文摘
客观的。卵巢过度刺激综合征(主要)的副作用外生人体绒毛膜促性腺激素(hCG)激素用于触发卵母细胞成熟。高卵巢反应代表人口主要的风险更高,具有对促性腺激素反应过大。在这项研究中,我们比较临床妊娠和发病率高的主要卵巢反应者接受不同剂量促性腺激素引发的hCG补充协议。方法。共有205名高卵巢反应者接受体外受精(IVF) /胞浆内精子注射(ICSI)周期招募和随机分配接受不同剂量的hCG补充在促性腺激素触发协议:GnRH-a (n= 42),GnRH-a + 1000 IU hCG (n= 49),GnRH-a + 2000 IU hCG (n= 54),GnRH-a + 3000 IU hCG (n= 60)组。结果。GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组有更多的卵母细胞中,胚胎,优质胚胎,优质胚胎率高于GnRH-a组( )。GnRH-a + 1000 IU hCG组检索更多的卵母细胞,胚胎,优质胚胎,优质胚胎率高于GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组( )。没有中度和重度病例主要发生在GnRH-a和GnRH-a + 1000 IU hCG组。中度和重度的主要的发病率显著降低GnRH-a组和GnRH-a + 1000 IU hCG组比GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组( )。GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组临床妊娠率高于GnRH-a集团显示无显著差异( )。GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG, GnRH-a + 3000 IU hCG组流产率低于GnRH-a组( )。结论。基于获得的数据从这个前瞻性研究,我们建议1000 IU hCG补充在促性腺激素触发协议高卵巢反应者在IVF / ICSI周期考虑优质胚胎率更高,中度和重度的主要的发病率较低,和堕胎率较低。
1。介绍
第一个试管婴儿诞生以来的1978年,辅助生殖技术(ART),主要是体外受精胚胎移植(IVF-ET),已成为现代医学不可或缺的一部分,它有助于实现计划生育(1]。试管婴儿技术是一个复杂的医疗过程。在追求提高临床怀孕率,专业人士也不断致力于改善安全的治疗,减少并发症。因为相对较大的和高质量的卵子和精子的结合是成功的第一步怀孕,控制卵巢过度刺激的选择方案(正)是治疗的重要组成部分2]。寇旨在生产更多的卵母细胞。然而,偶尔会导致卵巢过度刺激综合征(主要),这是一个医源性综合症。主要与外源性促性腺激素的使用和特点是各种各样的症状,包括卵巢上皮过度卵泡发展,扩大卵巢体积,增加体内的类固醇激素水平,增加血管通透性,溢出的蛋白质丰富的体液,电解质紊乱,肝、肾功能障碍和血栓形成,可危及生命的严重情况下(3,4]。
近年来,随着世界范围内的声望和IVF-ET的广泛发展,主要显示发病率的上升趋势。据估计,在雌性接受IVF-ET在临床,轻微的患病率大约是20%到33%,中度或重度雌性是近3%至8% (5]。高的女性卵巢反应,如排卵障碍和多囊卵巢综合症(PCOS),以及年轻的时候和较低的身体质量指数,与主要的风险增加相关6]。几十年来,人类绒毛膜促性腺激素(hCG),导致黄体化颗粒细胞和触发器最后的卵母细胞成熟,已广泛应用于正。然而,使用过的女性人类绒毛膜促性腺为寇,温和的主要的发病率从3%到7%不等,和主要的发病率达到0.1%至2% (3]。一旦主要发生时,它不仅会增加病人的痛苦和额外的医疗费用,还导致严重的并发症,甚至危及生命。临床和实验室技术的改进,预处理生物标记已经应用于个性化IVF-ET剂量的外源性促性腺激素。促性腺激素释放激素受体激动剂(GnRH-a)已经接受了防止过早的促黄体激素(LH) (7]。在过去的二十年里,GnRH-a一直是触发因素最后的卵泡成熟,显著降低发病率的主要临床[8,9]。然而,许多研究已经报道,GnRH-a触发协议是倾向于黄体功能不全(10),导致临床怀孕率的降低和早期自然流产率的增加11,12]。
一些研究者认为GnRH-a和hCG双重触发可能与改善临床结果相关,涉及临床妊娠率和活产率/转移,但主要的风险尚不清楚13,14]。在目前的研究中,我们旨在评估GnRH-a触发协议的安全性和有效性不同剂量的hCG IVF-ET卵巢反应者为高。临床结果,包括胚胎质量,临床怀孕率、卵母细胞获取数字,和主要的发生率,将进行分析,以提供应用参考IVF-ET进一步临床研究。
2。方法
2.1。研究参与者
