构建的逻辑回归模型来预测目标Jianpi解毒汤治疗肝细胞癌

文摘

目标。本研究的目的是确定的分子机制和基因prognosis-related Jianpi解毒汤治疗肝细胞癌。方法。肝细胞癌的基因表达数据样本和正常组织样本从TCGA数据库,下载和药物的潜在目标组成Jianpi从数据库TCMSP解毒汤了。基因筛选,以获得这些目标基因的表达在肝细胞癌患者。目标基因的微分表达式分析了R软件,并与预后相关的基因被单变量Cox回归分析筛选。然后,拉索之间的风险评估和生存分析模型构建不同的高危人群。同时,独立的预后分析,GSEA分析和预后分析的单基因在肝细胞癌患者。结果。174种化合物的中药筛选TCMSP数据库,对应122潜在目标。39调节基因和9表达下调基因筛选出来。总共有20个候选人预后相关基因筛选的单变量Cox分析,其中12预后基因参与建设的套索回归模型。有一个显著差异高危组和低风险组之间的生存时间( )。与预后相关的基因中,CCNB1的表达水平,NQO1、NUF2, CHEK1高在肿瘤组织( )。生存分析显示,这四个基因的高表达水平明显与不良预后相关的肝细胞癌( )。GSEA分析表明,KEGG浓缩的主要途径是赖氨酸退化,叶酸碳池,柠檬酸循环和转录因子。结论。在这项研究中,我们发现,治疗的目标基因Jianpi解毒汤主要是参与新陈代谢和细胞凋亡在肝细胞癌,有肝细胞癌的预后关系密切,CCNB1的基因,NQO1、NUF2, CHEK1。

1。介绍

原发性肝癌(PLC)是一种恶性肿瘤的恶性转化肝细胞,肝内胆管细胞,或两者的混合物。肝细胞癌(HCC)排名第三在癌症相关死亡(1,2]。流行病学显示肝癌已成为恶性肿瘤死亡的第二大原因。世界上有超过500000名肝癌患者,每年,超过一半的人在中国3]。和肝癌死亡的第三大主因是致命的肿瘤在中国(4]。肝癌的发病是隐藏的,但这种疾病发展迅速。多学科综合治疗是一个重要的治疗肝癌患者手术切除的机会。肝癌的治疗与中药中扮演一个重要的角色在减少副作用,延缓病情发展,提高生活质量,延长生存时间5]。此外,研究证实,许多中药具有良好抗肿瘤活性(6- - - - - -8]。

Jianpi解毒汤(JJD)是一个经验处方对肝癌的中药学系成立中山大学第一附属医院。的主要组件JJD含有党参基数30克,云苓15克,白术macrocephala15克,甘草6克,柴胡属12 g,莪术15克,黄芩barbata30 g。先前的研究表明,JJD可以提高小鼠肝细胞癌性恶病质的食物摄取有效,保持体重,延长肿瘤小鼠的存活时间通过调节PTEN和FAK的表达9- - - - - -11]。临床研究也表明,JJD能够促进肝癌患者肝功能的恢复,改善术后的不良反应,提高肝癌患者的生活质量(12]。

JJD有很多研究,但JJD治疗肝细胞癌的分子机制尚未完全阐明。在这项研究中,为了探索JJD治疗肝癌的机制,JJD治疗肝细胞癌的目标基因筛选TCGA TCMSP数据库和数据库相结合,建立了一个逻辑回归模型,核心基因与预后相关风险筛选出来,他们的表达与预后的关系进行了分析,并分析了这些基因的功能GSEA。

2。材料和方法

2.1。肝癌的基因数据采集

研究流程图(图1)。癌症基因组图谱(TCGA)数据库被用来获得的基因表达和临床信息数据LIHC(肝脏肝细胞癌)。这项研究是符合TCGA提供的出版的指导方针。和基因表达的数据和相应的临床特点374肝癌样本文件和50 TCGA正常样本文件从数据库。

2.2。收购JJD的药物靶点

的草药JJD包括党参基数、云苓,白术macrocephala、甘草柴胡属、莪术、黄芩barbata。这些草药的相关化学成分通过TCMSP数据库(12](中医系统药理学数据库和分析平台,http://tcmspw.com/tcmsp.php)。筛选有效化合物的标准口服生物利用度(OB≥30%)和药物类药物(DL≥0.18),和相应的目标基因的有效的化合物。UniProt数据库的帮助下,物种是有限的智人,目标转换为相应的基因符号。

2.3。基因的差异表达分析(度)

