文摘
外周动脉疾病(PAD)是一个严重的公共卫生问题,表现为循环障碍的下端减少下肢肌肉的身体活动。动脉狭窄的动脉粥样硬化病变肢体缺血。在治疗的进展,再灌注损伤仍然是不可避免的。缺血再灌注损伤引起的垫负责缺氧和营养不足。垫触发后肢缺血和再灌注(I / R)周期通过各种机制,主要包括线粒体功能异常和炎症。另外,线粒体功能障碍中起着重要的作用。I / R损伤可能引起细胞的损伤,甚至死亡。然而,I / R损伤的机制和细胞损伤或死亡的方式仍不清楚。我们检查I / R损伤的病理生理学,这无聊的线粒体功能障碍。然后,我们专注于在I / R损伤细胞损伤和死亡。 Further comprehension of the progress of I/R will help identify biomarkers for diagnosis and therapeutic targets to PAD. In addition, traditional Chinese medicine has played an important role in the treatment of I/R injury, and we will make a brief introduction.
1。介绍
外周动脉疾病(PAD)被定义为低四肢的阻塞或狭窄的动脉由于动脉粥样硬化斑块,随后限制或阻止血液流向影响下端。人民民主联盟的特点是降低氧气和能量传递到下肢,导致劳累型腿部疼痛,限制行走的能力,这将解决休息。如果严重肢体缺血,它可能会导致疼痛在休息或截肢1]。因为动脉粥样硬化是一种全身性疾病,部分患者垫将心脏或脑血管疾病(2]。垫的最危险因素与心肌梗死和中风的一致性,这表明垫是一个独立的危险因素(3,4]。短途跛行或严重缺血患者进行血管再生恢复血液,防止肢体疼痛静止和截肢。然而,垫仍然是一个严重的健康风险问题与重大的发病率和死亡率。进一步了解生理病理学需要进一步研究改进治疗策略。
缺血再灌注(I / R)的特点是减少血液供应的组织或器官,后来导致血管重建和伴随的再氧化的下游组织(5]。氧气供应的限制导致代谢供应不足,造成组织缺氧。与预期相反,恢复血液和氧气与加重损伤和促进炎症。I / R损伤的病理生理学是不同的(图1)。线粒体功能障碍可以减少能源供应和氧化应激,炎症可能导致间歇性跛行,肢体疼痛静止,截肢。活性氧(ROS)派生的激进分子,如超氧化物阴离子(O2−)、过氧化氢(H2O2),氢氧自由基(-哦),次氯酸(HOCI)和氮oxide-derived过氧硝酸盐。ROS是有效的氧化性质,导致细胞膜脂质过氧化作用的影响,负责本地和系统性I / R损伤造成的损害。此外,炎症中扮演一个重要的角色在I / R损伤。根据缺血的程度和持续时间受影响的器官,它可以触发远程心脏和肾脏等并发症(6,7]。
传统中药(TCM)已被用于治疗各种疾病2000多年。多项研究表明,中医可以治疗缺血和I / R损伤通过不同的机制,包括调节能量代谢、抑制的抗氧化剂,并减少炎性细胞因子。本文综述了骨骼I / R损伤的主要机制,和应用程序I / R的中医疗法介绍,这可能提供了理论依据和新奇的想法来处理I / R损伤的外周动脉疾病。
2。线粒体功能障碍
线粒体参与多种生理功能,包括能量代谢、Ca2 +信号、细胞分化和细胞凋亡(8- - - - - -10]。近年来,许多研究已经描述了I / R损伤的线粒体功能。血液供应的减少会导致氧气不足和影响电子传递链的功能。骨骼肌是能源的依赖,主要由线粒体代谢提供。与ATP营业额,增加骨骼肌从其他活动的转变,能源生产可以被氧化的底物11]。下肢的I / R损伤影响当地的肌肉环境通过各种流程,导致肌肉功能的降低。不同肌肉的敏感性有差异的(由于他们的抗氧化能力12,13]。PAD-induced I / R损伤引起肌病和神经性改变的14),也可能损害线粒体的功能(15,16]。
