文摘
作为一个例子Shenyi胶囊对非小细胞肺癌化疗相结合,本文论述了协同效应和天然药物在肿瘤治疗的机制阴阳角度在古代中国哲学,反映自然药物对肿瘤的治疗原则更全面。本文的主要集中在哲学思考阴阳作为一种工具,不仅可以解释Shenyi胶囊在非小细胞肺癌的效果结合化疗也探索Shenyi胶囊的机制在细胞和分子水平。从“学习阴阳“中国古代哲学的思考会带来更多的启示中国传统药物的研究和开发。
1。介绍
人参,一种天然植物药物,几千年来一直在亚洲使用(1]。人参中人参皂苷Rg3已被证明有潜在抗肿瘤活性与多种恶性肿瘤(2]。Shenyi胶囊,一种新的单一中药高纯度的人参皂苷Rg3基于现代制药技术,发现(2016年)和包含在已广泛应用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)与化疗相结合。
然而,现有的研究发现,3- - - - - -5),通过代谢转化,Rg3单体仍然需要转换为20 (s)人参皂苷Rg3和其他同分异构体(数据为了发挥抗肿瘤作用1(一)- - - - - -1 (c))。Rg3的机理研究还发现的抗肿瘤效应Rg3实际上已经意识到通过多个水平的基因,蛋白质,和路径表达式(6- - - - - -9]。如何收集Rg3的抗肿瘤机制信息和综合评价10]Shenyi胶囊+化疗对晚期非小细胞肺癌的影响一直是一个综合治疗研究的主要瓶颈。
(一)
(b)
(c)
阴阳在古代中国哲学描述了接近,互补,两个对立面之间微妙的关系。阴阳理论,起源于中国古代哲学,被引入中国传统医学(中医)黄帝的内部经典(11]。理论治疗疾病的“集成”,重视“阴阳平衡”治疗的作用。这样的中国古代哲学思想越来越多地借鉴和引入恶性肿瘤等重大疾病的治疗12- - - - - -14]。
本文利用中国古代哲学的阴阳思想讨论Shenyi胶囊对非小细胞肺癌的作用与化疗相结合,以提供一个更全面的方法来解释天然草药药物在肿瘤治疗的效果和机理。
2。阴阳属性Shenyi胶囊
根据原文的神农草本经典,“人参可以滋养五藏器官和延长生命。“在长期的实践中,中医医生认为人参的效果“振兴至关重要的能量,补充气血,促进体液。“在中医领域的影响,“振兴能源”属于“杨”而“体液”属于“阴。“因此,人参本身具有阴阳共存的特点。作为一个单体人参提取物,Shenyi胶囊具有相同的属性,即“阴阳共存。”
现有的研究已经证实,人参皂苷Rg3 [15)的重量可以显著提高免疫器官(脾脏和胸腺)、淋巴细胞转化能力,和肿瘤小鼠NK细胞活性,提高非特异性和特定的(包括细胞和体液)小鼠的免疫功能16),恰逢人参的“补肾”效应。此外,相关研究表明,Shenyi胶囊可以抑制扩散(17),诱导细胞凋亡(18- - - - - -20.,抑制入侵和转移(21,22]和其他直接细胞毒性效应在同一方向与传统化疗药物通过增强的抑制mTOR / PI3K / AKT信号通路(23]。同时,与传统的化疗,Shenyi胶囊也可以抑制肿瘤新生血管形成(24),防止它蔓延,促进残余肿瘤血管的成熟度和恢复体内平衡的结构和功能,从而有效地抑制肿瘤通过改变局部微环境(25]。
因此,从肿瘤抑制机制的角度,Shenyi胶囊不仅包括“积极重建”基于整个身体的免疫系统还包含“消极抑制”当地的肿瘤。它不仅具有相同的“直接抑制肿瘤”效应与传统化疗还有修复的影响“肿瘤血管微环境”,这是不同于传统的化疗。这种多级抗肿瘤机制构成的“抗肿瘤”网络Shenyi胶囊,这很难解释网络与微观细胞生物学的全貌。然而,中国传统哲学可以帮助我们更好地理解Shenyi胶囊的抗肿瘤效应的本质与化疗相结合。它认为所有大自然的客观规律属于阴阳,决定一切的本质;也就是所谓的“一阴一阳叫道”(《改变·Xi Ci我),”道,一个是出生;的1、2;的2、3;三,创造宇宙”(《道和格兰)。然而,这样一个简单的表达式,可以帮助我们更好地理解之间的相互依存和紧密互动“整体与部分,”“负肿瘤抑制,和积极的免疫力”Shenyi胶囊与非小细胞肺癌化疗。