高卵巢反应他们接受体外受精/胞浆内精子注射(ICSI)周期在我们医院从2016年1月到2021年1月参加了这个前瞻性纵向研究。高卵巢反应的定义与血清雌二醇水平> 5000 pg / ml检索和/或数量的卵母细胞hCG天> 15 (15,16]。入选标准如下:从21岁到38岁;基础卵泡刺激素(FSH)水平< 8 IU / L;基底促黄体激素(LH / FSH≥2;超过10 b超观察窦的卵泡数(AFC);月经过少和使用药物诱导月经;雄激素过多症;多囊卵巢综合征的诊断根据鹿特丹标准一年;正常的子宫附件;IVF / ICSI。 Patients were excluded for the following reasons: history of IVF/ICSI failure due to sperm or fertilization; with endometriosis and adenomyosis; abnormal vaginal bleeding; habitual abortion; previous diagnosis of uterine adhesion; malformation in reproductive system; diameter of ovarian cyst ≥35 mm; hydrosalpinx; presence of autoimmune, endocrine, and metabolic diseases; mental disorder; undergoing blastocyst biopsy for preimplantation genetic testing; ectopic pregnancies; and acute infection of the urogenital system and sexually transmitted diseases. Eligible subjects were randomly assigned to GnRH-a, GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG, and GnRH-a + 3000 IU hCG. The study was approved by the Ethics Committee of the Enze Women’s and Children’s Hospital Affiliated with Zhejiang Enze Medical Group, and all participants provided written informed consent.
2.2。控制卵巢过度刺激(正)协议
月经周期的第三天,112.5 -150 IU / Gn的日子是第一,其次是管理拮抗剂(cetrorelix、默克、瑞士或ganirelix,期望荷兰)剂量的0.125毫克- 0.25毫克/天卵泡直径达到14毫米1卵巢滤泡或13毫米2卵泡;LH水平达到≥10米国际单位/毫升,或雌二醇≥1000 pg / ml。一旦卵泡直径达到18毫米≥1卵泡,17毫米≥2卵泡,或16毫米≥3卵泡,有皮下注射0.2毫克GnRH-a单独或结合1000 IU的肌内注射hCG, 2000 IU hCG或3000 IU hCG。
2.3。摘取卵母细胞和体外受精/ ICSI-Frozen胚胎移植(场效应晶体管)
36小时后,卵母细胞经阴道超声引导下执行检索抱负。准备丈夫的精子或冷冻精子后,根据执行IVF / ICSI精子的数量和质量,检索与卵母细胞和成熟卵母细胞计算。正常的受精被定义为2的存在原核的卵母细胞细胞质。优质胚胎包括一级和二级第三天胚胎根据分级系统(17级我:卵裂球甚至大小,常规的形状,和完整的透明带,与细胞碎片率低于10%;二级:卵裂球略不规则的形态,和细胞质可能造粒,细胞碎片率10至20%;三级:卵裂球在大小和不规则形状不均匀,细胞质中有明显的造粒,细胞碎片率在20 - 50%之间;和第四级:卵裂球严重不均匀的规模和严重不规则的形状,和细胞质中有很多造粒,细胞碎片率超过50%。一天后卵母细胞检索,正常的胚胎数。卵母细胞后第三天检索、优质胚胎数,并对主要的发生和严重程度进行评估根据白细胞计数,比容、肝酶,卵巢大小测量通过b超,腹水,胸腔积液,不舒服症状的病人。的严重程度分级主要是轻度,中度,和严重的18]。场效应晶体管进行了关于子宫内膜接受能力不佳或温和的发病率和严重的主要。在这项研究中,所有的参与者进行了场效应晶体管。根据参与者有或没有自发排卵,子宫内膜准备协议包括激素替代周期、诱导排卵周期,激素替代周期差别或对这些基因进行场效应晶体管。当子宫内膜的厚度达到8毫米以上,60 mg / d是肌内注射孕激素改变子宫内膜,场效应晶体管是3天后执行。
2.4。结果变量
主要结果措施检索卵母细胞的数量,受精,优质胚胎的数量,临床妊娠率、流产率,和主要的发病率和严重程度。临床妊娠的超声可视化定义为一个或多个妊娠囊或胎儿心跳4 - 6周后等。
2.5。数据分析
连续变量表示为均值±标准差由单向方差分析和比较。分类变量表示为比例和分析使用卡方检验或费舍尔的确切概率法。采用SPSS 22.0软件进行数据管理和分析。 被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。研究对象的基线特征