氧化phosphorlation过程产生的ATP主要是肌细胞。Sestrin2函数作为支架蛋白,这与OXPHOS组件交互控制线粒体完整性I / R压力(17]。能源的生产基板包括磷酸化合物,葡萄糖、糖原和脂质在线粒体。此外,线粒体活性氧的主要来源。线粒体呼吸链复合物我和III的可以产生活性氧。主要活性物种是超氧化物阴离子和一氧化氮(NO),随后形成二级活性物种,如H2O2和过氧亚硝基18]。因此,线粒体发挥重要作用在骨骼肌纤维生理、能源供应的能量代谢和细胞信号。
下肢缺血的限制营养和氧气供应,导致大量的离子和代谢变化。因为缺乏氧气,线粒体OXPHOS可以受到影响,和线粒体膜电位的下降19]。电子传递链的活动(复合物I, II,和(四)改变缺血期间(20.,21),导致减少合成ATP和海拔的无机磷酸盐的浓度和腺嘌呤核苷酸22,23]。在缺血的恶化,ATP是异化成黄嘌呤和次黄嘌呤;随后,基质有助于ROS生产过程中再灌注(22,24]。不断提供能源、厌氧代谢和磷酸肌酸通路被激活产生ATP。7小时内ATP、磷酸肌酸和糖原耗尽,这与骨骼肌死亡(23,25- - - - - -28]。这些代谢的变化导致积累H+烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),乳酸,使额外的-和胞内酸化。(6,29日- - - - - -32]。然后,娜+/小时+交换器被激活恢复H+。肌纤维膜的各种离子交换剂由低ATP克制,包括Na+- k+atp酶和钙2 +atp酶。和钠+ca2 +逆向转运逆转恢复Na+浓度,随后导致Ca积累的浓度2 +(6,33]。Ca的积累2 +造成损害的细胞完整性通过降解溶菌酶,蛋白酶和核酸酶,通过坏死和凋亡诱导炎症和细胞死亡(34,35]。
ROS是负责当地的主要因素之一和系统性损害在I / R损伤的进展。ROS包括阿2−H2O2,-哦,HOCI NO-derived过氧硝酸盐。在缺血的进步,复合体产生的ROS主要是我和III的线粒体呼吸链32,36,37]。几个酶发挥重要作用在ROS的产生,如黄嘌呤氧化酶(XO)系统,NADPH氧化酶(NOX)系统和一氧化氮合酶(NOS)系统。
XO系统包括XO和黄嘌呤脱氢酶(XDH)。XO ROS生产中起着主要作用,在macrovascular骨骼肌的内皮细胞。处于缺血状态,XDH转化为XO由于ATP水平低,和XO可能诱导活性氧的生产转换过程中次黄嘌呤尿酸。氮氧化物酶促进超氧化物和过氧化氢的生产,和NOS解偶联导致活性氧的生成;两个过程可能引起I / R损伤。这些活性氧损伤细胞膜,包括线粒体。受损的线粒体膜还存在导致的释放和激活细胞凋亡。此外,缺氧NOS的活性形成没有增加,这与过氧化物反应给过氧亚硝基破坏核酸和脂质。同时,防御系统可以减少ROS-induced损伤,包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽、辅酶Q,和维生素e .然而,垫的肌肉,矩阵草皮已经证明是有缺陷的,这是最初在线粒体ROS的防线。
足够的氧气供应,肌细胞死亡的再灌注过程的主要原因是通过产生大量的活性氧。生产在线粒体ROS self-amplified过程。这个过程是难以消除的抗氧化剂防御也改变了缺血。同时,缺血和再灌注可以进一步影响线粒体的活性复合物I, II, III, IV,影响细胞膜通道和胞质钙增加2 +浓度(24,37,38]。高钙2 +浓度刺激蛋白酶和磷脂酶,影响膜受体,离子通道,和酶,导致细胞膜退化和减少细胞存活率(39,40]。此外,osmotically活跃分子积累和恢复细胞产生渗透梯度在内部和细胞外环境,水吸收,导致细胞肿胀,和分手23]。据报道,改善线粒体质量控制是提高目前的治疗的有效性的关键在锻炼等垫(41]。因此,减轻氧化应激可能是一个有用的策略来处理I / R损伤。和抑制XO系统,氮氧化物系统或NOS系统可能是一个可行的方法。此外,增加内源性抗氧化剂可以直接调节活性氧,从而减轻I / R损伤。