JJD被映射到的目标基因LIHC基因表达数据来获得目标基因的表达。limma包R软件被用来纠正数据和错误发现率(罗斯福)< 0.05和| log2褶皱变化(log2FC) |≥1.0度设置为屏幕的短裤。

2.4。拉索模型的建设和独立预后分析

利用R语言的生存包,单变量Cox回归分析进行评估目标基因之间的相关性和生存风险LIHC患者。此外,至少绝对收缩和选择算子(套索)模型构造,和最好的λ值被选中来选择最优预测风险因素的特征。根据套索回归分析的结果,风险评分曲线绘制,生存状态和风险评分之间的关系和基因表达风险评分进行了分析。以中等风险系数为极限,病人样本数据分为高危组和低风险组,和生存分析进行了分析风险评分之间的关系和患者生存时间。根据美国癌症联合委员会的临床特点(与)阶段,T台,M, N阶段,和风险因素,诺模图是由考克斯分析评估1年,3年,5年生存率的病人。

2.5。识别与预后相关的关键基因

GEPIA2 [13](基因表达分析互动分析,http://gepia2.cancer-pku.cn)是一个web服务器和一个在线数据库。GEPIA2数据库用于分析预后基因的表达中套索模型肿瘤组织和正常组织。和分析条件将logFC = 1,截止= 0.05,TCGA匹配正常,和GTEx数据。最后,单基因进行生存分析。

2.6。GSEA(基因集富集分析)

从套索基因数据模型用于GSEA分析。排列的数量被设置为1000。使用GSEA 4.0.3软件,生物过程(BP)和KEGG(京都基因和基因组的百科全书)通路的基因进行分析,和主要生物学途径参与与高危人群相关的基因进行了研究。

3所示。结果

3.1。的识别度

总共有18752个基因与肝癌相关筛选的原始计数RNA-sequencing TCGA的数据集。JJD含有党参基数,云苓,白术macrocephala、甘草柴胡属、莪术、黄芩barbata,总共7草药。174年的中药筛选活性化合物TCMSP(表1)。通过与基因表达的数据映射HCC患者中,共有122个基因目标从174活性化合物的发现肝癌中医(表1)。根据基因表达的差别分析,共48度筛选的122个基因,包括39调节基因和基因表达下调(表92)。


JPJDD组成	摩尔ID	象征

茯苓等)。狼	MOL000282、MOL000291 MOL000296、MOL000292 MOL000290, MOL000279, MOL000275, MOL000273, MOL000289, MOL000276, MOL000287, MOL000283, MOL000280, MOL000285 MOL000300	PGR, NCOA2、CHRM3 CHRM1、CHRM2 GABRA1, GRIA2, ADH1B, PTGS1 NR3C2

白术macrocephala Koidz	MOL000072、MOL000033 MOL000028、MOL000049 MOL000021, MOL000020, MOL000022,	GABRA1、NCOA2 NCOA1, prg, CHRM3 CHRM1, AR,疼痛,ADRA1A CHRM2

莪术	MOL000910, MOL00091	PRSS1, prg, NCOA2 CHRM3、CHRM1 CHRM2, GABRA1, GRIA2, ADH1B PTGS1

黄芩barbata草	MOL012269、MOL001973 MOL012252、MOL000449 MOL001755, MOL002776, MOL000358, MOL000359, MOL005869, MOL012270, MOL012254, MOL000953, MOL012266, MOL000351, MOL012248, MOL002915, MOL000098, MOL012245, MOL001735, MOL012246, MOL008206, MOL012250, MOL000006, MOL005190, MOL002719, MOL000173, MOL001040, MOL002714, MOL012251,	PGR, NR3C2、NCOA2 NCOA1、PTGS1 AKR1B1, PLAU, CTRB1, CHRM3, CHRM1, ADRA1A, CHRM2, GABRA1, CHRM4, CHRNA2, BCL2, CASP9, CASP3, CASP8, PRKCA, PON1, AR, F7, ESR2, PRSS1, ESR1, PPARG, GSK3B, CHEK1,疼痛,RELA,表皮生长因子受体,VEGFA, CCND1,安全系数,EIF6, RB1,白细胞介素6、AHSA1, TP63, ELK1, NFKBIA,穷,RAF1, HIF1A, RUNX1T1, ERBB2, ACACA, CYP3A4, CAV1, MYC, CYP1A1、ICAM1,希利,VCAM1, PTGER3, BIRC5, DUOX2, NOS3, HSPB1, MGAM, CYP1B1, CCNB1, ALOX5, GSTP1, NFE2L2, NQO1、PARP1, AHR, PSMD3, SLC2A4, COL3A1, DCAF5, NR1I3, CHEK2, HSF1, CRP, RUNX2, RASSF1, CTSD, IGFBP3, IGF2, IRF1, ERBB3, DIO1, NPEPPS, HK2, RASA1, GSTM1基因,GSTM2,ρ,MDM2、应用,PCNA, CASP7, MCL1,酪氨酸,NUF2, TEP1, NR3C1, FOSL1,幕布,NOX5,无足的

