中药率基数Cocta通过压制COX-1和cox - 2改善类风湿性关节炎

文摘

根据中国传统医学(中医),率基数Cocta (AC)是临床上用来驱逐风,去除湿气,并减轻疼痛。我们评估了antirheumatoid关节炎(RA)的活动和交流的潜在机制。分析了交流的化学成分高效液相色谱法(HPLC)使用三个参考化合物(benzoylaconitine、benzoylmesaconine和benzoylhypacoitine)。AC进行评估的anti-RA影响adjuvant-induced关节炎(AIA)大鼠后爪体积和组织病理学分析。交流对炎性细胞因子(il - 1的影响β和IL-17A)酶联免疫吸附试验测定。的规定环氧酶(COX-1和/或cox - 2)是由免疫印迹和实时定量逆转录聚合酶链反应分析。交流显著降低爪肿胀、炎症和骨破坏减毒活疫苗联合组织,并降低il - 1β和IL-17A血清。此外,交流表达下调COX-1和滑膜组织中cox - 2的表达。我们还发现,交流具有重大anti-RA活动友邦保险,这可能归因于炎性细胞因子il - 1的规定β和IL-17以及抑制花生四烯酸信号通路。我们的研究结果提供理论支持,对交流的有效nature-derived治疗剂治疗RA。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种polyarticular(通常但总是)双边对称的疾病,涉及多个关节,表现为关节破坏和变形(1]。没有足够的治疗,风湿性关节炎会导致关节损伤积累,障碍,和糟糕的身体功能,导致低效率的工作能力,生活质量较低,甚至死亡在严重的情况下(2,3]。在世界范围内,类风湿性关节炎是一种常见疾病(风湿性关节炎患病率大约是0.5%,年龄标准化患病率和发病率增加),因此呈现自身免疫和炎性疾病作为一项重大的公共卫生挑战4]。因此,早期治疗RA是至关重要的。目前,考虑两个主要的医学治疗类风湿性关节炎(5]:疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)及非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)。DMARDs,如甲氨蝶呤(MTX),可以减少炎症,缓解疼痛,抑制疾病活动,和缓慢的软骨和骨破坏。MTX DMARDs首次被批准,这是目前最常用的DMARD RA患者,作为一线固定DMARD治疗RA临床设置(6]。然而,长期使用MTX可能引起严重的系统性并发症。相比之下,非甾体抗炎药已广泛用于减轻疼痛和其他炎症性疾病在临床设置(7]。然而,长期使用非甾体抗炎药与一些副作用的表现如肠胃不适、高血压和心血管并发症。除了他们的副作用,DMARDS和非甾体抗炎药是有限的高成本。因此,尤其迫切需要识别并介绍一种新型药用植物来代替当前的治疗方法,这将被视为在风湿性关节炎安全有效。

拥有几千年的历史,中药(TCM)已被建议作为一种替代疗法有效地缓解关节炎慢性关节炎症,由于其悠久的药用历史,强大的医疗价值,轻微的有毒副作用,和负担得起的价格8]。率基数Cocta(AC)是干妈妈的根源乌头carmichaeliiDebx。最早的记载是中国最早的药用经典作品,神农的药物学。交流已被用于治疗风湿关节痛,由于其有利影响的驱逐风能和去除湿气,还变暖的月经和缓解疼痛9]。AC Wutou汤的主要草,代表中医配方治疗RA与前途的临床疗效10]。Wutou汤可以扭转过氧物酶体的异常抑制proliferator-activated receptor-gamma (PPAR -γ)共激活剂通路与wind-cold-dampness刺激胶原诱导关节炎大鼠的生热作用11]。

交流的主要化学成分是benzoylaconitine, benzoylmesaconine benzoylhypacoitine,三个主要的生物碱,C19-diterpenoid骨架。这些主要活性成分的含量范围交流中指定中华人民共和国药典(12]。这三个组件对lipopolysaccharide-stimulated巨噬细胞表现出明显的抗炎作用。特别是,benzoylaconitine显示显著的抗炎活动在活的有机体内实验,这可以减少中小学爪肿胀友邦老鼠,也展示了对胶原诱导关节炎疗效[13,14]。这些结果表明,交流组件有一个突出的潜在抗炎,也可以有效地用于治疗关节炎。然而,药理研究的抗关节炎的能力在RA很少交流。此外,减少炎症的机制尚不清楚。因此,重要的是要阐明RA的交流机制。