为了维持正常的生理功能,线粒体是不断变化的动态,叫做线粒体动力学。线粒体动力学涉及线粒体融合、裂变和自噬,扮演着一个重要的角色在维持细胞生理功能和止血。研究表明,线粒体动力学改变在I / R损伤。线粒体融合可以帮助减轻压力通过混合部分受损的线粒体。和裂变创建新的线粒体是必要的。然而,在重载细胞压力在某些疾病,包括I / R损伤,裂变能促进细胞凋亡(42]。
线粒体通透性转换孔注射(mPTP药物)位于内线粒体膜。注射的mPTP药物是一个非选择性multiprotein频道,可以由不同的细胞因子,如ROS、ATP,无机磷酸盐、pH值、Ca2 +和膜电位。生物化学变化在I / R损伤注射可以把mPTP药物。注射持久mPTP药物打开放松矩阵Ca的释放2 +、限制OXPHOS膨胀矩阵,并最终破裂释放凋亡的外膜蛋白和细胞死亡。与此同时,注射的mPTP药物能促进活性氧的生产。
3所示。炎症
I / R损伤与炎症和免疫系统的激活。再灌注损伤的特点是免疫反应,包括天然抗体识别neoantigens和激活补体系统。引起的I / R垫发生在无菌的环境中,被称为无菌炎症。无菌inflammtion股票相似的响应ivoked的微生物。无菌的免疫反应,通过模式识别分子如toll样受体(通常),激活免疫细胞。配体结合通常激活下游信号通路,从而诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生43]。在I / R,细胞损伤和死亡,内源性分子可以激活这些受体。和配体称为有关分子模式(抑制)。抑制通常位于细胞内,他们将释放到细胞外的组织损伤(44,45]。抑制的作用是激活免疫反应,限制有害的免疫反应,促进组织完整性(46,47]。TLR4是一个著名的模式识别受体,介导炎症通过脂多糖其激活。氧化应激可以增强TLR4的激活(48]。删除TLR4是hyporesponsive脂多糖(49]。拮抗剂TLR4或监管机构减少TLR4表达可能是一个有用的治疗。
在I / R,积累的炎症细胞被发现。这些炎症细胞包括单核细胞、树突细胞和粒细胞(50- - - - - -53]。炎症细胞的作用未得到充分的研究。他们可能会激活炎症和组织损伤或限制加速损伤的恢复(54]。
炎症细胞的受益功能取决于其生产。例如,树突细胞可能产生炎性细胞因子白细胞介素- 10”(il - 10)55,56]。他们可以表达下调肿瘤坏死因子的表达α(肿瘤坏死因子-α)、il - 6和活性氧。近,炎症细胞NADPH氧化酶表达导致格式ROS和过氧硝酸盐。过氧亚硝基可能诱发DNA氧化损伤和激活核酶聚(ADP-ribose) polymerase-1 (RARP-1)。粒细胞参与组织修复。但是如果他们积累了足够的,他们可能会导致不可控炎症和组织损伤57]。此外,I / R损伤inducesadaptive免疫反应,包括各种T淋巴细胞。T淋巴细胞的功能需要进一步研究PAD-induced I / R。
补体系统是一个生物级联,促进明确病原体的有机体。它作为免疫监视系统,该系统可以区分健康宿主组织,凋亡细胞,外国入侵者和细胞碎片(58]。在I / R损伤的进展,补体系统被激活。这是证实缺血移植在地窖表面抗原的表达,结合自然IgM抗体。天然抗体B1细胞的重要组成部分,产生IgM和免疫球蛋白59]。抗原抗体复合物导致C1绑定、补体的激活和C3a和C3b的形成。随后,C3b激活补体级联导致膜攻击形式复杂的(MAC)。MAC可以刺激巨噬细胞释放前列腺素E2和中性粒细胞释放活性氧,il - 1等59- - - - - -61年]。研究表明,抑制组件的补充可能是一种有效的治疗I / R损伤,但它需要进一步验证62年- - - - - -64年]。
血小板过度聚集在I / R和血小板源介质加重损伤。内皮交互激活血小板(65年]。随后,受伤的血小板运输到站点。此外,I / R促进凝血(17]。据报道,一些抗凝血剂可以抑制血栓形成(66年,67年),如组织因子抑制剂,蛋白C和肝素抗凝血酶。此外,细胞因子在细胞之间传递信号的因素,包括各种多肽和众多家庭监管机构。他们可以在immunomodulating中发挥作用。它验证了il - 1、il - 6血栓素A2,坏死因子被称为I / R损伤。