柴胡	MOL001645、MOL004644 MOL000422、MOL004648 MOL000098, MOL004628, MOL000490, MOL000354, MOL004609, MOL004624, MOL004598, MOL004702, MOL013187, MOL004653, MOL002776, MOL004718, MOL000449,	PTGS1 NCOA2, AR, PPARG、PRSS1 PGR, CHRM1,疼痛,CHRM2, GABRA1, F7, RELA, IKBKB, BCL2, AHSA1, CASP3, MAPK8, CYP3A4, CYP1A1、ICAM1,希利,VCAM1, CYP1B1, ALOX5, GSTP1, AHR, PSMD3, SLC2A4, NR1I3, DIO1, GSTM1基因,GSTM2, AKR1C3, AKR1B1,表皮生长因子受体,VEGFA, CCND1,安全系数,EIF6, CASP9, PLAU, RB1,白细胞介素6、TP63, ELK1, NFKBIA,穷,CASP8, RAF1, PRKCA, HIF1A, RUNX1T1, ERBB2, ACACA, CAV1, MYC, PTGER3, BIRC5, DUOX2, NOS3, HSPB1, MGAM, CCNB1, NFE2L2, NQO1、PARP1, COL3A1, DCAF5, CHEK2, HSF1, CRP, RUNX2, RASSF1, CTSD, IGFBP3, IGF2, IRF1, ERBB3, PON1, NPEPPS, HK2, RASA1, ESR2, GSK3B, ESR1, CHEK1, NCOA1, GRIA2, OLR1, NR3C2, CTRB1, CHRM3 ADRA1A

党参基数	MOL003896、MOL007514 MOL008400、MOL000006 MOL002140, MOL008393, MOL005321, MOL002879, MOL008406, MOL007059, MOL004492, MOL008411, MOL006774, MOL001006, MOL004355, MOL003036, MOL000449, MOL008407, MOL006554, MOL008397 MOL008391	PTGS1、CHRM3 CHRM1 ESR1, AR, PPARG,疼痛,ESR2, GABRA1, GSK3B, CHEK1, PRSS1, NCOA1, CHRM5, NCOA2,应用,RELA,表皮生长因子受体,VEGFA, CCND1, CASP9, RB1,白细胞介素6、CASP3, TP63, NFKBIA, MDM2、PCNA、ERBB2, CASP7, ICAM1, MCL1, BIRC5, CCNB1,酪氨酸,GSTP1, SLC2A4, NUF2, TUBB1, ADRA1A, prg, NR3C2, AKR1B1, PLAU, CTRB1, CHRM2, NR3C1,

甘草	MOL001792、MOL002844 MOL004941、MOL004835 MOL004841, MOL004985, MOL004996, MOL003896, MOL004957, MOL004328, MOL000392, MOL000500, MOL000422, MOL000417, MOL004991, MOL004860, MOL004990, MOL000098, MOL000497, MOL000239, MOL005016, MOL004898, MOL000354, MOL004910, MOL004945, MOL004848, MOL004980, MOL004961, MOL002565, MOL004829, MOL004815, MOL004828, MOL004907, MOL004882, MOL004915, MOL003656, MOL005020, MOL004838, MOL005000, MOL004811, MOL004856, MOL004993, MOL004864, MOL004935, MOL004989, MOL004866, MOL004863, MOL004814, MOL004883, MOL004949, MOL004913, MOL004849, MOL004911, MOL004808, MOL004833, MOL004857, MOL004879, MOL004908, MOL004855, MOL005012, MOL004912, MOL004978, MOL004820, MOL004914, MOL004885, MOL001484, MOL004810, MOL004905, MOL004884, MOL004827, MOL004806, MOL004966, MOL004974, MOL005003, MOL005017, MOL005007, MOL005008, MOL004824, MOL004959, MOL004904, MOL002311, MOL005013, MOL004805, MOL004891, MOL004903, MOL000359, MOL005001, MOL000211, MOL004917, MOL004948, MOL005018, MOL004988 MOL004924	PTGS1、ESR1 GABRA1 CHRM1, AR, PPARG, ESR2, GSK3B, CHEK1, NCOA1, NCOA2, CHRM3,疼痛,PRSS1, CHRM5, RELA, BCL2, CASP3, FASN, LDLR, MTTP,飞机观测,GSTP1, SREBF1, ABCC1, AKR1C1, ABAT, ADRA1A, CHRM4, prg, CHRM2, F7, IKBKB, AHSA1, MAPK8, CYP3A4, CYP1A1、ICAM1,希利,VCAM1, CYP1B1, ALOX5, AHR, PSMD3, SLC2A4, NR1I3, DIO1, GSTM1基因,GSTM2, AKR1C3, AKR1B1,表皮生长因子受体,VEGFA, CCND1,安全系数,EIF6, CASP9, PLAU, RB1,白细胞介素6、TP63, ELK1, NFKBIA,穷,CASP8, RAF1, PRKCA, HIF1A, RUNX1T1, ERBB2, ACACA, CAV1, MYC, PTGER3, BIRC5, DUOX2, NOS3, HSPB1, MGAM, CCNB1, NFE2L2, NQO1、PARP1, COL3A1, DCAF5, CHEK2, HSF1, CRP, RUNX2, RASSF1, CTSD, IGFBP3, IGF2, IRF1, ERBB3, PON1, NPEPPS, HK2, RASA1, GRIA2, OLR1, MAPK10, RXRB基因,HTR3A NR3C2


