统计分析

所有数据在平均值和标准偏差表示和分析通过SPSS 19.0和显著性差异分析了单向方差分析与事后Newman-Keuls后测试。一个 被认为是一个重要的区别。

3所示。结果

3.1。动物行为的变化

与对照组相比,大鼠的体重和运动频率模型组明显降低( )。相比之下,大鼠的体重和运动频率坎地沙坦+音乐疗法组与模型组相比显著增加( )(图1)。这些数据表明,坎地沙坦和音乐疗法可以有效治疗DM与视觉障碍和抑郁症。

3.2。海马组织病理变化

如图2,对照组海马细胞的正常安排。模型组,深染色和海马细胞空泡变性被发现。空泡的细胞的数量的海马体坎地沙坦组和坎地沙坦+音乐疗法组显著降低。这些数据表明,坎地沙坦和音乐疗法可以修复海马损伤模型的DM与视觉障碍和抑郁症。

3.3。坎地沙坦和音乐疗法减少了视网膜细胞凋亡

与对照组相比,模型组的视网膜组织的凋亡细胞明显高于( );与模型组相比,视网膜组织的细胞凋亡在坎地沙坦组和坎地沙坦+音乐疗法组显著降低(与模型, )。有趣的是,音乐疗法进一步提高坎地沙坦对视网膜细胞凋亡的影响(与坎地沙坦, )(图3)。

3.4。坎地沙坦和音乐疗法提高海马5 - DA、NE

如图4与对照组相比,5、DA、NE水平的海马体模型组显著降低( );与模型组相比,5、DA、NE水平在海马体的坎地沙坦+音乐疗法组显著增加( )。与坎地沙坦治疗相比,坎地沙坦+音乐疗法对海马5 -有强烈影响,DA、NE水平(与坎地沙坦, )。

3.5。坎地沙坦和音乐疗法降低外周血暗生水平

与对照组相比,Angⅱ的外周血中模型组显著增加( );与模型组相比,Angⅱ的外周血坎地沙坦组和坎地沙坦+音乐疗法组显著降低( )(图5)。

3.6。坎地沙坦和音乐疗法促进海马脑源性神经营养因子和c-fos

与对照组相比,海马脑源性神经营养因子和c-fos表达的模型组显著降低( );与模型组相比,海马脑源性神经营养因子和c-fos表达的坎地沙坦+音乐疗法组显著增加( )(图6)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们评估坎地沙坦的影响结合音乐疗法治疗糖尿病性视网膜病变与抑郁症。坎地沙坦和音乐疗法禁止海马损伤,减少外围还和视网膜细胞凋亡,促进释放神经递质推迟糖尿病和抑郁症。有趣的是,音乐疗法进一步改善了坎地沙坦对视网膜细胞凋亡和神经递质释放的影响与抑郁大鼠糖尿病性视网膜病变。本研究将揭示潜在的治疗糖尿病性视网膜病变与抑郁症。

DM与抑郁严重影响身心健康,社会互动,和身体活动的患者,这直接影响到患者的生活质量。抑郁病人通常遭受情感损失,失去兴趣和乐趣,以及缺乏浓度或疲劳15]。坎地沙坦是一种新型的口服血管紧张素受体阻滞剂(arb)诊所中使用,因为它有选择地块和二世和AT1R的结合,从而阻止Angⅱ的生物学效应16]。一些研究表明,坎地沙坦可降低周围细胞的损失,从而延缓糖尿病性视网膜病变的发展(17- - - - - -19]。在这项研究中,我们也证明了坎地沙坦降低外周血Angⅱ,这可能有助于防止视网膜细胞凋亡在糖尿病视网膜病变与抑郁症模型。

