文摘
介绍。特应性皮炎(AD)和腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是两个有限的复发性疾病有效的治疗方法。中医(CM)理论,他们可能共享相同湿模式为主要发病机制在一定阶段,因此,可以用相同的方法。而中国草药配方湿Zhengqi (HXZQ)已经被报告为一个有效的广告和IBS-D dampness-resolving疗法,仍然需要进一步高质量的临床研究。此外,HXZQ缺乏准确的临床定位基于CM模式。因此,我们使用一个主协议设计评估HXZQ湿模式同时在广告和IBS-D,目的是识别pattern-defined HXZQ人口。和分析方法。这个主协议设计包括两个随机对照试验(相关的)和一个真实世界的观察研究。基于两组注册表的广告和IBS-D湿模式将参加相关的患者接受HXZQ口服液或安慰剂为4周,然后将成为另一个4周,随访患者虽然nondampness模式将构成了12周的随访观察研究和经验。总共有678 AD患者和322名IBS-D患者将招募了来自14个医院3年内在中国。湿疹面积和严重程度指数(EASI)和反应的比例均匀地形(AR)是主要的结果在广告和IBS-D,分别。分析每个substudy将分别承担,然后全面分析组合多个子组将进行全面调查HXZQ的效果。讨论。本研究将提供高质量的有效性的证据HXZQ广告和IBS-D病人和举个例子厘米产品上市后评价模式支配下不同疾病研究模型。这项研究是注册ChiCTR1900026700和ChiCTR1900026837。
1。介绍
特应性皮炎(AD)是一种炎症性皮肤病,其特征是强烈的瘙痒和复发性湿疹的病变。广告增加了全球的流行几十年(1],估计有4.6%的成年人在中国(2]。传统药物广告包括局部皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂通常与不必要的副作用(3),而中药(CM)据报道耐受性良好,具有改善AD患者健康相关生活质量(4,5]。因此,厘米是常见的广告在中国的治疗选择。
肠易激综合征(IBS)是一组胃肠功能紊乱,表现为腹痛,可能与排便习惯的改变有关6]。它很大程度上减少了病人的生活质量和增加医疗成本。肠易激综合症的病理生理机制是未知的,所以当前可用的治疗方法是有限的(7]。在中国,腹泻型IBS (IBS-D)是最常见的肠易激综合症的亚型,和初始治疗IBS-D涉及止泻的,饮食和生活方式的调整往往是无效的8]。幸运的是,治疗胃肠功能紊乱的CM有着悠久历史提供了一个有前途的治疗选择(9,10]。
在CM理论、广告和IBS-D是两种不同的疾病,但可以共享相同湿模式(Shi郑)作为主要发病机制在一定阶段(11,12]。湿模式是最常见的一个厘米病理机制和发生在许多疾病。湿模式的临床表现包括精神疲劳,四肢和身体沉重的感觉,和粘性或油腻的舌苔。此外,厘米后的治疗原则”相同的治疗不同的疾病治疗,”广告,IBS-D可以用相同的dampness-resolving方法如果他们都表现为湿模式。中药配方湿Zhengqi (HXZQ)是一个典型的dampness-resolving处方,十二世纪初以来得到了广泛的应用。临床研究表明,它可能是一个安全有效的治疗广告(13,14]和IBS-D [15,16]。然而,考虑到这些研究设计不足,HXZQ所带来的好处仍不清楚这两种疾病。
HXZQ由草Pogostemonis(湿),Pericarpium Arecae (Dafupi) Perillae (Zisu),根状茎Pinelliae (Banxia) Pericarpium Citri Reticulatae (Chenpi),厚朴Officinalis (Houpo)、基数中药白芷(Baizhi)、云苓(涪陵)、苍术Macrocephalae (Baizhu),桔梗(Jiegeng)、甘草(Gancao)。实验表明,它可以通过多种方法解决模型大鼠湿模式:胃肠功能障碍[正常化17),提高免疫和代谢功能(18),调节肠道微生物群的干扰(19]。目前,HXZQ是场外交易(OTC)药物和各种剂型,如口服液体,胶囊和药片20.]。人类使用它有着悠久的历史,HXZQ仍然需要高质量的证据作为中国专利药品上市后评价。此外,它还缺乏准确的临床定位基于CM模式。