度	象征

调节基因	HTR3A NQO1、NUF2 BIRC5,ρ,CCNB1, CHEK1, CHRM4, HSPB1, AKR1C3, CYP1B1, CHRM3, PLAU, TP63,无足的,PTGER3, PCNA, ABCC1, FASN, CHEK2, ACACA, PRKCA, HSF1, ERBB3,疼痛,PARP1, RASSF1, AKR1C1, PPARG, CHRM5, RXRB基因,NPEPPS, CAV1, CASP8, AHSA1, SLC2A4, GSTM2, CASP3,幕布
表达下调的基因	ABAT CYP3A4, ADH1B IGFBP3,白细胞介素6、ESR1,安全系数,ADRA1A CHRM2

3.2。筛选和验证Prognosis-Related度

进一步分析上述48度,总共20预后相关候选基因筛选风险由考克斯单变量分析(表3)。和高风险的基因包含CASP3 CASP8 CHEK1, AHSA1, ACACA, BIRC5, CCNB1, NQO1, HSF1, RASSF1, ERBB3, NPEPPS, PCNA, NUF2, AKR1C3 ABCC1, AKR1C1(人力资源> 1, )。低风险的基因包括ESR1、SLC2A4 ABAT(人力资源< 1, )。


ID	人力资源	HR.95L	HR.95H	价值

CASP3	1.047	1.004	1.091	2.99E−02
CASP8	1.19	1.067	1.328	1.79E−03
ESR1	0.753	0.567	0.999	4.92E−02
CHEK1	1.384	1.211	1.581	1.85E−06
AHSA1	1.035	1.021	1.048	5.67E−07
ACACA	1.123	1.054	1.196	3.39E−04
BIRC5	1.027	1.013	1.04	7.03E−05
CCNB1	1.044	1.029	1.059	2.42E−09年
NQO1	1.002	1.001	1.003	2.81E−04
SLC2A4	0.872	0.774	0.982	2.44E−02
HSF1	1.019	1.004	1.035	1.36E−02
RASSF1	1.115	1.045	1.19	9.79E−04
ERBB3	1.009	1.001	1.017	2.97E−02
NPEPPS	1.061	1.012	1.113	1.40E−02
PCNA	1.011	1.006	1.016	6.58E−06
NUF2	1.12	1.068	1.175	2.90E−06
AKR1C3	1.003	1.001	1.005	9.56E−04
ABCC1	1.072	1.035	1.111	1.12E−04
AKR1C1	1.002	1.001	1.004	7.23E−03
ABAT	0.987	0.978	0.996	5.38E−03

注意:考克斯单变量分析。HR.95L−人力资源。96H was the 95% confidence interval of HR.

进一步确定的20个候选人预后基因与肝细胞癌患者的预后显著相关,套索与1000倍交叉验证进行回归,得到最优λ值来自可能性最低部分异常(λ= 0.0324)。最后,12基因筛选从20个候选人预后基因(数字2(一个)和2 (b))。12个基因CASP8, CHEK1、AHSA1 ACACA, CCNB1, NQO1、ERBB3, PCNA, NUF2, ABCC1,分别ABAT和SLC2A4(表4)。的表达水平ABAT和SLC2A4风险评分呈负相关,而其他基因的表达呈正相关,风险评分(表4)。12的热图预后基因呈现在图3 (c)。每个肝癌病人的风险评分是根据风险系数计算值在表4。所有肝癌患者排名根据他们的风险评分从低到高,他们被分为低风险组和高危组从左到右(图2(一个))。生存分析进行了低风险组中患者和高危人群(图2 (b))。通过套索回归模型的建设,肝癌患者的风险评分排名从低到高。根据风险评分中位数,肝细胞癌患者分为低风险组和高危人群(图3(一个))。肝细胞癌患者的生存状态的分布地图显示,病人的死亡率增加的风险增加(图3 (b))。肝细胞癌患者的生存曲线显示,高危人群的总体生存时间明显比低风险组(图3 (d), )。