在我们先前的研究在蛋白质网络(15),AC的抗炎作用被发现与前列腺素合成(后卫)。动力是花生四烯酸的代谢产物通过环氧合酶(COX)通路。考克斯是一个关键酶,催化花生四烯酸转化的动力包括COX-1和COX - 2 (16]。COX-1是一种结构酶,它是至关重要的维持人类的生理需求(17),而cox - 2是一种诱导酶,在炎症过程中高度表达(18]。cox - 2可以提高PGE2合成在炎症,在随后的细胞炎症反应中起着重要作用[19),最终产生一系列的炎症介质,参与人体的生理和病理过程通过级联反应。研究表明,高水平的滑膜成纤维细胞中发现cox - 2和动力都来自RA患者。结果证实,动力分配内容的增加是由于cox - 2表达的增加(20.]。因此,我们假设AC考克斯的作用机制可能与抑制作用,从而抑制花生四烯酸转化的动力。

古典完全弗氏adjuvant-induced关节炎(AIA)模型类似人类风湿性关节炎损伤和特点是快速的出现和发展为polyarticular炎症。它是一种慢性炎症模型,T细胞介导与人类风湿性关节炎有一些共同特征,包括关节肿胀,软骨退化,关节功能丧失,和关节的淋巴细胞浸润21,22]。这些属性使这个模型适合诱导关节炎。因此,友邦鼠模型是用来评估交流的影响及其潜在药理机制在RA治疗。

2。材料和方法

2.1。准备样品

AC购买来自四川Neautus中药有限公司有限公司(四川、中国)(号码:D1905110)。50克交流在500毫升纯净水浸泡30分钟,煮1 h,获得的汤。然后添加了400毫升纯水煮1 h,获得第二个汤。过滤汤联合,集中50毫升,1 g / mL药物股票和与纯水稀释适当的浓度在活的有机体内研究。

Benzoylaconitine、benzoylmesaconine benzoylhypacoitine参考标准是溶解在0.01%盐酸甲醇和储存在4°C。benzoylaconitine的标准解决方案,benzoylmesaconine benzoylhypacoitine稀释浓度梯度为0.05,0.1,0.2,0.4,0.8,1毫克/毫升。最终的解决方案都是透过0.45μ20 m过滤膜,μL滤液被注入到高效液相色谱系统进行分析。

2.2。HPLC-DAD分析

色谱分离ChromCore PFP列上执行(5μ米,4.6×250毫米)保持在30°C。流为1.0毫升/分钟。紫外线波定benzoylaconitine、benzoylmesaconine benzoylhypacoitine 235海里。分析流动相组成的乙腈(一个)和0.04 mol / L醋酸铵(B)是适用于梯度洗提:0分钟,35%;5分钟,40%;35分钟,50%。

2.3。试剂和抗体

完全弗氏佐剂提供从σ公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。氨甲叶酸(简称MTX)制造了SPH正弦制药实验室有限公司有限公司(上海,中国)(号码:036180803)。白介素(IL) 1β和IL-17A酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自多科学生物技术有限公司有限公司(浙江,中国)。主要抗体COX-1和cox - 2提供了多科学生物技术有限公司有限公司(浙江,中国)。

2.4。动物

5-6-week男性水平的无菌Wistar鼠体重180±20 g从成都Dashuo实验室购买实验动物科技有限公司有限公司(中国成都,动物认证号码:SCXK(栓)2015 - 030)。老鼠在金属笼子12 h: 12 h在温度控制的环境中每个周期(22±1°C, 55±5%相对湿度)实验前1周。所有的动物和程序在本研究伦理委员会批准成都中医药大学。

