通过TGF黄芩甙元的抗肿瘤作用及其机制β在宫颈癌海拉细胞通路

文摘

背景。TGF由于dual-regulating致癌作用β通路是一个理想的肿瘤和替代目标。天然黄酮类化合物具有结构类似雌激素和可能发挥的一个重要好处宫颈癌。本研究旨在筛选TGF的抑制剂β通路从自然类黄酮和评估TGF的功能和机制β通路抑制剂对宫颈癌。材料和方法。宫颈癌海拉细胞被首先对待不同的类黄酮和探索通过免疫印迹检测TGF的抑制剂β途径。然后,确定抑制剂对细胞增殖的影响被CCK-8和克隆形成试验研究。然后,rt - pcr和免疫印迹试验进行评估的影响确定了mTOR / p70S6K通路抑制剂,和细胞迁移和EMT通路也使用抓分析和免疫印迹试验检查。最后,TGF的角色β评估通过的经典抑制剂TGF吗β/ SMAD通路。结果。通过免疫印迹试验筛选数据表明黄芩甙元显示TGF抑制剂效果最好β表达式。CCK-8和克隆形成试验表明黄芩黄素抑制细胞增殖和细胞克隆号码。rt - pcr和西方探索mTOR螺栓,p70S6K和4 ebp1显示黄芩甙元会抑制他们的表达和磷酸化。抓分析和免疫印迹试验显示黄芩黄素抑制细胞迁移和在海拉EMT过程。TGF SB431542的使用β抑制剂,表明TGFβ是至关重要的在海拉细胞baicalein-regulating细胞增殖和迁移。结论。黄芩甙元,医药代理针对TGF从天然黄酮类化合物的筛选β通路,可以抑制mTOR / p70S6K pathway-mediated细胞增殖并通过TGF EMT pathway-related迁移β在宫颈癌海拉细胞通路。

1。介绍

宫颈癌排名第三最常见癌女性世界各地,有超过500000个事件逐年增加。它占每年大约275 100癌症相关的死亡1- - - - - -3]。虽然宫颈癌的发病率和死亡率在发达国家是大大减少,它仍然是癌症相关死亡的主要原因在未开发地区的女性4,5]。在中国,宫颈癌的发病率和死亡率明显增加,并导致癌症死亡的第三大原因(6]。目前,许多抗肿瘤药物已报告和应用于宫颈癌的治疗7,8]。然而,有效的医学临床宫颈癌仍然是一个挑战。因此,迫切需要确定小说和潜在的候选子宫颈癌的治疗。

天然产品已经用于世界各地的民间医学几千年了。由于历史验证的好处健康和丰富的化学成分,天然产品已成为现代药物的材料来源(9]。据统计,大约有65%的现代医药代理通过美国食品和药物管理局(FDA)源于天然产品的成分10,11]。在这些复杂的天然产物成分,类黄酮是一种分子结构类似雌激素在女性生理[中扮演着不可或缺的角色12,13]。新兴证据表明,类黄酮可能产生很多好处对宫颈癌的影响。刘等人报道,一些膳食类黄酮可以抑制入侵宫颈癌通过epithelial-mesenchymal过渡信号(14]。淫羊藿显示浓度在另一项研究中,对人类宫颈癌细胞的生长抑制作用通过瞄准mTOR / PI3K / AKT信号通路(15]。这些信息表明,类黄酮可能是潜在的代理治疗宫颈癌的重要来源。

转化生长因子(TGFβ)信号通路是dual-regulator致癌作用[16,17]。在肿瘤发生的早期阶段,TGFβ信号通路作为肿瘤抑制剂通过促进癌变前的组织的细胞凋亡。然而,在肿瘤发生的晚期,TGFβ信号通路开始失去肿瘤抑制功能与肿瘤细胞的致癌突变和后变成肿瘤催化剂通过肿瘤细胞转移到话题epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和肿瘤细胞转移引起的。TGF的矛盾的角色β信号通路在致癌作用的不同阶段为药物开发提供了一个非常潜在的机会(18,19]。一些证据已经证实有许多化合物,包括某人- 431242,SD208, LY2109761,在- 1130,通过TGF发挥抗肿瘤活性β信号通路(18]。因此,TGFβ信号通路是一种理想的抗肿瘤药物的发展和替代目标。

在这里,我们旨在识别潜在的候选分子针对TGFβ信号通路治疗宫颈癌的天然黄酮类化合物和阐明候选预防宫颈癌的治疗机制。本研究将提供另一种治疗宫颈癌和丰富黄酮类化合物的应用。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