因此,我们使用一个主协议包括两个随机对照试验(相关的)和一个真实的观察性研究来评估HXZQ口服液广告和IBS-D湿模式,分别,目的是识别准确pattern-defined HXZQ人口。主协议被定义为一个主要的协议设计与多个substudies [21]。它允许需要解决的研究问题的一种有效的方式投入最少的时间和基础设施成本而进行独立研究(22]。同时,这项研究是开发主导模式下不同的疾病研究模型(易郑通Bing模型),以CM模式为目标的干预和小说对CM模式和疾病之间的相关性结果(23,24]。因此,由此产生的过程的研究也将为未来的研究提供一个参考。
2。方法
2.1。目标
本研究的主要目的是评估的有效性和安全性HXZQ口服液广告和IBS-D湿模式,分别。二级目标包括:(1)建立两个群的广告和IBS-D提供研究基础和促进长期随访;(2)探索疾病的相关性结果和湿模式,以及其他CM模式;(3)开发一个可行的学习过程模式主导下的厘米产品上市后评价不同疾病研究模型。
2.2。研究设计和设置
这个主协议包含两个多中心、双盲随机安慰剂对照试验和实际观察研究(表1):魅力试验(中药配方湿Zhengqi过敏性皮肤炎的湿模式)(25)和椅子试验(中国草药配方湿Zhengqi腹泻型肠易激综合征)(26]。审判开始时,两组基于注册的广告和IBS-D将建立,在患者湿模式将参加相关的,和患者nondampness模式将被保留在队列组成一个真实世界的观察研究。因此,湿模式将与nondampness模式。
678 AD患者和322名IBS-D患者将从14医院登记在中国三年时间。患者相关的比率将会随机1:1接收HXZQ口服液或安慰剂4周,然后是另一个4周随访,病人在观察研究将经历一个为期12周的随访。图1显示研究流程图。这项研究一直是每个参与网站的伦理委员会批准。Substudies已经在中国临床试验注册中心注册ChiCTR1900026700和ChiCTR1900026837)。一个独立的数据安全监测委员会(DSMB)将监测的整体进行试验和评估学习过程的安全性和有效性。
魅力,中药配方湿Zhengqi过敏性皮肤炎的湿模式;椅子,中药配方湿Zhengqi腹泻型肠易激综合征;广告,特应性皮炎;IBS-D,腹泻型肠易激综合征;HXZQ,湿Zhengqi口服液。
2.3。参与者
2.3.1。招聘
参与者将通过海报在医院和招募广告在社交媒体中。为了确保一个可行的和有效的招聘,两组注册系统将建立在这个试验的开始。根据预定义的诊断标准(6,27),病人参与治疗临床网站的广告将筛选广告群,和患者IBS-D IBS-D队列将筛选。在这个注册期间,广泛的合格标准将被用来加快筛选过程。然后,符合条件的患者人群将进一步被分为“湿模式”或“nondampness模式”后,CM模式分化。随后,患者湿模式将进入一个相关的,而患者nondampness模式将参与观察研究。有资格获得相关,患者必须再筛选对特定的包含和排除标准(表2)。筛查和登记日志记录了病人,排斥的原因,原因为符合条件的患者。
2.3.2。入选标准的疾病群
(1)患者在18到70岁之间;(2)知情同意。
2.3.3。排除标准的疾病群
(1)孕妇或哺乳期,或计划怀孕;(2)那些目前正在参与一项研究或参与临床试验在过去三个月(一个月为AD患者);(3)任何人对任何药物或过敏成分研究中使用;(4)那些被认为不适合的研究调查。
2.3.4。CM模式分化
病人在疾病组将分为湿模式或nondampness模式取决于他们的临床表现。合格厘米临床医生将执行模式分化后相关标准(28]。病人被诊断为湿模式遇到的两个主要症状和一个小症状一般表现,或与一个主要症状和两个特定疾病表现。否则,nondampness模式诊断。(1)一般湿的表现模式(一)主要症状:精神疲劳;厌食症;便溏或腹泻;白色粘稠或油腻的舌苔。(b)轻微的症状:在四肢沉重的感觉;腹胀的;苍白的舌头或苍白teeth-marked舌头;沉闷的脉冲或中度的脉搏。(2)针对疾病的潮湿的表现模式(一)广告:丘疹、papulovesicle或水泡分散在四肢或其他身体部位;皮肤瘙痒;白色舌苔。(b)IBS-D:便溏或腹泻;腹痛;白色粘腻的舌头涂层;弱的脉冲。
2.4。干预措施
2.4.1。研究药物