图1显示了参与者流和研究设计。总共有205高卵巢反应会议包含和排除标准被招募,随机分配到GnRH-a (n= 42),GnRH-a + 1000 IU hCG (n= 49),GnRH-a + 2000 IU hCG (n= 54),GnRH-a + 3000 IU hCG (n= 60)组。GnRH-a组中,女性的平均年龄(30.57±4.47)年平均不孕(4.29±2.06)年的持续时间,以及他们的不孕原因盆腔因素(n= 16),排卵功能障碍(n= 12),输卵管因素(n= 9),和其他因素(n= 5)。GnRH-a + 1000 IU hCG组平均年龄为(30.65±4.39)年平均不育期间(4.41±2.33)年,其中包括19例由于盆腔因素,14例因排卵障碍,10例因输卵管因素,6例因其他因素。GnRH-a + 2000 IU hCG组平均年龄为(29.30±4.26)年平均不孕(3.89±2.59)年期间由22例盆腔因素,排卵功能障碍的15例,11例输卵管因素和其他因素6例。关于GnRH-a + 3000 IU hCG组,女性的平均年龄(30.32±4.07)年平均不孕(3.72±2.05)年的持续时间,以及他们的不孕原因盆腔因素(n= 23),排卵功能障碍(n= 18),输卵管因素(n= 12),和其他因素(n= 7)。信息基础FSH、基底LH、基底雌二醇,亚足联,Gn刺激,持续时间和总剂量Gn的所有参与者都列在表中1。平均年龄没有显著差异指出,不孕时间、不孕原因,基础FSH,基底LH,基底E2,亚足联,Gn刺激,持续时间和总剂量的Gn四组( )。
3.2。受精后的比较不同剂量促性腺激素引发的hCG补充协议
如表所示2GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组有更多的卵母细胞中,胚胎,优质胚胎,优质胚胎率高于GnRH-a组( )。进一步分析证明检索更多的卵母细胞、胚胎、优质胚胎,和更高的优质胚胎率GnRH-a + 1000 IU hCG组比GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组( )。
3.3。主要的发病率在不同剂量促性腺激素引发的hCG补充协议
没有中度和重度病例主要发生在GnRH-a和GnRH-a + 1000 IU hCG组。中度和重度的发生率的主要GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组12.96%(7/54)和11.67% (7/60)。中度和重度的主要的发病率显著降低GnRH-a组和GnRH-a + 1000 IU hCG组比GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU人类绒毛膜促性腺组织;GnRH-a组之间没有显著差异指出和GnRH-a + 1000 IU hCG组和GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组( ,表2)。
3.4。临床结果的第一Frozen-Thawed传输周期
没有观察到显著差异的应用子宫内膜准备四组之间的协议。GnRH-a临床怀孕率,GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组52.38%(22/42),57.14%(28/49),61.11%(33/54)和60.00%(36/60),分别。GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组临床妊娠率高于GnRH-a集团显示无显著差异( )。的堕胎率GnRH-a GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG组22.73%(5/22),0.00%(0/28),3.03%(1/33)和2.78%(1/35),分别。GnRH-a + 1000 IU hCG, GnRH-a + 2000 IU hCG, GnRH-a + 3000 IU hCG组流产率低于GnRH-a组( ,表3);堕胎率无显著差异是GnRH-a + 1000 IU hCG群指出,GnRH-a + 2000 IU hCG, GnRH-a + 3000 IU hCG组( )。
4所示。讨论
在诱导排卵的过程中,引发药物的选择和剂量的高度重视。促,LH的替代品,导致黄体化最终成熟的颗粒细胞和卵母细胞,通常和成功使用了几十年(19]。然而,标准的应用与高风险相关联的主要由于其高LH受体亲和力和长半衰期(20.]。主要是指医源性并发症引起的卵巢刺激,这发生在黄体期或早期怀孕。虽然主要是报道的患病率在5%和0.5之间,它有可能致命的后果,如肾功能衰竭、低血容量性休克,血栓栓塞事件,急性呼吸窘迫综合征,甚至死亡21,22]。此外,女性卵巢高响应,相关异常卵巢对促性腺激素的敏感性,容易运行主要的风险(23]。主要对患有不孕症专家仍然是一个严重的问题。