3所示。阴阳平衡Shenyi胶囊的效果
第一个荟萃分析的化疗和最佳支持治疗晚期NSCLC发表在《临床肿瘤学》(2008)已经确认支持性治疗结合化疗可以提高晚期非小细胞肺癌的生存率26,27)和减少有毒副作用有显著影响(28和药物抗性29日的化疗。显然,化疗有直接细胞毒性影响非小细胞肺癌(30.- - - - - -32),而Shenyi胶囊synergically增加化疗的疗效,降低毒性,提高敏化,增强免疫力,等他们显然是相反的,相互依存,相互补充,即所谓的“阴阳关系。“在中国古代哲学的观点,“阴阳万物的纲要”(黄帝的内部经典·阴阳对应于自然伟大的理论)。阴阳的一般原则;借鉴这一原理,我们发现Shenyi胶囊和化疗也可以归因于“阴阳。“具体来说,Shenyi胶囊可以分类为“杨”的相反的方向化疗的“阴”的药物抗性和剂量毒性;因此,Shenyi胶囊一直扮演监管角色的“平衡”(黄帝的内部经典·讨论煎煮和酒)在非小细胞肺癌的治疗与化疗相结合。
3.1。Attenuation-Sensitization Shenyi胶囊的影响
3.1.1。有毒副作用和药物抗性的化疗
以铂为基础的化疗是目前一线治疗晚期非小细胞肺癌(33]。几乎所有铂制剂有严重毒性副作用等消化道反应、骨髓抑制(34]。药物抗性是一个基本的问题,限制了许多化疗方案的疗效[35]。近年来,我们试图避免有毒副作用和药物抗性尽可能通过药物组合34- - - - - -37]。因为没有单一的机制可以解释有毒副作用和药物抗性的本质,基于不同的机制的联合治疗不能摆脱他们。
针对上述缺陷的化疗,Shenyi胶囊的组合主要改善严重急性呕吐II级以上(27),有效提高hemocytotoxicity和化疗引起的血小板抑制率(27]。由于“血管抑制效应”Shenyi胶囊(38],“血管网络”肿瘤的生存依赖于被阻塞,并迅速扩散的肿瘤化疗间歇期间也封锁,这有效地巩固阶段性疗效通过化疗。与此同时,这个“血管正常化”(39)克服化疗药物进入肿瘤细胞的屏障,使更多的化疗药物对肿瘤细胞接触,直接细胞毒性作用,从而改善非小细胞肺癌的化学敏感性。
如果我们将“阴阳”,不难发现有毒副作用和药物抗性,像化疗的疗效,实际上是它的另一面,双方密切(图共存2)。如果没有有毒副作用和药物抗性,不会有疗效的化疗,即“阴阳的相互支持”(Jingyue书·Chuanzhong卢·阴阳)。因此,有毒副作用和药物抗性是不可避免的通过双重化疗的新方案40]或口服化疗药物的新路线41]。
相反,协同和敏化通路Shenyi胶囊没有任何已知的目标产生有毒副作用和药物抗性机制(42- - - - - -44]。相反,它最终改变肿瘤的“不正常”性质的改变肿瘤血管网络的关系,反映了中国哲学思想的“自然的关系决定了”(45]。因此,它巧妙地绕过了不可避免的问题,有毒副作用和药物抗性和达到的目的,减少毒性和提高协同化疗敏感。
3.2。Shenyi胶囊剂量的协同作用
3.2.1之上。化疗的剂量毒性
正如上面提到的,以铂为基础的化疗药物有明显的细胞毒性。与非小细胞肺癌的进展,将会有一个问题,那就是,“时间/ course-dose毒性-”相关的细胞毒性积累(46]。为了考虑药理学和毒理学安全、非小细胞肺癌的最大剂量的化疗药物干预必须严格设置。此外,为了恢复myelosuppressive毒性,间歇性治疗与常规化疗药物是不可缺少的,它创造了一个癌细胞增殖和反弹的机会。根据肿瘤的生长动力学的原理47),肿瘤细胞增殖会更活跃在化疗间歇期,这也阻碍了非小细胞肺癌化疗的疗效。