在两个相关的广告和IBS-D,实验组将收到HXZQ口服液(20毫升,一天两次,4周),和对照组将匹配的安慰剂(20毫升,一天两次,4周)。HXZQ口服液和安慰剂将由太极集团重庆涪陵制药有限公司(中国重庆)按照中国的要求良好生产规范(GMP)指导。安慰剂将类似HXZQ关于外观,重量,品味,和包装。合规将评估在评估病人返回的瓶子。
2.4.2。伴随药物
个随机对照试验,AD患者的局部日常使用的保湿霜如尿素软膏建议和允许的。盐酸西替利嗪片在难以忍受的瘙痒的情况下,将使用剂量和频率应该被记录下来。其他有效药物(口服或外部)和光疗广告是不允许的。IBS-D患者参加个随机对照试验,无法忍受腹痛或腹泻与紧急药物可以治疗由临床医生规定。药物的名称和用量应记录在病人的日记。除此之外,其他任何药物和CM理疗(如针灸、艾灸、拔火罐等)可能对IBS-D有效,或能缓解腹痛和腹泻,是禁止的。治疗的观察性研究将由医生根据患者的具体情况,每个病人的医疗记录应准确记录。
2.4.3。随机化和致盲
符合条件的患者在每一个随机对照试验将同样随机分配接受HXZQ口服液通过一个交互式web或安慰剂反应系统。将会创建一个center-stratified随机序列与SAS 9.2(美国卡里SAS研究所Inc .)。随机将独立执行和管理的基础研究在临床医学研究所(IBRCM),中国中医科学院(中国,北京)。患者和研究者参与审判包括临床医生、研究助理,结果评估,统计学家会盲目的治疗分配。观察研究部分,患者将接受没有这项研究的实验干预。调查人员只会记录病历,致盲不是必需的。
2.5。结果测量
2.5.1。主要的结果
所有广告的病人,主要结果是湿疹面积和严重程度指数的变化(EASI)分数从基线到治疗结束(4th周)。EASI是广告的核心结果测量仪,得分越高,广告是越严重29日]。IBS-D患者,急救员的比例均匀地形(AR)是主要的结果评估症状减轻的程度(30.]。在整个研究中,IBS-D病人每周会问这个问题:“你的肠易激综合征疼痛和不适充分缓解过去一周吗?”(是/否)。救援人员被定义为那些回答“是的”至少50%的时间,例如,在个随机对照试验,也就是说,2 4周的治疗期。比例将分别分析了治疗期和随访期间。
2.5.2。二次结果
二级广告的结果包括数值评定量表(NRS)瘙痒,调查员的全球评估(IGA)规模,身体表面积(BSA), Skindex-29 (dermatology-specific生活质量的工具),EuroQol-5-Dimensions-5-Level (EQ-5D-5L),抗组胺剂使用,CM模式。此外,EASI-50和EASI - 75将评估,指一个EASI分数显示改善超过50%或75%在治疗期间,分别为(25]。IBS-D患者,二次结果是肠易激综合征症状严重程度评分(IBS-SSS),生命的肠易激Syndrome-Quality问卷(IBS-QOL) EQ-5D-5L, CM模式表现26]。
2.6。安全评估
不良事件(AEs)将向调查人员报告后ICH-E2A指南(31日),和AEs和干预之间的因果关系评估根据WHO-UMC系统标准化的情况下因果关系评估32]。任何事件归类为“严重”或“危及生命”的严重程度被认为是一个严重的AE (SAE),须报经研究伦理委员会在24小时内。安全实验室检查(血常规、验尿常规生化指标的肝脏和肾脏功能)和心电图检查将定期进行基线和4th周相关。异常的实验室检查变化将由临床医生判断他们是否有临床重要性和可以被视为一个AE。安全评价在观察研究将遵循医生的指导。
2.7。数据采集和质量控制
将建立一系列标准操作程序的数据采集和质量控制试验。调查人员和研究助理将得到至少4小时培训招生前研究过程。数据收集计划提供的详细描述表3。临床数据将被收集的病例报告形式(CRF),然后被转录成电子数据捕获(EDC)系统由IBRCM开发。EDC的一致性检查项目和手动验证,所有参与者数据将进行验证检查的完整性、准确性和一致性。
网站首席研究员将监督和负责数据收集、记录和质量。安全、完整性和审判的行为将由一个独立的监控DSMB七个独立成员组成。此外,数据监控将委托北京Yaohai宁冈医药科技有限公司的审计科研部门进行的审判将在广东省中医医院,以及办公室的中国的国家重点研究和发展项目。
2.8。统计分析
2.8.1发布。样本大小的计算