近年来,随着生殖医学技术的发展,临床排卵诱导节目更为多元化和个性化。已经观察到主要的GnRH-a可以有效地降低发病率,但可能导致减少蛋检索率和卵子成熟率(24]。触发器的药物,可减少主要的发生和提高怀孕结果,以及最佳剂量的药物,一直关注生殖医学专家。鉴于hCG和GnRH-a触发的优点和缺点,本研究将分析的双重触发协议GnRH-a和hCG COH方案,探索GnRH-a触发的效果与不同剂量的hCG辅助生殖怀孕结果和主要的发病率高的女性卵巢的反应。
Itskovitz-Eldor et al。25)2000年第一次描述了,至于高的女性主要的风险,采用GnRH拮抗剂协议使用单个丸GnRH-a达到50%的怀孕率没有任何主要的症状。这个协议为排卵诱导证实了另一项研究中,指出了主要可以通过使用促性腺和消除GnRH-a结合(26]。然而,由于显著降低了临床怀孕率和早期自然流产率增加27),专家开始关注改善临床结果通过黄体支持,包括GnRH-a触发器结合低剂量hCG的新方法。2010年,Humaidan et al。28)体现了协议与1500 IU hCG GnRH-a补充0.5毫克,这被证明是更好的怀孕结果,包括正在进行的怀孕率、交付率、损失率和怀孕早期,以及主要的零病例。然而,在2013年,Seyhan et al。29日]认为6的23岁女性(26%)与卵巢反应高发达主要使用添加1500 IU hCG。
在目前的研究中,总共有205高卵巢反应者参与其中,分成4组。0.2毫克GnRH-a的协议,0.2毫克GnRH-a + 1000 IU hCG, 0.2毫克GnRH-a + 2000 IU hCG,和0.2毫克GnRH-a + 3000 IU hCG应用到四组,分别。四组的基本信息的女性没有明显不同的平均年龄、不孕时间、不孕原因,基础FSH,基底LH,基底E2,亚足联,Gn刺激持续时间和总剂量的Gn,具有可比性。关于施肥,我们发现GnRH-a组更少的卵母细胞中,胚胎,优质胚胎,并优质胚胎率低于其余三组,hCG使用在不同剂量。此外,它使用GnRH-a观察雌性补充1000 IU hCG取得更好的卵母细胞中,高质量的胚胎,优质胚胎率比2000 IU hCG的补充和3000 IU hCG。我们的发现是类似于另一个研究,观察到不良反应者接受IVF-ET周期,哈斯et al。30.)表示,相比病人hCG触发和GnRH-a触发组患者双触发组(GnRH-a和hCG)明显更多的优质胚胎和怀孕率。结合我们上面的结果,这也暗示GnRH-a的双重触发协议和标准适用于穷人反应者和高卵巢反应者接受寇。奥维多[31日]还建议更好的生殖成果,包括卵母细胞、胚胎质量,和黄体期,发生在病人开发风险主要由应用GnRH-a触发1500 IU hCG。Kasum等人全面分析GnRH-a结合的作用减少或标准剂量促IVF-ET最终诱导卵母细胞成熟的周期。GnRH-a的使用和减少剂量的hCG (1000 - 2500 IU)在高卵巢反应改善黄体支持,增加了怀孕率,减少了主要的风险(32]。数据显示在这项研究中,我们没有观察到中度和重度病例主要发生在病人单独使用GnRH-a触发和双触发(GnRH-a和1000 IU hCG)。然而,两组GnRH-a + 2000 IU hCG和GnRH-a + 3000 IU hCG,分别显示高发病率的中度和严重的主要。进一步调查患者的临床结果不同的触发协议,临床妊娠率和流产率进行了分析。是表示GnRH-a组临床妊娠率较低和较高的流产率比用GnRH-a hCG。研究结果接近另一项研究[33)透露,在高患者卵巢反应,同时GnRH-a和hCG(1000到2500国际单位)已被证实是一种有效和安全的触发协议,实现持续的怀孕和减少主要的风险。一般来说,GnRH-a 0.2毫克由于采用高响应人口大量的毛囊,谁可能需要相对更多的LH促进卵泡成熟。虽然不同剂量的促已报告在国外的研究中,应用剂量的促(1000 IU, 2000 IU, 3000 IU)我们使用与亚洲人体的重量。
综上所述,GnRH-a引发促进卵母细胞成熟FSH和LH的释放减少羟基的风险。然而,它有一个明显的缺陷在黄体支持函数由于短半衰期LH,从而减少检索的卵母细胞数量和更少的优质胚胎。GnRH-a触发器的应用与hCG补充取得更好的临床结果,涉及更多的优质胚胎和卵母细胞中,高临床妊娠率和流产率低。此外,相比2000 IU的补充使用人类绒毛膜促性腺和3000 IU hCG,添加1000 IU hCG高卵巢反应最小化主要的风险。然而,一些限制,包括小样本的能力,缺乏新鲜周期移植,参与这项研究,可以降低实验数据的准确性。无论如何,这项研究提供了一个为改善临床参考的成功率IVF-ET治疗和预防和减少主要的发生。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
本研究由台州科技计划项目2018 (1801 ky31)。