总之,炎症是重要的发展,可能会导致细胞损伤和修复。它能抑制补体系统的活化,减少促炎细胞因子;趋化因子是一种很有潜力的治疗策略以减少组织损伤,诱导的I / R损伤。
4所示。在I / R损伤细胞损伤和死亡
I / R创伤性组织损伤包括两个部分:缺血损伤和再灌注损伤。当缺血进展,代谢产物积累,发生代谢性酸中毒。如果恢复血液供应,增加炎症和ROS生产聚合受伤。如果轻微损伤,细胞可以激活回收系统的功能来维持其功能和生存。然而,如果受伤很严重,通过凋亡或坏死细胞死亡通路(68年]。不同的细胞死亡方式通过各种发病机制(图2)。
通过各种I / R诱导细胞死亡机制,包括坏死,necroptosis,细胞凋亡和自噬65年]。坏死是细胞和细胞器肿胀69年];随后,表面膜破裂,细胞内容泄漏(65年]。坏死细胞诱导强化免疫刺激,导致炎性细胞浸润和细胞因子释放。如果细胞遇到过多的压力,发生坏死(70年]。坏死的恶化诱发严重的外部环境的变化,诱导的化学、生物或物理伤害。坏死通常被认为是随机的和不受控制的过程中,细胞反应的巨大压力。Necroptosis称为被编程坏死(71年]。它发生在病理状态,特别是I / R损伤。Necroptosis与坏死分享相似的特征。Necroptosis是激活细胞压力或死亡受体,如肿瘤坏死因子receptor-1和Fas受体。死亡受体和配体的结合导致一群receptor-interacting动员和激活蛋白激酶(里克)。RIP1和RIP3 receptor-interacting蛋白激酶(RIPK)家族成员。坏死的形成之间的复杂RIP1 RIP3可以调解caspase-independent细胞坏死(72年,73年]。过表达RIP3可能诱导上调ROS和Ca2 +和提高NF -κB蛋白调节(74年]。Low-expressed RIP3可能抑制细胞凋亡69年,75年]。RIP3的激活发生在TNF-induced necroptosis。之间有一个联系necroptosis和炎症在I / R损伤的发病机制。因此,研究协会可能有用的理解机制和治疗提供指导。
细胞凋亡是细胞程序性死亡,作为细胞和细胞核的收缩,与质膜完整性保存。它是不如坏死免疫刺激性。细胞凋亡的机制包括两个主要途径:内在动力和外在的途径。外在途径是死亡受体途径,激活TNF -等死亡配体和受体α、肿瘤坏死factor-related弱诱导的细胞凋亡(调整),Fas配体,肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体(TRAIL),和TL1A76年- - - - - -79年]。这些复合物可能诱发分裂caspase-3随后杀死细胞,通过蛋白水解作用在受伤的细胞(80年]。内在途径是线粒体途径,激活缺氧,细胞毒素,和辐射。这一进展涉及b细胞lymphoma-2 (bcl - 2)蛋白家族成员,包括伯灵顿和贝克(81年,82年]。这些prodeath蛋白质运输proapoptotic蛋白质膜间隙的外膜通过激活膜的渗透性(83年]。随后,prodeath蛋白质绑定到凋亡protease-activating apoptosome因子- 1 (APAF1)和组装;然后,复杂的激活caspase-3和9,诱导细胞蛋白质劈理(69年]。bcl - 2蛋白被激活和不受监管的积累在缺血性细胞的线粒体膜84年- - - - - -87年]。再灌注缺血需要氧化应激,诱发,激活bcl - 2蛋白。无数apoptogenic因素释放包括细胞色素c,半胱天冬酶活化剂Omi high-temperature-required蛋白A2 (HtrA2),还存在第二mitochondria-derived活化剂(Smac)和直接抑制细胞凋亡蛋白(IAP)结合蛋白与低π(暗黑破坏神),但他们的角色和他们是否抑制剂可以用于I / R损伤尚不清楚。