(一)

(b)

图2

套索回归模型进行进一步筛选预后的基因。(一)套索系数20特色档案。配置文件生成的系数通过比较日志(λ)序列。12非零系数预测后得到的最佳选择λ(也称为最小值λ值= 0.0324)。(b)的最优参数的选择(λ那么您交替确认)套索模型为最低标准1000倍。画一条垂直线指向最优值通过使用1标准错误(SE)的最低标准的最低标准(1-SE标准)。在选择最优日志(λ)值(第一垂直线),该模型包括12个非零值的预测。


基因	系数

CASP8	0.003428
CHEK1	0.006758
AHSA1	0.010426
ACACA	0.054369
CCNB1	0.01794
NQO1	0.001041
SLC2A4	−0.04431
ERBB3	0.00104
PCNA	0.000839
NUF2	0.006888
ABCC1	0.019659
ABAT	−0.00023

注意:系数是基因的风险系数。

(一)

(b)

(c)

(d)

图3

(一)风险评分分布地图的肝癌患者。套索回归模型构建;黄色代表低风险组和蓝色代表了高危人群。(b)分布图的肝细胞癌患者的生存状况。的x -轴是风险评分y -轴是病人的存活时间,黄色表明病人的状态还活着,和蓝色表明病人的状态已经死了。(c) 12基因的热图参与模型的建设。黄色表示基因表达低,黑色意味着温和的基因表达,和蓝色意味着高的基因表达。从左到右,基因表达改变与增加的风险评分。(d)肝癌患者的生存曲线。以风险评分中位数为阈值,患者分为两组。黄色意味着低风险组,而蓝色意味着高风险组。

3.3。12基因的建立和评估预后的签名

在独立的预后分析的结果,单变量Cox回归分析表明,AJCC-stage T阶段,风险评分与肝细胞癌患者的存活率( ,图4(一))。多变量Cox回归分析表明,M阶段和特定风险评分可以作为肝细胞癌的预后指标( ,图4 (b))。ROC曲线表明,AUC(曲线下的面积)的风险评分高于AJCC-stage和T分期,即风险评分显示更好的预测性能(图4 (c))。肝细胞癌患者的临床病理参数在这项研究中如表所示5。为了建立一个更可靠的预测方法,临床实践中,我们构建了一个复合列线图整合风险评分,与舞台,T台,和M阶段预测1年,3年,5年生存率的肝癌患者(图4 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

图4

12基因预后评估签名和复合列线图。(一)单变量独立预后分析图表,我们分析了年龄,性别,年级,阶段T, M, N,风险评分。和舞台T是高风险的独立预后因子( )。(b)多元独立预后分析表明,M和风险评分高危险因素( )。(c) ROC曲线表明,风险评分(AUC = 0.776)有更好的预测性能比阶段(AUC = 0.665), T (AUC = 0.670),和其他因素。(d)列线图。根据与阶段,T, M, N和风险因素,该模型由考克斯分析,1年,3年,5年生存率HCC患者的评估根据临床特点的总分。


临床特点	N	%

年龄(年)
≤30	15	4.0
30≤y≤60	165年	44.2
> 80	193年	51.8
性别
男性	254年	68.0
女	120年	32.0
T分类
T1	185年	49.6
T2	94年	25.2
T3	81年	21.7
T4	13	3所示。5
N分类
N0	257年	68.9
N1	4	1.1
Nx	112年	30.0
M分类
M0	271年	72.4
M1	4	1.1
Mx	99年	24.5
与阶段
阶段我	175年	49.6
第二阶段	87年	24.6
第三阶段	86年	24.4
四期	5	1.4
年级
G1	55	14.8
G2	180年	48.4
G3	124年	33.3
G4	13	3所示。5

3.4。识别与预后相关的关键基因

研究表明CCNB1的表达水平,NQO1、CHEK1, NUF2肝癌组均明显高于正常样本组通过进一步分析GEPIA2 12基因的数据库( ,图5(一个))。和高表达患者的预后CCNB1, NQO1、CHEK1, NUF2基因比低表达患者( ,图5 (b)),所以这四个基因可能与患者的不良预后有关。

(一)