这个试验样本量计算包括两个部分:相关和观察性研究。首先,每一个随机对照试验的样本量估计,和详细的评估过程中可以找到subtrial协议(25,26]。总之,共有430名患者被诊断为湿模式(218 AD患者和212名IBS-D患者)将参加相关的。其次,我们假设潮湿的流行模式是广告的39%的人口和81%在IBS-D基于以前的研究(33,34]。因此,560名患者所需的广告组和270年IBS-D队列。考虑追踪损失15%,军团的总样本大小调整到1000。因此,570例诊断为nondampness模式需要在观察性研究(如表所示1)。
2.8.2。统计方法
统计分析计划(SAP)将开发完成前审判。所有数据将被使用SPSS 18.0统计分析(IBM SPSS Inc .,阿蒙克、纽约、美国)和SAS 9.2(美国卡里SAS研究所Inc .),和双面的被认为具有统计显著性值< 0.05。
首先,分析将独立承担每一个随机对照试验(25,26]。基线特征将使用描述性统计和总结将上市的集团。功效分析将在两个意向处理(ITT)和按方案(PP)的人口。缺失的数据将被处理多个归责方法,如果有必要,灵敏度分析将用于探索结果的鲁棒性。所有的结果,t以及或Mann-WhitneyU测试将用于连续变量;卡方测试或确切概率法将用于分类变量。结果之间的跨时间的变化将被分析重复测量方差分析。中心效应基于专业判断和其他因素,如性别、年龄、疾病过程将调整逻辑回归模型或Cox回归模型。安全评估,比较AEs的发病率和严重程度或药物不良反应(adr)之间的组将由卡方检验,确切概率法,或者Wilcoxon rank-sum测试基于数据特征。AEs的出现将总结表中列出包含的时间发生,严重程度、持续时间、采取措施、因果关系评估和预后。
第二,观察性研究的分析将为这两个疾病(广告和IBS-D)的人口。调查基于现实世界的有效性在本部分中,采取一些探索性分析方法(35]。简单地说,这些nondampness模式患者基线特征将使用单变量分析概要描述一般人口统计学,疾病的特性,每个疾病组和药物用途。然后,所有的结果将被分析和比较不同药物组倾向得分匹配(PSM)。安全评估观测部分将遵循同样的程序和方法相关的。
最后,全面分析将结合多个子组进行全面调查的影响HXZQ湿模式。这些亚组分析将包括(1)HXZQ与安慰剂对AD患者,(2)HXZQ与安慰剂IBS-D病人,(3)患者湿模式与AD患者没有湿模式,(4)患者IBS-D湿模式与IBS-D病人没有湿模式,和(5)患者湿模式与病人没有湿模式。我们将特别注意CM模式的分析,包括临床表现、舌和脉冲信号,诊断模式。基于临床症状和CM模式过渡的时间序列在每个访问,将构造马尔可夫模型来描述CM模式随时间的变化(36]。干预措施的影响和相关协变量(性别、年龄、疾病、条件、CM模式,等等)。在这一变化过程也将发现使用mixed-effects模型,或多级模型。然后,确定是否有常见的湿模式或针对疾病的变化在不同的疾病,我们将比较广告的湿模式变化和IBS-D病人。此外,CM模式和疾病的相关结果进行分析。逻辑回归模型等几种方法,Cox回归模型和贝叶斯分层模型将探索并比较建立合理和准确的疾病预后预测模型基于CM模式(35]。
3所示。讨论
这主协议旨在评估中药配方HXZQ作为常见的广告和IBS-D dampness-resolving治疗病人。结合个随机对照试验和观察性研究设计,本研究可以描述更全面功效的HXZQ通过多个组比较,例如,广告与IBS-D患者,患者和患者湿模式与病人没有湿模式。此外,CM模式的分析两个相关的可能的变化使我们能够识别pattern-defined人口的HXZQ最好的治疗效果。据我们所知,一个主协议的设计并没有被用来进行有效性的研究HXZQ同时在多种疾病,在研究设计和它的使用会增加效率,参与者注册和数据收集。
主协议旨在回答几个研究问题在同一整体试验结构(21]。主协议的总体想法是提供一个平台,同时评价多个干预措施(37]。它可能包括一个或多个在多种疾病干预,与多个或单一疾病的干预措施(22]。这是兼容的设计理念与基于模式差异化处理的灵活性。特别是,当主协议定义substudies基于CM模式调查中的一个常见pattern-resolving治疗不同的疾病,它是高度一致的CM治疗原则“相同的治疗不同的疾病疗法”(38]。因此,主协议设计可能会促进在CM中功效评价方法的发展。目前,也有越来越多的兴趣执行主协议研究的功效厘米(39,40]。