2.5。临床评估友邦保险的老鼠

老鼠的身体重量测量每隔7天。正确的后爪卷(HPV)评估通过水位移法与plethysmometer天0,7日,14日,21日,28和35,直到天42为主肿胀。

2.6。CFA-Induced慢性炎性疼痛

36大鼠随机分为6组(n= 6):(1)控制,(2)友邦保险(3)MTX,(4)低剂量AC(150毫克/公斤),(5)中间剂量AC(300毫克/公斤)和(6)高剂量AC(600毫克/公斤)组。MTX组作为阳性对照组。关节炎综合征组(2)-(6)是由CFA的皮内注射,含有10毫克heat-inactive BCG 1毫升石蜡油,到正确的后爪0.1毫升每鼠和后跟一个助推器免疫28天(23]。对照组收到皮内注射0.1毫升的生理盐水中关押42天的实验。

友邦保险老鼠在第0天诱导和药物管理从14天;然后照片拍摄42天,此时该研究结束。对照组和友邦保险集团老鼠收到生理盐水(100 mL / g),口服填喂法。每个AC(低,中,高)组的老鼠获得交流解决方案(剂量:150、300和600毫克/公斤),胃内的管理。42天,正确的大鼠后爪的照片拍摄;然后,所有大鼠麻醉后被牺牲了。每个老鼠的免疫器官和滑膜组织收集和体重。后爪子样本收集,然后存储在4%多聚甲醛。

2.7。索引的免疫器官

评估交流对免疫器官的影响友邦老鼠,脾脏和胸腺指数的测定。免疫器官指数表示为器官重量(mg)和体重(g) (24]。脾脏和胸腺指数是按照下列公式计算:脾脏指数(毫克/ g) =动物脾脏重量(mg) /体重(g)胸腺指数(毫克/ g) =胸腺重量(mg) /动物体重(g)

2.8。苏木精和伊红染色())

老鼠是牺牲了42天,膝关节样本收集,然后存储在4%多聚甲醛。滑膜组织准备和圆)染色进行。幻灯片进行使用尼康Eclipse高达正常阶段显微镜(日本),用尼康数码DS-FI2成像系统(日本)。

2.9。测定il - 1β在血清和IL-17A水平

老鼠被用10%水合氯醛麻醉(200 mL / g)在42天。收集的血液样本retroorbital静脉穿刺然后在3500转离心获得血清15分钟。il - 1β和IL-17A血清ELISA试剂盒检测的490 nm紫外线波标仪(美国热)。

2.10。免疫印迹分析

老鼠牺牲后42天,膝关节滑膜组织分离的老鼠。COX-1和cox - 2蛋白的表达水平在滑膜组织评估使用免疫印迹。与冰冷的缓冲区里帕滑膜组织细胞溶解,不溶性材料被移除,使用蛋白质和蛋白质浓度的样品测量试验设备(浙江,中国)。蛋白质分离10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳和转移到聚乙二烯二氟化物膜。与脱脂奶粉5%,阻止这些墨迹后的膜被孵化anti-COX-1(1: 3000年,兔多克隆(ab51398 - 050),浙江,中国),anti-COX-2(兔多克隆1:3000年,浙江,中国),和反β肌动蛋白(1:3000,老鼠多克隆(ab8863 - 050),浙江,中国)一夜之间在4°C。随后,细胞膜被TBST孵化和二级抗体室温。乐队是由电化学发光检测的检测方法。免疫印迹强度量化使用阿尔法软件。

2.11。RNA分离和定量实时PCR(存在)

老鼠牺牲后42天,膝关节滑膜组织分离的老鼠。COX-1和cox - 2的基因表达水平在滑膜组织评估使用中存在。RNA在滑膜组织是孤立的使用TriPure隔离剂。第一个链cDNA是相对地转录和用作DNA模板进行分析基因mRNA的相对表达水平。CFX96实时PCR系统中存在的反应进行了Transcriptor第一链cDNA合成设备情况(GHA)。PCR反应是设置如下:2分钟95°C, 95°C 10年代,40周期60°C 30年代,并为15秒95°C。它是为每个样本一式三份并使用2表达的相对表达水平^−△△Ct方法(表1)。

2.12。统计分析

所有统计分析计算通过使用单向方差分析其次是事后Dunnett的测试,这是应用于评估团体之间的显著差异。数据提出了均值±标准差(SD)和 被认为是具有统计学意义。所有数据由SPSS 17.0软件进行了分析。

3所示。结果与讨论

3.1。HPLC-DAD分析交流

三种化学物质被量化计算峰面积,他们发现通过比较每个峰的保留时间与真实的参考。三个主要的内容benzoylaconitine化学品被发现是0.084%,benzoylhypacoitine benzoylmesaconine为0.0276%和0.004%(图1)。