(b)

图5

识别与预后相关的关键基因。(a)表达CCNB1、NQO1 CHEK1, NUF2基因在肿瘤组和正常组。红色代表肿瘤组和灰色显示正常组( )。(b)之间的关系CCNB1、NQO1 CHEK1, NUF2基因表达和生存时间的病人。红色意味着高的基因表达。蓝色意味着低基因表达(集团 )。

3.5。识别度的生物学途径

KEGG路径分析表明,所涉及的主要通路基因在高危人群赖氨酸退化,叶酸碳池,柠檬酸循环,和基本的转录因子的过程。英国石油公司包括线粒体钙运输、乙酰辅酶a生物合成,长链脂肪酸的新陈代谢,分解代谢,核苷生物合成丙酮酸乙酰辅酶a, dehistone歧化等(表6和图6)。因此,JJD治疗肝癌的机制可能与这些通路有关。


的名字	西文	新经济学院	笔名价值

:积极调节破骨细胞分化	0.70	1.96	0.00E+ 00
:线粒体钙离子跨膜运输	0.67	1.94	0.00 e + 00
:乙酰辅酶a生物合成的过程	0.63	1.81	7.87E−03
:很长链脂肪酸代谢过程	0.60	1.78	4.17E−03
:嘧啶核苷分解代谢的过程	0.60	1.76	1.89E−03
:乙酰辅酶a从丙酮酸生物合成的过程	0.63	1.75	1.58E−02
:组蛋白deubiquitination	0.69	1.74	7.74E−03
KEGG:赖氨酸退化	0.57	1.71	1.62E−02
通过叶酸KEGG:一个碳池	0.57	1.60	1.41E−02
KEGG:柠檬酸三羧酸循环周期	0.62	1.59	5.26E−02
KEGG:基底转录因子	0.57	1.58	2.25E−02

注意:ES,浓缩分数;NES,正常化浓缩的分数。

(一)

(b)

4所示。讨论

肝细胞癌是一种常见的癌症类型与隐藏的开始,迅速发展,并且很容易转移。近年来,肝细胞癌成为一个全球社会和临床问题,因为它的发病率上升。目前,常见的肝癌的治疗方法包括手术、动脉供血,射频消融术,分子靶向治疗、免疫治疗等(14]。然而,发病率和癌症特异性死亡率保持在高水平,尽管综合措施显示有效预防肝癌。此外,大多数肝癌患者在晚期预后不能令人满意(15]。

作为辅助治疗,中药可以达到提高效率和降低毒性的影响。中西医的结合可以提高西医的疗效,延迟发展,提高肝细胞的存活率。例如,栓塞结合中药可以改善预后,延长患者的生存时间不可切除的肝细胞癌(5]。手术结合中药可以减少复发率,延长肝癌患者的生存时间与小肿瘤或单一肿瘤直径小于5厘米(16]。JJD包含7草药。柴胡属可以减轻肝脏和缓解抑郁症;黄芩barbata和莪术能清热解毒,消除气,和分散结;党参基数,白术macrocephala、云苓、甘草可以补充气血,补脾;因此,取得了令人满意的结果在肝癌的治疗中。

在这项研究中,建立了逻辑回归模型通过使用网络药理学和生物信息学的方法,主要研究的目标JJD和识别肝细胞癌的预后基因。

研究表明,这些基因的功能主要是多种物质的代谢相关基因的功能分析基于回归模型。与之前的研究一致,JJD可能下调ABCC2和移植OATP1B2在肝癌组织中。JJD也可以促进食物摄入量,减少腹泻,改善大鼠代谢和肝细胞癌(9]。研究已经证明特定代谢依赖性癌症也是有效的治疗的基础,包括IDH1抑制剂、叶酸和胸苷代谢、脂质代谢等(17]。目前,有几种药物批准系统治疗肝细胞癌,如索拉非尼,lenvatinib, regorafenib, cabozantinib, nivolumab [18]。但是,这些治疗可以解决肝细胞的代谢功能的变化。因此,肝癌代谢的进一步研究是必要的。

此外,研究表明,CCNB1的基因,NQO1、CHEK1,和NUF2肝癌的预后密切相关,这可能也是JJD治疗肝癌的关键目标。

NQO1主要编码一个胞内解毒酶,催化醌氢醌和维护细胞内氧化还原内稳态NADH和NADPH作为电子给体。研究表明,过表达NQO1可以增强细胞凋亡逃避和发挥重要作用在维持肝细胞癌的增殖细胞。高表达NQO1可以抑制26 s蛋白酶体降解由泛素加强SIRT6蛋白质的稳定性,导致一种蛋白激酶磷酸化和活动的增加,进一步影响凋亡蛋白XIAP的稳定性,提高肝癌细胞的凋亡逃避(19]。同时,NQO1可以调节一种蛋白激酶和原癌基因通过MAPK / ERK和PI3K / Akt信号通路调节葡萄糖和谷氨酰胺代谢,这是控制癌细胞扩散密切相关(20.]。