此外,不同于之前的研究,评估厘米功效主要疾病的基础上,也就是说,疾病控制CM模式研究模型(易Bing通郑模型),从模式的角度来看我们进行这个包罗万象的审判。参与者按不同的CM模式分组进入相关的或观察性研究。功效分析不同CM模式组之间也将执行。重要的是,CM模式的变化随着时间的推移以及CM模式和疾病的相关结果将使用多种方法进行探索。这种策略被定义为CM模式主导不同的疾病(易郑通Bing模型),密切反映相同的“治疗不同的疾病治疗。“与疾病控制模式相比,CM中的主流模型研究、模式控制疾病以CM模式为目标的干预和评估,为CM提供并行模型有效性研究(24,39]。到目前为止,这个模型仍处于开发阶段,需要更多的努力来建立一个可行的研究框架,这也是我们希望产生的过程在这个研究可以为未来的研究提供一个参考。
应该提到这项研究面临着几个挑战。首先,主协议设计增加协调将所有的利益相关者纳入协议在试验设计,行为,和治理水平,增加了审判管理以及数据分析的困难(22,37]。为了管理这些复杂性,我们有密集的审前讨论赞助和调查人员制定更为合理的总体规划。有人邀请该领域的专家,以帮助设计和统计分析,研究和建立了一个独立的DSMB监控的行为研究。第二,潮湿的分类模式和nondampness模式可能是一个挑战。CM模式的分化是一个基本程序在我们的研究中确定哪些substudy病人可以参加。然而,没有可靠而准确的诊断标准为湿模式开发,所以模式分类的准确性仍存在争议。为了应对这个问题,我们已经进行了文献调查找到一个相对可靠的标准和邀请临床专家讨论和定义最终标准。此外,调查人员被要求接受培训的标准应用程序。第三,主要结果是不同的在广告和IBS-D,很难直接比较治疗效果在湿模式在多个亚种。一般来说,主协议的基础上设计一个公分母,及其substudies通常采用相同的结果测量达到功效可比性。 Due to the lack of consistent criteria for efficacy evaluation on CM pattern [41,42),我们仍然选择一般推荐EASI分数和AR响应者比例作为主要结果(29日,30.,43]。二级结果的广告在我们的研究包括EASI-50和EASI - 75,这是指一个EASI分数显示改善超过50%和75%,分别。在某种程度上,这两个测量有类似的解释效果基于“增大化现实”技术的反应的比例,因此,分析和比较不同的亚种的数据也可以执行。除此之外,其他常见的测量结果如EQ-5D-5L也比较方便。
总之,这项研究将提供高质量的有效性的证据HXZQ广告和IBS-D病人和举个例子厘米产品上市后评价模式支配下不同疾病研究模型。
缩写
| 广告: | 特应性皮炎 |
| IBS-D: | 腹泻型肠易激综合症 |
| CM: | 中药 |
| HXZQ: | 湿、Zhengqi |
| DSMB: | 数据安全监测委员会 |
| EASI: | 湿疹面积和严重程度指数得分 |
| 基于“增大化现实”技术: | 足够的救济 |
| AE: | 不良事件 |
| 美国存托凭证: | 药物不良反应 |
| EDC: | 电子数据采集系统。 |
数据可用性
本文的数据共享,不适用,没有在当前阶段生成的数据库。一旦完成这项研究,获得的数据可以从相应的作者。
伦理批准
广东省中医医院伦理委员会已批准该协议(批准号bf2019 - 089 - 01)。书面知情同意将获得所有的病人。
信息披露
这篇文章的摘要被接受对海报在第九届国际会议上的临床试验。研究结果将发表在同行评议期刊和博士论文。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
黄黔和Zehuai温家宝手稿进行写作和修改。Zehuai温、宋美龄宣和晓惠郭的概念和设计。Wenwei欧阳进行统计分析和批判性修订。Zehuai温家宝手稿的最终批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
作者感谢每一个研究地点和主要调查人员参与这个显著的临床试验进行研究。作者也非常感谢所有参与这些研究的病人。这项研究得到了国家重点研究和发展项目(没有。2018 yfc1707407)。