3.2。临床评估友邦保险的老鼠

如图2,正确的后爪的红肿体积(HPV)友邦保险集团的老鼠明显增加大鼠相比对照组。交流治疗后第14天以来300和600毫克/公斤,爪肿胀然后友邦保险组相比明显下降。

HPV在天0、7、14、21、28、35、42是评估的肿胀程度由完全弗氏佐剂(CFA)诱导。如图3(一个)人乳头状瘤病毒的最初模型组增加,在21天达到最大值。然后,它慢慢地从21到28天下降。加强免疫后28天,35天的HPV慢慢开始增加。整个爪肿胀过程友邦保险组模拟的关节炎。图3(一个)表明,友邦保险的人乳头状瘤病毒组与对照组相比显著增加。相比之下,在治疗组大鼠的肿胀减轻,并从第14天交流可以缓解爪肿胀。21天,轻微下降,AC(600毫克/公斤)是观察与友邦保险集团。28岁到42天,老鼠接受300毫克/公斤和600毫克/公斤的交流( ),他们表现出显著降低HPV与友邦的老鼠相比,存在剂量依赖的相关性。图3 (b)显示了体重的结果,这是用来评估交流改善整体健康的老鼠友邦保险。与对照组相比,所有其他群体表现出显著损失他们的体重。

3.3。交流对免疫器官指数的影响

脾脏和胸腺是重要的免疫器官,器官指数能反映免疫功能的强度。免疫器官指数数据所示4(一)和4 (b)。与对照组相比,CFA-induced老鼠显示显著肿大的脾脏和胸腺组织。治疗后交流,交流的脾脏指数(150、300和600毫克/公斤)组与友邦保险集团相比显著降低。同样,AC的胸腺指数(600毫克/公斤)集团还显示与友邦保险集团相比显著降低。

3.4。交流恢复友邦大鼠滑膜组织的组织学变化

交流的影响在膝关节软骨损伤和滑膜增生友邦老鼠评估的组织病理学研究。如图5,友邦保险集团严重的膝关节滑膜组织增生,炎症细胞浸润,和软骨和骨侵蚀与对照组相比。AC(150毫克/公斤)组显示显著的滑膜的炎症细胞浸润。相比之下,中可观察到轻微的炎症细胞浸润MTX和AC(300和600毫克/公斤)组,也展示了正常的组织学结构。这一发现表明,MTX和AC(300和600毫克/公斤)可以反向CFA-induced滑膜组织病理学改变,关节软骨表面和骨结构。

3.5。交流对il - 1的影响β和IL-17A水平

如数据所示6(一)和6 (b),il - 1β和IL-17A测量,以评估交流。il - 1的抗炎效果β和IL-17A水平被发现显著增加在友邦保险组相对于对照组( )。il - 1的表达式β在AC(600毫克/公斤)和MTX组相比显著降低友邦保险集团。后IL-17A生产AC(150、300和600毫克/公斤)和MTX组管理友邦保险集团相比也明显下降。因此,交流可以明显抑制炎性细胞因子在友邦保险大鼠的血清。

3.6。AC COX-1和cox - 2蛋白表达的影响

进一步研究抗炎机制CFA-induced佐剂关节炎大鼠的交流,我们发现环氧酶的炎症相关的信号通路。如图7友邦保险集团显示重要高程COX-1和cox - 2水平与对照组相比 ),而交流能有效地表达下调的蛋白质含量COX-1和cox - 2。AC(300和600毫克/公斤)组显示明显降低COX-1和cox - 2与友邦保险集团( ; )。在交流的三个剂量组,表现出最强的效果(600毫克/公斤 ),并与对照组相比没有显著差异。