音乐疗法可以减轻焦虑和痛苦(20.,21]。它使用声波的物理功能作用于人的感觉器官通过旋律、速度、和音乐器和直接体内器官产生共振效应(22]。振动时产生的音乐共鸣的内部器官,它可以通过复杂的神经体液的调节中发挥作用,降低应激激素皮质醇等的释放和影响内啡肽的释放23]。在这项研究中,病理结果显示不同程度的深度染色和空泡形成损伤后海马组织中可见建立糖尿病和抑郁症模型,和视网膜组织的细胞凋亡明显增加;坎地沙坦治疗和音乐后,海马的空泡形成细胞的数量减少,以及视网膜组织的细胞凋亡也减少了。这些结果表明,坎地沙坦和音乐疗法对糖尿病抑郁模型有一定的影响。

Angⅱ是最具有生物活性物质,其多种生物学效应可能参与糖尿病视网膜病变的发展(24]。Angⅱ可以引起组织小动脉的收缩微血管,削弱了组织对胰岛素的敏感性,抑制纤维蛋白溶解系统,促进其他多种细胞因子的表达和生长因子通过自分泌和旁分泌机制,加重炎症反应,增加血管通透性,诱导细胞凋亡(25]。Angⅱ参与外围细胞损伤在糖尿病性视网膜病变,和损坏的程度正相关水平的Angⅱ(26]。坎地沙坦能够延缓糖尿病性视网膜病变的发展通过抑制生产和二世和减少周围细胞的损失(27]。本研究的结果也表明,Angⅱ级模型组外周血的增加,而盎II降低与坎地沙坦治疗后,与上面的结果一致。

抑郁症是相关神经递质变化(28]。达是儿茶酚胺类神经递质,在认知功能中扮演着重要角色29日]。当大量的神经元丢失,病人将展示各种认知障碍(30.];NE还参与cognitive-related过程如学习和记忆、执行过程和监管的关注。当神经元被摧毁,NE水平也降低(31日];5 -被认为是一个重要的情绪调节单胺神经递质和学习和记忆32]。在这项研究中,神经递质DA的内容,NE和5 -后显著降低糖尿病和抑郁症,神经递质DA含量,NE、5 -音乐疗法后增加。这些结果表明,抑郁症在DM与这些神经递质减少。音乐疗法能增加这些神经递质,达到一定的效果。

C-fos参与脑细胞凋亡基因表达在刺激过程中(33]。脑源性神经营养因子是神经营养因子家族的重要成员34]。脑源性神经营养因子可以促进细胞分化和增殖的神经干细胞,具有营养作用在许多类型的神经元,神经元的可塑性有更大的影响,合成神经递质,和还与学习和记忆有关35]。此外,其他研究已经表明,BDNF严重的抑郁症的发病机制中起着重要的作用[34,36,37]。脑源性神经营养因子参与了神经元的存活和再生的多巴胺,5 -,和胆碱能神经元在中枢神经系统,这也是一个突触可塑性的分子标记38]。外生BDNF在抑郁症的动物模型(抗抑郁效果37]。BDNF能抵抗压力诱导神经元损伤和影响海马神经元的再生,这被认为是与情绪障碍的发病机制39]。我们目前的研究表明,c-fos和BDNF的表达降低糖尿病抑郁模型的建立后,坎地沙坦后,c-fos和BDNF的表达增加,音乐疗法。这些结果表明,坎地沙坦和音乐可能发挥作用在治疗糖尿病抑郁通过激活c-fos和BDNF的表达。

仍有一定的局限性。首先,更多的行为测试应该执行检测则行为。第二,直接糖尿病和抑郁症之间的联系还没有在本研究进行验证。如果可能的话,常见的糖尿病和抑郁症的机制需要进一步研究。此外,坎地沙坦的影响和音乐疗法血糖水平也应该调查。

总之,坎地沙坦和音乐疗法禁止海马损伤,减少外围还和视网膜细胞凋亡,促进推迟DM与抑郁症的神经递质的释放。坎地沙坦和音乐疗法可能会提供一个潜在的替代治疗这种复杂的疾病。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81860177)和江西省自然科学基金杰出青年学者(批准号2018 acb21041)。

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