人类宫颈癌rpmi - 1640年海拉细胞培养介质(美国Hyclone)补充10%胎牛血清(Excell生物的边后卫,中国)在湿润的气氛中5%的有限公司₂在37°C。

2.2。免疫印迹

当海拉细胞达到80 - 90%的融合,他们被播种和培养12小时。在12^th20小时,μM或50μM类黄酮(中国成都Biopurify)被添加到的细胞培养板和培养12小时。在24^th小时,细胞是细胞溶解NP40裂解缓冲(Solarbio,中国),和总蛋白制备和煮熟的退化。30μ克总蛋白质是加载到sds - page和运行2小时。2小时后,蛋白质在凝胶样品转移到PVDF膜(美国微孔),阻止了5%的脱脂牛奶,然后孵化TGF的主要抗体β,mTOR p70S6K 4 ebp1、p-mTOR p-p70S6K, p-4EBP1,钙蜗牛,FAK,和p-FAK (Proteinteck,中国)免疫反应,然后洗净,与二次抗体孵化,可视化使用一个增强化学发光系统(Proteinteck,中国)。

2.3。CCK-8化验

当海拉细胞达到80 - 90%的融合,他们被播种和培养12小时。在12^th与20小时,细胞被添加μM或50μM黄芩甙元,六次培养的12、24、36岁,48岁,60岁,72小时。在指定的时间,CCK-8解决方案(Beyotime,中国)被添加到的细胞培养板和培养1小时。细胞450海里的吸光度检测使用标仪(美国Bio-Tek)。扩散率进行了计算

2.4。克隆形成

当海拉细胞达到70 - 80%的融合,他们被播种和培养12小时。在12^th与20小时,细胞被添加μM或50μM黄芩黄素和培养一个星期。一个星期后,细胞与PBS洗两次,与4%多聚甲醛固定5分钟,沾Gimsa(信田,中国)20分钟,用相机和照片。

2.5。rt - pcr

当海拉细胞达到80 - 90%的融合,他们被播种和培养12小时。在12^th与20小时,细胞被添加μM或50μM黄芩黄素和培养12小时。在24^th小时,细胞细胞溶解的试剂盒(热、美国),和总RNA提取。提取的RNA是相对地转录成第一链cDNA (Tiangen,中国),然后mTOR的目标基因的PCR扩增,p70S6K和4 ebp1在PCR进行放大器(美国Bio-Rad)。放大产品通过凝胶电泳检测。mTOR的引物序列,p70S6K和4 ebp1如下(20.]:mTOR: F: GCCGCAUUGUCUCUAUCAATT;接待员:UUGAUAGAGACAAUGCGGCTTp70S6K: F: ACTTCTGGCTCGAAAGGTGG;接待员:TTGAGTCATCTGGGCTGTCG4 ebp1: F: CCTTTCCGGGACTTTCGCTTT;接待员:GCAGAATCCAGGTGGCAACA

2.6。划痕试验

当海拉细胞达到80 - 90%的融合,他们被播种到6-wells细胞培养板在底部premarked镀线作为参考图像采集。12小时后,种子细胞挠了10μL吸管尖端形成胞外区和处理20μM或50μM黄芩甙元为另一个24小时。在安排时间的到来,细胞成像使用显微镜(日本奥林巴斯)。

2.7。统计分析

使用SPSS软件进行统计分析(IBM,美国)。提出了测量数据的平均数±标准差。对比两组被学生的表现t以及。的水平 被认为是静态的差异。

3所示。结果

3.1。识别TGFβ抑制剂

筛选TGF的抑制剂β通路,TGF的表达β在人类宫颈癌海拉细胞暴露在一系列天然黄酮类化合物被免疫印迹试验探索。作为显示在图1,有五类黄酮弱诱导TGFβ表达和三个黄酮类化合物抑制TGFβ表达式(图1(一))。黄芩甙元的抑制剂中,类黄酮3表现出TGF上最明显的抑制作用β表达水平(图1 (b), 与对照组)和SMAD2/3磷酸化(补充图S1)。其结构如图1 (c)。结果表明,黄芩甙元可能是一个潜在的TGF抑制剂β途径,将成为为下面的研究在目前的研究对象。

3.2。海拉细胞中黄芩甙元对细胞增殖的影响

无限增殖是肿瘤生长的标志事件。确认TGF的效果β通路抑制剂黄芩甙元的宫颈癌,CCK-8和克隆形成试验被用来检查人类宫颈癌海拉细胞细胞增殖。增殖曲线在图1(一)表明细胞暴露于黄芩甙元的扩散比率显示下降时间从0到72小时。在72年的^nd20小时,扩散的比例μM和50μM黄芩甙元分别是72.1%±5.1%和45.7%±2.5%,表明浓度效应。此外,克隆形成的图像显示黄芩甙元的相对细胞数量在20 - 50μM显著抑制(图2 (b)和2 (c), 20μM黄芩甙元, 50μM比对照组)。热议的类似的数据观察iii a细胞(补充图S2)。这些结果表明,黄芩甙元可以在海拉细胞抑制细胞增殖。