与铂类药物相比,Rg3有“时间/ course-dose效应——“有关抗肿瘤效应在非小细胞肺癌48- - - - - -50]。由于“血管抑制效应”Shenyi胶囊(51],“血管网络”肿瘤的生存依赖于被阻塞,并迅速扩散的肿瘤化疗间歇期也封锁,从而有效地巩固成就和分阶段治疗改善化疗的治疗效果。已经观察到,非小细胞肺癌治疗的进步,化学疗法已逐渐成为知名的“毒性”,显示的特点阻碍“疗效”,在一定程度上限制了化疗的剂量。这种相互作用的“毒性和有效性”可以促进主导地位的变化由于某些条件,这是类似于“阴阳增长和衰退”的概念在中国古代哲学。“阴阳混杂在一起,导致变革”(黄帝的内部经典·伟大理论的原始气自然法则),因此结合药物治疗的目的是防止“极端的变化阶段”之间的“chemotoxicity和有效性”[52),实现“阴阳平衡”之间的最大疗效和结合剂的优化(数字3(一个)- - - - - -3 (b))。
(一)
(b)
4所示。阳生成阴蜡Shenyi机制胶囊
如上所述,Shenyi胶囊可以玩“方向”细胞毒性效应与化疗药物,类似于“阴阳的相互支持”的概念在中国古代哲学,即“阳长阴蜡”(黄帝的内部经典·普通谈话·阴阳对应于自然伟大的理论)。根据目前已知的协同机制,之间的相互依存和相互促进“阴阳互动”Shenyi胶囊和化疗在非小细胞肺癌治疗将会一个接一个地描述(图4)。
4.1。促进细胞增殖的抑制率
铂类药物通过抑制DNA复制和转录起到细胞毒性作用在肺癌细胞(53]。不同于铂类药物对一个具体的广谱非周期细胞毒性作用,人参皂苷Rg3, Shenyi胶囊的主要活性成分,发挥细胞毒性作用,防止癌细胞的增殖周期G2 / M (54]。研究表明,(55]Rg3结合化疗可以明显增强B细胞周期蛋白的表达,D1E,以及细胞周期蛋白依赖激酶2和4,导致生长的肿瘤细胞G0 / G1期。可以看出,联合治疗的“杨生成而阴蜡”能增强肿瘤细胞增殖的抑制率(非)cyclic-specific细胞毒性效应的叠加。
4.2。激活细胞凋亡的因素
还存在家族在细胞凋亡中起着重要的作用[56]。bcl - 2家族蛋白质是关键管理因素的过程中细胞凋亡(56]。过度的bcl - 2抗凋亡蛋白(56可以防止细胞凋亡,最终导致肿瘤。NF -κB激活(57和IAP蛋白表达58)也扮演了一个重要的角色在癌细胞凋亡的调节。研究结果表明,[9,59- - - - - -61年)与单独化疗相比,Rg3结合化疗可以显著提高caspase-3/8和caspase-9的表达,抑制bcl - 2的过度表达,并显著抑制IAP蛋白的表达(IAP-1)和x染色体IAP (XIAP)。伯灵顿的比例/ bcl - 2明显增加了抑制NF -的激活κb . Rg3与顺铂的另一个联合治疗表明,(62年]“阳蜡阴减弱”的组合方案不仅减少bcl - 2表达,而且激活内源性凋亡通路。
4.3。调节细胞的浸润和转移
抑制细胞浸润和转移是有效的抗肿瘤治疗的一种方式。人参皂苷Rg3, Shenyi胶囊的主要活性成分,抑制肿瘤迁移通过抑制(61年)原癌基因(原癌基因),cyclooxygenase-2 (cox - 2)和矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)。Rg3与化疗相结合,就像阴阳的相互限制,可以(63年]不仅表达下调EMT-related因素的表达,而且移植的钙粘蛋白,从而调节细胞的浸润和转移。