3.7。AC COX-1和cox - 2基因表达的影响

为了进一步证实上述结果,我们测量的mRNA水平COX-1(图8(一个))和cox - 2(图8 (b))滑膜组织中通过实时定量逆转录聚合酶链反应(存在)来评估交流在转录水平的影响,以及各自的结果如图8(一个)和8 (b)。COX-1 mRNA表达友邦保险组大鼠对照组相比保持不变( )。COX-1 mRNA水平升高的趋势AC(150和300毫克/公斤)组织被发现,这是不重要的。虽然交流(600毫克/公斤)集团可以减少COX-1 mRNA水平,它没有显示出显著差异与对照组和友邦保险集团( )。此外,cox - 2 mRNA显著调节与对照组相比,友邦保险集团( )。cox - 2在AC的mRNA水平(150、300和600毫克/公斤)治疗组显著降低与友邦保险集团( )。根据存在的结果,AC(150、300和600毫克/公斤)组表现出明显的影响减少滑膜组织中cox - 2的mRNA水平。然而,AC集团并没有引起任何显著影响COX-1 mRNA表达在风湿性关节炎大鼠滑膜组织。

4所示。讨论

友邦保险是一种常用的方法来评估各种制剂的抗关节炎的效果,与许多人类RA的临床和病理特征发现条件。我们使用AIA鼠模型评估的抗关节炎的活动交流。CFA的皮内注射可能引起滑膜的渗透,促炎因子的生产,和中性粒细胞的积累,导致持续疼痛的刺激。友邦保险诱导显著炎症细胞浸润(淋巴细胞),滑膜增生,软骨侵蚀,和血管翳形成,见各自的组织病理学图像。此外,友邦显著增加il - 1的水平β,IL-17A血清。慢性炎症在友邦保险模型主要是表现为逐渐增加的体积注射爪子。此外,关节炎大鼠体重与对照组相比。这些结果表明关节炎模型的成功就业。

不同药物的代谢和免疫调节活动通常是基于体重和免疫器官指数评估值在对待动物25]。CFA诱导可以导致的免疫抑制和降低大鼠体重引起的促进巨噬细胞和淋巴细胞的生产26]。脾脏和胸腺重量与免疫细胞的数量,他们都扮演着重要的角色在细胞免疫作为水库抗体存储(27]。在这项研究中,脾脏和胸腺指数的AC(300和600毫克/公斤)组显著下降,这可能是由于减少AC淋巴细胞增殖。器官指数的结果表明,交流可以增强人体的免疫功能。

MTX可以大大减轻肿胀老鼠的后爪前14天,从而表明快速的效果。这可能是相关的直接抗炎和抑制白细胞趋向性的MTX的影响。然而,MTX升压后发挥其药理效应减弱免疫,时,与此同时,AC逐渐发挥其有利影响。交流发现极大地抑制疾病的发展。这表明,交流对RA有持久的疗效。初期的交流管理,略微减少观察老鼠的爪子肿胀,积累的管理时间。AC在稍后的阶段,逐渐发挥其功效及其功效等于MTX的功效。因此,我们推测,AC的功效可能归因于一个累积效应。

RA的特点是持续性炎性滑膜炎。促炎细胞因子的发病机制中扮演着至关重要的角色在RA滑膜炎和关节破坏。因此,他们都是RA治疗的重要目标28,29日]。Interleukin-1β(il - 1β)和interleukin-17A (IL-17A),促炎细胞因子,已报告类风湿性关节中表达明显(30.),这可能导致关节滑膜的破坏。il - 1βil - 1的主要细胞外形式,被认为是一个重要的促炎细胞因子在RA的发病机制。产生的早期免疫反应,具有强大的促炎效应,主要引起骨和软骨的破坏31日]。在RA IL-17A也起着至关重要的作用。它主要是由T细胞并导致破骨细胞活化和其他细胞因子的增加产量(32,33]。在友邦保险模型中,激活和释放促炎细胞因子和白细胞介素被发现改变破骨细胞分化,导致骨侵蚀(34]。滑膜组织的组织病理学图像显示明显细胞浸润的淋巴细胞伴有骨侵蚀和血管生成。在这项研究中,交流减少炎性细胞因子il - 1的浓度β和IL-17A。此外,交流不仅抑制炎症反应,而且缓解骨侵蚀和新血管形成在友邦老鼠。因此,交流可能是一种很有前途的候选人治疗风湿性关节炎的药物治疗。