3.3。黄芩甙元对mTOR的mRNA表达的影响,p70S6K和4 ebp1海拉细胞

mTOR / p70S6K信号通路调节细胞增殖是众所周知的。评估mTOR的关系/ p70S6K途径抗黄芩甙元对宫颈癌的影响,mTOR的mRNA水平,p70S6K, 4 ebp1与rt - pcr分析。见图3,黄芩黄素抑制mTOR的mRNA表达(图3(一个)),p70S6K(图3 (b)),4 ebp1(图3 (c))在海拉细胞不同程度和高浓度的50μM黄芩甙元显示所有统计差异的价格相比对照组( mTOR, p70S6K, 4 ebp1)。结果表明,黄芩黄素可能抑制mTOR / p70S6K在海拉细胞信号通路。

3.4。黄芩甙元对蛋白表达的影响和mTOR的磷酸化,p70S6K和4 ebp1海拉细胞

进一步证实mTOR的关系/ p70S6K通路与黄芩甙元的抗效果,免疫印迹是用来探测mTOR的蛋白质表达和磷酸化,p70S6K和4 ebp1海拉。如图4,20μM和50μM黄芩甙元明显抑制mTOR的磷酸化( 20μM和50μM黄芩甙元与对照组),50μM黄芩甙元的弱抑制磷酸化p70S6K但没有统计学差异,和50μM黄芩甙元显然抑制4 ebp1的磷酸化。与此同时,50μM黄芩甙元显示一窝抑制性影响这三种蛋白的表达。类似的效果观察黄芩甙元在热议iii a细胞(补充图S3)。加上rt - pcr的数据,结果显示,mTOR / p70S6K信号途径可能在一定程度上导致了海拉细胞的抗黄芩甙元的影响。

3.5。海拉细胞中黄芩甙元对细胞迁移的影响

肿瘤细胞迁移被认为是先进的癌的主要死亡原因之一。研究黄芩甙元对宫颈癌转移的影响,进行了划痕试验评估细胞迁移能力。海拉细胞的图像显示,用黄芩甙元治疗24小时后,cells-free面积广泛的宽度比对照组(图5(一个))。统计分析表明,黄芩甙元明显抑制细胞迁移的海拉细胞( 20μM和 50μM黄芩甙元与对照组。结果表明,黄芩甙元可以抑制海拉细胞迁移。

3.6。黄芩甙元对EMT在海拉细胞通路的影响

EMT通路是肿瘤转移的关键的一步从主要位置到目标位置。澄清黄芩甙元对EMT通路的影响,免疫印迹又采用了调查钙粘蛋白的表达,蜗牛,FAK和FAK磷酸化。见图6,50μM黄芩甙元诱导钙粘蛋白的表达(图6(一), 比对照组),抑制蜗牛(图的表达6 (b), 与对照组和FAK磷酸化(图)6 (c), 与对照组);与此同时,没有细胞的三个指标的变化对低浓度的20倍μM黄芩甙元。这些结果表明,黄芩黄素能抑制宫颈癌海拉细胞的EMT通路。

3.7。TGF的作用β在海拉细胞黄芩黄素抑制宫颈癌

为了验证TGF的角色β在黄芩黄素抑制宫颈癌,TGF SB431542β抑制剂,来进一步评估黄芩甙元的影响的表达p-mTOR, mTOR和钙粘蛋白。见图7,政府只有黄芩黄素抑制mTOR的磷酸化( 与对照组和诱导钙粘蛋白的表达 与对照组);然而,变化趋势是黄芩黄素和SB431542共同服用后消失了。这些结果表明,TGFβ可能是baicalein-mediating细胞增殖和迁移的关键。

4所示。讨论

类黄酮素被认为是一种天然的分子广泛存在的盘子,这与雌激素相似的化学结构。的特殊结构导致各种妇科疾病biofunctions包括宫颈癌和乳腺癌。据报道,几个类黄酮表现出对宫颈癌细胞的抗肿瘤效应通过抑制细胞增殖、转移和入侵(15,21,22]。此外,TGFβ信号通路是众所周知的通过诱导EMT通路促进致癌作用和晚期的肿瘤血管生成(23,24]。TGF许多化合物可能的目标β信号通路抑制宫颈癌。在这项研究中,TGF的抑制剂β信号通路是使用免疫印迹从天然黄酮类化合物的筛选。我们发现黄芩甙元对TGF发挥最好的抑制性影响β表达式。扩散和迁移测试表明黄芩黄素能抑制宫颈癌细胞的增殖和迁移海拉细胞。此外,应用SB431542显示黄芩甙元的组合和SB431542逆转的影响只有黄芩黄素在海拉细胞细胞增殖和迁移。这些结果表明,TGFβ信号通路可能参与的影响黄芩甙元对宫颈癌。