自噬是细胞的主要机制处理受损蛋白质聚集和细胞毒素(69年,88年]。它可能提供细胞的生存机制抵抗压力的条件下,如感染、缺氧、线粒体功能障碍。然而,如果自噬是失控,它会导致细胞的死亡。自噬的过程中,生物大分子和受损的细胞器在细胞质中会降解膜囊泡。自噬是细胞质组件和细胞器破裂。这个过程可以通过I / R损伤激活(89年]。自噬的主要监管机构是哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)。mTOR将灭活在压力或营养缺乏。灭活mTOR将抑制phagophores的形成。自噬泡的扩展需要的参与autophagy-related 8 /轻链蛋白3 (Atg8 / LC3)复杂和Atg12-Atg5-Atg16复杂。自噬可能移植细胞的存活率。自噬可能放大I / R损伤的抑制作用[90年- - - - - -92年]。然而,如果受伤很严重,cellwould被自噬管制。(93年- - - - - -95年]。自噬phagophore的开始组装。(96年,97年]。水泡自噬小体是由phagophore扩张完全包住细胞成分。自噬被mTOR监管。然而,其他监管自噬机制需要进一步研究。
通过阻断细胞死亡过程,细胞存活率可以增加,和下肢功能恢复时间可以减少,这可能是减少I / R损伤的有效方法。
5。中国传统医学的治疗
中医已经应用在中国和其他一些亚洲国家2000多年。多项研究表明,中医可以用于I / R损伤的治疗。中药可能通过血管生成减少I / R损伤,抗氧化效果,减少氧化应激,抑制炎性细胞因子的释放,等等。
在鼠标后肢缺血模型中,hydroxysafflor黄色增强血流恢复,增加毛细血管和小动脉密度。这表明hydroxysafflor黄色可以促进血管生成98年]。另一个研究发现tubeimoside-I (TBM)促进内皮细胞生存能力,迁移,在人类脐静脉内皮细胞和管形成。在后肢缺血模型中,TBM可以促进血管生成(99年]。
il - 6、引发和血浆丙二醛(MDA)被用来表明脂质过氧化和系统性炎症反应。如果病人使用Shengmai注入(SMI)申请前自动充气止血带,il - 6,引发,MDA水平显著下降。这表明重度可能减弱脂质过氧化和系统性炎症反应(One hundred.]。Schisandrin B可能改善缺血骨骼肌的组织学变化。此外,schisandrin B降低MDA, SOD活性增加,减弱血浆炎性细胞因子。这些建议schisandrin B I / R损伤骨骼肌减少了衰减氧化应激和炎症(101年]。对延胡索乙素的研究表明,它可能会减少髓过氧物酶和MDA,增加SOD,抑制自噬(图3)。
I / R损伤的结果复杂的病理生理学过程,它链接到多个机制;任何治疗针对单一链接是不足以解决这个疾病。目前的研究提供了丰富的证据中医在I / R损伤的机制。然而,大多数研究集中在单一的化合物,从中草药中提取。事实上,大多数中药使用在一起形成一个公式。中药配方优势,可能会影响多个目标,这可能会提高疗效和毒性减弱。不同组件之间的交互需要进一步的研究,这可能会有效地探索中药配方的网络。这可能是另一个重要的研究方向。此外,中医将经过煎煮或其他方法使用前,这是中医治疗的一个重要组成部分。然而,它对中医的影响报道很少。
6。结论
I / R损伤是一个重要的临床问题垫;对医生来说,这仍然是一个关键的挑战。线粒体发挥核心作用在I / R损伤的细胞信号传导,氧化应激,能源生产和细胞损伤。受伤的细胞死亡途径依赖程度和微环境。然而,I / R损伤的机制是复杂的,包括各个方面。一个增强的理解病理生理学和细胞死亡通路对新疗法至关重要。此外,中医一直被用来治疗疾病很长一段时间。最近的研究证实中医治疗的潜在效用I / R损伤。然而,中药的机制和组合需要进一步的研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Zenghui梁和Wentao张了同样的工作。