NUF2是一个重要的一部分NDC80动基体复杂,这对kinetochore-microtubule附件和染色体分离是至关重要的。基因组不稳定性和非整倍性一直被认为是癌症的特点(21]。的核心组件NDC80动基体复杂,NUF2被报道与多种人类肿瘤发生有关。在肝癌方面,一些实验表明,NUF2人类肝癌组织的表达明显高于在邻近的正常组织,和还有一个高表达在肝癌细胞株。高表达的NUF2能促进经济增长和抑制肝癌细胞的凋亡。相反,缺乏NUF2显著抑制细胞增殖和体外集落形成,大大阻碍了体内移植肿瘤的生长。此外,NUF2沉默可以诱导细胞周期阻滞和引发细胞凋亡22]。通过全基因组表达的微阵列分析复发性肝癌,发现NUF2复杂与肝硬化可以作为一个有前途的早期肝细胞癌复发的预后生物标志物(23]。

CHKE1,称为CHK1,是一个必要的激酶维持基因组稳定;它的功能主要是DNA损伤activation-checkpoint有关。特别是,共济失调毛细管扩张和Rad3-related (ATR) -CHK1信号级联是复制应激反应的主要因素。信号级联有多种功能,包括调节DNA复制的起始,稳定停滞不前的复制叉和防止overactivation延迟的进入有丝分裂的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 1和2 (24]。一些研究表明,因为CHKE1关键作用的调节引起的DNA损伤检查点,和癌症细胞通常缺乏正常G1检查点控制,他们可能更依赖和G2检查站比正常细胞(25]。标准化疗或放疗可以结合药物抑制CHK1激酶抑制和G2检查点。这种治疗癌症细胞可能特别敏感。因此,CHK1已被视为一个潜在的癌症治疗的目标(26]。值得注意的是,一些研究已经表明,CHK1在正常年代阶段是必要的,以避免DNA复制的异常增加,以保护DNA免受破坏,这是一个重要的激酶。这应该注意当你考虑使用药物,抑制癌症治疗的激酶(27]。

被CCNB1监管蛋白质编码的蛋白质参与有丝分裂,这是必要的正确控制细胞周期的过渡阶段G2 / M。研究证明,过表达CCNB1可以阻止p53信号通路和调控细胞凋亡,入侵,肝癌细胞的细胞周期抑制p53、p21蛋白的表达。相反,沉默CCNB1 p21基因可以促进p53的表达和蛋白在肝癌细胞,促进HepG2和Huh-7细胞凋亡,抑制细胞入侵,阻止细胞G0 / G1期[28]。此外,一些研究表明,CCNB1可以作为肝细胞癌复发的独立预测指标(风险比(人力资源),4.762; ),这是显著相关的整体存活率与乙型肝炎病毒有关的肝癌复发(29日]。

总之,复合中医处方,处方中药的多目标和multipathways治疗疾病,因为复杂的成分。本研究表明,JJD治疗肝癌的机制可能主要是通过干预肝细胞代谢和细胞凋亡的规定根据网络药理学和生物信息学分析。CCNB1的基因,NQO1 CHEK1, NUF2可能JJD治疗肝癌的关键目标。但是结论的进一步研究是必要的。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Rongjie张和燕陈的贡献同样这项工作。

确认

这项研究是由广东省自然科学基金(2018 a030310276 2017 a030313739 2017 a030313723和2014 a020212391),中山大学的基本科研操作费用在广东省(18 zxxt09),和广东基础研究和应用基础研究基金会(2020 a1515011003)。