黄芩甙元是一个单纯结构从传统中药黄酮类孤立黄芩应用于清除热量和去毒在中国几千年来民间医药25,26]。继承的功能黄芩黄芩黄素具有多种药理活性,如消除炎症,杀死病毒,抑制氧化剂,历史上。目前很多研究也发现,黄芩甙元可以抑制肿瘤的不同通过增殖和细胞凋亡。燕等人发现,黄芩甙元促进乳腺癌细胞的自噬和凋亡PI3K / AKT通路(27]。玉等人的研究表明,黄芩甙元提高了顺铂对肺腺癌的敏感性细胞通过PI3K / Akt / NF -κB通路(28]。它被报道,黄芩甙元可以诱导结肠癌细胞凋亡的诱导德普/ Gadd45a和激活MAPKs [29日]。在这个研究结果显示黄芩黄素细胞增殖和迁移的抑制作用通过TGF宫颈癌海拉细胞β信号通路。我们的研究结果为抗肿瘤效应扩大理解黄芩甙元,并提供一个有价值的选择治疗宫颈癌。

无限制的扩散被认为是恶性肿瘤的最典型的特征之一。它会导致极端的过度生长的肿瘤组织和掠夺性行为正常组织的营养和生存空间,最终威胁到个人的生活。mTOR / p70S6K信号通路调节细胞增殖中起着重要的作用,其中包括在癌症的病理过程,糖尿病,心血管疾病,等等。肿瘤发生,mTOR蛋白质磷酸化,磷酸化激活p70S6K和4 ebp1的底物,从而导致细胞周期的无序的监管和不受控制的细胞增殖。几个代理已经被确认为一种mTOR抑制剂抑制肿瘤(30.,31日]。在这项研究中,rt - pcr和西方螺栓试验显示黄芩黄素抑制mTOR的表达和磷酸化,p70S6K, 4 ebp1。结合抑制黄芩甙元对宫颈癌海拉细胞增殖的影响,推断,mTOR / p70S6K信号通路的抑制作用可能包括黄芩甙元对宫颈癌细胞的扩散。

肿瘤转移是恶性肿瘤的另一个重要的典型特征,它被认为是主要advance-staged癌症患者的死亡原因。EMT通路是肿瘤转移的关键的一步从主要位置到目标位置32]。钙粘蛋白、蜗牛和FAK蛋白的三个指标是反映EMT途径发展。在这些指标中,钙calcium-dependent跨膜糖蛋白的重要成员,维护上皮表型。其表达下降会引起细胞的粘附能力的下降和迁移能力的提高,促进EMT过程。蜗牛,用锌指dna结合蛋白质域,可以识别和结合E-box赞助者的钙粘蛋白,然后抑制钙粘蛋白表达。FAK联合采集信号蛋白分子粘着斑,和它的激活也会抑制钙粘蛋白的表达。在这项研究中,蛋白质印迹数据显示黄芩甙元启动钙粘蛋白的诱导表达和蜗牛和p-FAK的抑制。这些结果表明,黄芩黄素能抑制宫颈癌海拉细胞通过EMT的迁移路径。

5。结论

总之,目前的研究发现黄芩甙元是TGF的抑制剂β通路,它会抑制mTOR / p70S6K pathway-mediated细胞增殖并通过TGF EMT pathway-related细胞迁移β在宫颈癌海拉细胞通路。在这种情况下,我们建议黄芩黄素抑制宫颈癌的一个潜在的机制,为黄芩甙元的发展奠定了理论基础和治疗宫颈癌。

数据可用性

数据在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

帮派Yu和陈Lizhen同样这项工作。

确认

本研究由广东Zhishan孕产妇和儿童卫生保健基金会([2019]03054)。

补充材料

图S1:黄芩黄素抑制SAMD2的磷酸化(a)和SMAD3在海拉细胞(b)。 和 与对照组。图S2:热议iii a黄芩黄素抑制细胞增殖的细胞通过CCK-8化验。 和 与对照组。图S3:黄芩黄素抑制mTOR的磷酸化水平(a)和p70S6K在热议iii a细胞(b)。 和 与对照组。。(补充材料)

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