4.4。促进新血管形成抑制
抑制肿瘤血管生成(64年),通过抑制肿瘤导致血管生成,剥夺了必要的血液供应,从而导致肿瘤的肿瘤发展的停滞,是肿瘤抑制的有效手段之一。与单独化疗相比,Rg3结合化疗(65年)不仅可以抑制肿瘤新生血管形成也适度对抗的生成;此外,它可以降低VEGF的表达和bcl - 2,减少微血管密度的目标组织。多个研究表明[65年,66年)连续低剂量(1/10-1/3最大耐受剂量)的某些细胞毒物可以通过针对肿瘤微血管提高化疗疗效。这种所谓的“抗肿瘤血管生成”化疗方案不仅块肿瘤血管生成,有形的物质的“阴”,但也抑制肿瘤的无序扩张,这是无形的“杨”的方式,从而提供一个非小细胞肺癌治疗的新方法。
4.5。促进积极的免疫漂移
免疫监测生理状态下可以识别和控制新的肿瘤细胞。在免疫监视功能失调的病理状态,甚至丢失,肿瘤免疫抑制、免疫耐受、免疫逃避由多个机制促进肿瘤进展(67年]。靶向治疗对患者免疫突变基因(68年- - - - - -70年极大地提高了先进的肿瘤的疗效。然而,这些基因变化NSCLC患者的比例很小,最终产生获得性耐药由于二次基因突变;因此,仍然需要化疗(71年]。
目前,已经证实,72年),与晚期非小细胞肺癌的进展,FOXP3 + / CD8 +比值的NSCLC组织增加,以及Treg细胞的渗透非癌变NSCLC组织微环境的显著增加。Shenyi胶囊可以(73年- - - - - -75年)促进淋巴细胞的增殖,使CD3 +, CD4 +淋巴细胞,和Th1 / Th2积极的免疫方向漂移,从而改善免疫功能。Shenyi胶囊和化疗的结合(76年)可以增加的比例NK +, CD3 +, CD4 +细胞在更大程度上减少CD8 +细胞的比例,为了调节非小细胞肺癌的免疫功能通过双向调整CD4 + CD8 + /。
5。讨论
5.1。阴减弱阳蜡Shenyi胶囊的作用
经典《黄帝内经》如前所述·平原谈话·伟大理论阴阳对应于自然,”杨气而阴形状转换为配置。”可以看出,非小细胞肺癌的形成的过程是一致的“阴塑造成配置”(53,61年,65年,66年]。此外,内部积累等问题的剂量毒性化学药品也可以被视为“阴塑造成配置,”虽然Shenyi胶囊的免疫调节作用是类似于《黄帝内经》“杨变换气”描述经典(72年- - - - - -76年]。化学药物和Shenyi胶囊的结合,一方面,扮演的角色在抑制肿瘤化疗的“阴”,另一方面,扮演的角色的“杨”Shenyi胶囊在提高免疫功能;此外,它降低了化疗毒性副作用的“阴”,从“积极的角度免疫力。“因此,Shenyi胶囊对非小细胞肺癌的疗效结合化疗反映中药的协同效应,即“阴减弱而阳蜡”。
5.2。加强阳压制阴利用Shenyi胶囊
如上所述,Shenyi胶囊,一方面,在抑制肿瘤中扮演“阴”的角色由“抗肿瘤血管生成”,另一方面,扮演的角色在促进免疫调节的“杨”“积极的免疫漂移。”不同于传统的化学药物,双向调节”加强阳和压制阴”主要是通过血液供应网络的变换实现(39),免疫监控(67年),和其他非小细胞肺癌的肿瘤微环境。因此,身体免疫力本身就是最大限度地保留,和身体的化学药物的耐受性提高。因此,在非小细胞肺癌的治疗中,Shenyi胶囊的组合和化学药物有更好的临床优势比单独化疗(27]。
5.3。Shenyi胶囊的阴阳哲学意义