环氧酶同功酶(COX-1和cox - 2)有一个关键的角色在炎症通过花生四烯酸代谢途径。COX-1既定的表达在大多数正常组织维持正常的生理效应,而cox - 2在炎症组织中特异表达,它是不受监管的35,36]。cox - 2参与促炎因子的生成和软骨破坏,在炎症和自身免疫性疾病中起着重要作用[37]。Crofford et al。38)报道,il - 1β可以提高cox - 2,信使rna和蛋白质合成对COX-1类风湿性滑膜细胞,但没有影响。早期的研究已经指出,非甾体抗炎药的严重的胃肠毒性是由于其抑制作用在COX-1 [39]。然而,最近的研究表明,选择性抑制COX-1活动可以有效地治疗炎症不会引起胃损害和心血管疾病(40]。因此,有必要进行进一步的研究来阐明抑制COX-1能否治疗RA。

在这项研究中,在COX-1交流的影响,cox - 2 mRNA和蛋白水平在友邦保险大鼠滑膜组织也被调查。我们的研究结果表明,COX-1和cox - 2的表达明显抑制交流的翻译水平。结果表明抑制COX催化花生四烯酸转化为前列腺素,并且这可能是交流的机制调节其抗炎活性。然而,我们发现COX-1 mRNA和蛋白表达水平不一致。这可能是由于这一事实有三个mRNA转录环氧酶:2.8 kb, 4.5 kb, 5.2 kb。2.8 kb记录最常发现,因为它可能是编码的主要蛋白质形式COX-1 [41]。COX-1 mRNA水平上,我们发现,这可能代表了友邦保险集团总mRNA水平保持不变。但是,也可能有其他的因素在这一过程中发挥作用,如转译后的改性的效果或蛋白质的变化从一个不活跃的积极状态的激活因子。没有这个变化之间的正相关和COX-1转录水平的变化。COX-1 mRNA水平的滑膜组织友邦老鼠保持不变,而COX-1蛋白水平增加,这可能表明,翻译水平的调控可能在这一过程中发挥主导作用。我们还发现,友邦保险集团COX-1 mRNA水平没有与对照组相比明显不同。然而,COX-1的mRNA水平提高的交流(150毫克/公斤和300毫克/公斤)组。虽然它通常知道COX-1限制炎症反应,轻微的修改可以发生在酶的表达在细胞和组织它们受促炎细胞因子的刺激或损伤42]。因此,监管RA对AC COX-1转录水平的影响需要进一步的研究。

5。结论

总之,我们的研究表明,交流对adjuvant-induced关节炎大鼠显著,通过抑制免疫器官(脾脏和胸腺),衰减爪肿胀、炎症细胞的浸润和滑膜增生,表达下调il - 1的水平β老鼠和IL-17A友邦保险。此外,我们发现交流具有显著的抗炎治疗效果。进一步的分子机制调节花生四烯酸代谢途径。特别是,交流可以改善cox - 2的过度表达。虽然这些结果表明,使用交流治疗RA可以非常有前途的,进一步的研究应进行更详细地说明这些抗关节炎的分子机制参与交流的性质。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81703825),教育部自然科学基金项目的(18 zb01869)四川,四川科技项目(2021 yj0254)。