论述了Shenyi胶囊对非小细胞肺癌的效果和机理与化疗相结合。不难发现,不同于直接“消极抑制”的化疗,Shenyi胶囊总是产生一个“积极的促进”协同化疗的效果。细分下,这个“积极推广”不仅包括“正负”双向调节Shenyi胶囊在化疗疗效77年- - - - - -79年)、有毒副作用和药物抗性(80年,81年),但也积极的免疫调节的综合治疗76年]。进一步细分,我们可以发现从机制层面Shenyi胶囊,这是不同于“直接抗肿瘤化疗药物的细胞毒性效应,主要实现间接抗肿瘤效应通过抑制血管网络,NSCLC赖以生存。如果我们继续细分的分子生物学机制Shenyi胶囊联合化疗,微观的一些研究将探索“信号通路,”“蛋白质”“基因”等多个层面。
事实上,非小细胞肺癌的发生和发展一直存在,和医学科学技术的帮助下,癌症的认识不断深化。然而,这种进步的认知水平已经被几千年来中医“阴阳”思维。“天地阴阳的范围是如此广泛,经过进一步演绎在特定的应用程序,它可以推导出从10到一百年,从一百年到一千年,从一千年到一万年,甚至无数。然而,总的原则是仍然不超过阴阳原则,即对立统一”(黄帝的内部经典·普通谈话·阴阳的分离和组合)。“统一”是中医的整体观念,与阴阳作为一个整体,它可分为阴阳无数的地方,可以集成到整个等部分。因此,Shenyi胶囊,与化疗相结合,调节局部肺组织病变从整体阴阳的角度来看,这是具体体现中医“整体论”的概念,并达到实际的疗效优于单独化疗。
6。结论
本文在NSCLC Shenyi胶囊结合化疗作为一个例子,我们试图评估天然药物在肿瘤治疗的效果从阴阳的角度来看,以反映自然药物在肿瘤治疗更全面的治疗原则(47]。已经证明,“阴阳”的哲学思想不仅可以适当地解释“衰减”,“敏感”,和“协同”效应的结合治疗但也完全探索发现的“gene-protein-pathway”机制在细胞和分子水平上“微”。因此,我们相信,指的是“阴阳”的传统哲学的思维将带来更多的启示中国传统药物的研究和开发;此外,其可能的作用机制将探索更多全面(图5)。
缩写
| 非小细胞肺癌: | 非小细胞肺癌 |
| 机构: | 国家综合癌症网络 |
| NK细胞: | 自然杀手细胞 |
| PI3K: | 磷脂酰肌醇3-kinase |
| 一种蛋白激酶: | 蛋白激酶B |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| 背景: | 脱氧核糖核酸 |
| G2 / M: | 第二个差距/中期 |
| G0 /G1: | 停止阶段/第一个缺口 |
| bcl - 2: | b细胞淋巴瘤/ leukemia-2蛋白质 |
| 伯灵顿: | Bcl-2-associated X蛋白 |
| IAP: | 抑制细胞凋亡蛋白 |
| XIAP: | 抑制细胞凋亡蛋白 |
| NF -κB: | 核因子kappa-B |
| 原癌基因: | Cancer-myc |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| MMP-9: | 基质金属蛋白酶9 |
| EMT: | 上皮间充质转化 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| 具体: | P3 Forkhead框 |
| CD8: | cd8 +淋巴细胞) |
| CD4: | cd4阳性t淋巴球 |
| 中医: | 中国传统医学。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
陈月指导项目,Zhixing Cai和悦腾写的手稿。所有作者同意最后的手稿。Zhixing Cai和悦腾了同样的工作。
确认
本文由国家自然科学基金委(TR2017T02)的横向合作项目,同仁医院的一般学科建设项目(2020 xk27)和7th岳阳医院的一批年轻人才培养项目(41.06.75)。