引用

1. m . Abou-ElNour r . a . h . Ishak m . Tiboni et al .,“去炎松acetonide-loaded PLA / PEG-PDL微粒子有效关节内的交付:合成、优化、体外和体内评价,“《控释卷,309年,第144 - 125页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. f .玛奇阿姆i c . Scott l·雷纳et al .,“风湿性关节炎的影响生活质量评估使用SF-36:系统回顾和荟萃分析,“研讨会在关节炎和风湿病,44卷,不。2、123 - 130年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h .孤度,j·s·Smolen, d . Aletaha”疾病影响到所有域的物理功能和类风湿性关节炎患者的生活质量,”风湿病学,50卷,不。2、381 - 388年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s . Safiri a . a . Kolahi d·霍伊et al .,“全球、区域和国家的负担风湿性关节炎1990 - 2017年:全球疾病负担的系统分析研究2017年”风湿性疾病上,卷78,不。11日,第1471 - 1463页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·乔杜里诉Kumar·k·古普塔和s·辛格,“抗风湿活动Barleria prionitis绝壁。叶子在急性和慢性模型在雄性sd大鼠中,“《药房开罗大学的教员,52卷,不。2、199 - 209年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g . s . Hazlewood c . Barnabe g·汤姆林森d·马歇尔·d·德芙,和c .庞巴迪“甲氨蝶呤单一疗法和甲氨蝶呤联合治疗与传统生物疾病修饰治疗风湿病的治疗风湿性关节炎的药物:简略Cochrane系统回顾和网络荟萃分析,“BMJ2016年,卷353,p . i1777。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Tacconelli布鲁诺,r·格兰德p . Ballerini和p . Patrignani”非甾体类抗炎药和心血管safety-translating药理数据转化为临床读数,”在药品安全专家意见,16卷,不。7,791 - 807年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . c . Zhang江,A.-p。,“循证中医药类风湿性关节炎,”中国传统医学杂志》上没有,卷。31日。2、152 - 157年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c .朱问:徐、毛z和n .林”中药Wu-tou汤缓解神经性疼痛通过抑制海马小胶质细胞激活,“科学报告,8卷,不。1,文章ID 12292, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 毛x, y . Zhang问:郭et al .,“辅活化因子γ- ppar在生热作用的途径:一个关键的中国传统medicine-associated个性化治疗类风湿性关节炎的目标,“Oncotarget,7卷,不。13日,15885 - 15900年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 国家药典委员会,中华人民共和国药典。第1部分C hemical工业出版社,北京,2020。
12. 盖w . x, j .赵et al .,“交付benzoylaconitine使用可生物降解的纳米颗粒通过调节NF -抑制炎症κB信号。”胶体和表面。B, Biointerfaces文章ID 110980卷,191年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p .顾J.-Q。李,R.-S。通”,抗炎和镇痛联合治疗benzoylaconine和芍药苷的影响,“中国现代应用药学杂志》上,35卷,不。8,1212 - 1216年,2018页。视图:谷歌学术搜索
14. x夏,b . h ., a . l . Zhang et al。”中国草药类风湿性关节炎:古典文学的文本挖掘潜在有效的天然产品,”基于证据的补充和替代疗法:eCAMID 7531967条,卷。2020年,14页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . c .郑x y, j . Chen赵t, b和c。温家宝,“抗炎机制的分析治疗风湿病的中草药率基数基于蛋白质相互作用网络,”中国《本草书,42卷,不。9日,第1751 - 1747页,2017年。视图:谷歌学术搜索
16. 李x l . l . Mazaleuskaya l·l·巴兰坦h·孟g·a·菲茨杰拉德和c d恐慌,“基因组和lipidomic分析区分两个考克斯的补充角色亚型在小鼠全身炎症,”脂质研究期刊》的研究卷,59号1,第112 - 102页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k . Subbaramaiah和a·j·丹嫩贝格Cyclooxygenase-2转录是由人类乳头瘤病毒16 E6、E7癌基因蛋白:辅阻遏物/共激活剂交换的证据,”癌症研究,卷67,不。8,3976 - 3985年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. r . j .花“COX2抑制剂的发展,”自然评论药物发现,卷2,不。3、179 - 191年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j·k·r·g·Kurumbail a . m . Stevens Gierse et al .,“结构性基础选择性抑制cyclooxygenase-2抗炎剂,”自然,卷384,不。6610年,第648 - 644页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c .公园,D.-O。月亮,I.-W。崔et al .,“姜黄素诱导细胞凋亡,抑制前列腺素E2生产类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。3、365 - 372年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p . A . Gourraud p . Dieude j·f·波伊尔et al .,“一个新的分类HLA-DRB1等位基因区分诱发和保护等位基因在风湿性关节炎,自身抗体生产”关节炎研究和治疗,9卷,不。2,p。R27, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. n . Choudhary l . k . Bhatt, k . s . Prabhavalkar”实验为风湿性关节炎动物模型,免疫药理学和Immunotoxicology,40卷,不。3、193 - 200年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 毛w . m . Liu, h .关l . Li Wei, p·李,“taurochenodeoxycholic酸对大鼠佐剂关节炎的影响,“国际免疫药理学,11卷,不。12日,第2158 - 2150页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. x x。张伊藤y J.-R。梁,J.-L。刘,j .他和W.-J。太阳”,治疗效果总甾体皂苷提取物粉末的薯蓣属zingiberensis c·h·赖特在弗氏完全佐剂诱导关节炎大鼠,”国际免疫药理学,23卷,不。2、407 - 416年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 问:曹,x高,y林et al .,“胸腺五肽改善硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎通过触发生产先天和适应性淋巴细胞il - 22生成的”开展,9卷,不。25日,第7505 - 7490页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m·卡罗尔·c . Pelegri c . Castellote a .法语和m .名卡斯特尔淋巴组织的免疫组织化学研究佐剂关节炎(AA)图像分析;与滑膜病变的关系。”临床和实验免疫学,卷120,不。1,第208 - 200页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r .《r . Naresh p .尚,p . Sachdanandam”降糖药效果的环烯醚萜苷、隔绝的叶子牡荆牡糖尿病大鼠在体外具有特殊糖蛋白组件引用,“植物学期刊,19卷,不。3 - 4、211 - 216年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n尤金尼亚和g . Andreiaa Pretoa安娜,C.-P。阿图尔。“更新用于治疗风湿性关节炎的治疗方法”,“当前药物化学,23卷,不。21日1 - 14,2016页。视图:谷歌学术搜索
29. g . Schett和大肠Gravallese”,在类风湿性关节炎骨侵蚀:机制,诊断和治疗,”自然评论风湿病学,8卷,不。11日,第664 - 656页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . k . Ulfgren s Lindblad, l . Klareskog j·安德森,安德森,“检测细胞因子产生细胞在类风湿性关节炎患者滑膜,”风湿性疾病上,54卷,不。8,654 - 661年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g . Duque阿朗戈和a . Descoteaux”巨噬细胞细胞因子:参与免疫和感染性疾病,”免疫学前沿,5卷,不。7,491年,页2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. Noack m和p . Miossec选择细胞因子通路在类风湿性关节炎,“在免疫病理研讨会,39卷,不。4、365 - 383年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·阿拉姆,i Jantan和s . n . a·布哈里”类风湿性关节炎:病因学最新进展,细胞因子和药物治疗的作用,“生物医学和药物治疗卷,92年,第633 - 615页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m . Sajid m·r·汗,s . a .沙et al .,“赤杨皮的抗炎、镇痛活动调查nitida软轴(Endl)。干树皮在雄性sd大鼠中,”民族药物学杂志卷,198年,第416 - 407页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. k . Amagase n和泉、y Takahira t .和田和竹内k“的重要性cyclooxygenase-1 /环前列腺素在调节胃粘膜的完整性在压力条件下,“胃肠病学和肝脏病学杂志》上卷29日3 - 10,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. a·l·科内特和c·s·鲁茨”监管mir - 146 a cox - 2表达的肺癌细胞,”核糖核酸,20卷,不。9日,第1430 - 1419页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. H.-Y。尹,如敞开式。李,李h . et al .,“山柰酚抑制il - 1β全身的风湿性关节炎滑膜成纤维细胞增殖和cox - 2的生产,PGE2和基质金属蛋白酶国际分子医学杂志》上,32卷,不。4、971 - 977年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l . j . Crofford r·l·怀尔德,a . p . Ristimaki et al .,“Cyclooxygenase-1和2类风湿性滑膜组织中表达。interleukin-1β的影响、佛波醇酯和糖皮质激素,”临床研究杂志,卷93,不。3、1095 - 1101年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . Dickman和j . Ellershaw”讨论的非甾体类抗炎药:gastroprotection或选择性cox - 2抑制剂吗?”姑息医学,18卷,不。4、275 - 286年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. p . Vitale s Tacconelli m . g . Perrone et al .,“合成、药理特性和对接分析小说的家庭diarylisoxazoles是高度选择性cyclooxygenase-1 (COX-1)抑制剂,”医药化学杂志卷,56号11日,第4299 - 4277页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. t . j . p . Hla“5.2 KB同种型的分子表征人类cyclooxygenase-1成绩单,”前列腺素,51卷,不。1,第85 - 81页,1996。视图:谷歌学术搜索
42. j . Roca-Ferrer m . Perez-Gonzalez f . j . Garcia-Garcia et al .,“低前列腺素E2and环氧酶表达鼻粘膜aspirin-intolerant哮喘病患者的成纤维细胞,”Respirology,18卷,不。4、711 - 717年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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