引用

问:高,h·朱董l . et al .,“集成proteogenomic表征与乙型肝炎病毒有关的肝癌,”细胞,卷179,不。2、561 - 577年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
问:张先生,y:罗et al .,“景观和动态单在肝细胞癌的免疫细胞,”细胞,卷179,不。4、829 - 845年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e·a·Tsochatzis t·迈耶,a . k . Burroughs“肝癌”,新英格兰医学杂志》上,卷366,不。1,第93 - 92页,2012。视图:谷歌学术搜索
w·陈,r .郑,p . d . Baade et al .,“在中国癌症统计数据,2015年,”CA:临床医生的癌症杂志》上,卷66,不。2、115 - 132年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y,朗,z . Chen等人“不可切除的肝细胞癌的疗效可能被结合动脉供血,改善传统中草药配方,”癌症,卷115,不。22日,第5138 - 5132页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c, s .杨王k . et al .,“从中医对肝细胞癌生物碱。”生物医学和药物治疗,120卷,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . g .江j . Liu任et al .,“抗肿瘤和chemosensitization cryptotanshinone提取的影响丹参知母。卵巢癌细胞体外。”民族药物学杂志卷。205年,33-40,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y . d, l . Wang Chen等人“Yangyin辅政汤增强顺铂的抗癌功效肺癌,”癌症杂志》,9卷,不。9日,第1574 - 1568页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . b .太阳,y Chen湘et al .,“中国草jianpijiedu有助于OATP1B2的规定和ABCC2鼠原位移植肝癌模型使用食品限制和腹泻,”生物医学研究的国际,2015卷,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b .太阳,j .孟t湘et al .,”效应的草药配方Jianpijiedu TCRVβCDR3上曲目在大鼠肝细胞癌和受到食品限制加上泻药,”实验和医学治疗,11卷,不。3、818 - 826年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . g . j . h . Liu太阳,y . Chen和大肠,“代谢调节机制Jianpi解毒配方治疗肝细胞癌模型大鼠,”中国传统医学,43卷,不。7日,页。1663 - 1668年,2020年,(在中国)。视图:谷歌学术搜索
张x t·林r . j ., f . y . Li“回顾性研究在治疗原发性肝癌的中西医结合,“中国传统医学5卷,第1251 - 1248页,2020年,(在中国)。视图:谷歌学术搜索
z, c, b . Kang g .高c·李和z,“GEPIA: web服务器对癌症和正常基因表达分析和交互式分析,“核酸的研究,45卷,不。W1, W98-W102, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·福尔m . Reig, j . Bruix“肝癌”,《柳叶刀》,卷391,不。10127年,第1314 - 1301页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Fitzmaurice c·艾伦·r·m·巴伯et al .,“全球、地区和国家癌症发病率,死亡率,多年的寿命损失,丧失寿命年,癌症和失能调整寿命32组,1990年至2015年:全球疾病负担的系统分析研究,“JAMA肿瘤学,3卷,不。4、524 - 548年,2017页。视图:谷歌学术搜索
x。翟,X.-L。刘,f .沈,j .风扇,C.-Q。凌,“传统中药预防术后复发的小肝细胞癌:一项随机对照研究,“癌症,卷124,不。10日,2161 - 2168年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . d .教皇,e·o·金布罗,l . p . Vemireddy p . k . Surapaneni j·a·科普兰和k .们“异常的脂质代谢作为肝癌的治疗目标,“专家意见的治疗目标,23卷,不。6,473 - 483年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·k . Abou-Alfa A.-L t·迈耶。程et al .,“Cabozantinib先进和患者肝癌进展”新英格兰医学杂志》上,卷379,不。1,54 - 63年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
周h . z h .问:曾庆红,d元et al .,“NQO1强化细胞凋亡逃避和移植XIAP通过抑制proteasome-mediated退化SIRT6在肝细胞癌中,“细胞通讯和信号传导,17卷,不。1,p。168年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Dimri a·汉弗莱斯a Laknaur et al .,“NAD (P) H醌脱氢酶1消融抑制激活磷酸肌醇3激酶/ Akt应承担的丝氨酸/苏氨酸激酶和有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路和块在肝癌代谢适应,”肝脏病学,卷71,不。2、549 - 568年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Rajagopalan和c . Lengauer“异倍性和癌症,”自然,卷432,不。7015年,第341 - 338页,2004年。视图:谷歌学术搜索
问:刘,S.-J。李戴,h . l .董和Y.-P。彭”,沉默NUF2抑制肿瘤生长和凋亡在人类肝细胞癌,”亚洲太平洋癌症预防杂志》上,15卷,不。20日,第8629 - 8623页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . y . Wang y, y . a . Handoko et al .,“NUF2是一个有价值的预后生物标志物预测早期复发肝癌手术切除后,“国际癌症杂志》上,卷145,不。3、662 - 670年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
大肠Lecona和o . Fernandez-Capetillo复制压力和癌症:探戈需要两个,“实验细胞研究,卷329,不。1,保险,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
“h·迪克森和c j•诺布里治疗检查点癌细胞缺乏p53缺陷开发功能,“细胞周期,1卷,不。6,362 - 368年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b。周和j . Bartek”针对检查点激酶:chemosensitization与保护以免”自然评论癌症,4卷,不。3、216 - 225年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . g . Syljuasen c . s . Sørensen l·t·汉森et al .,“抑制人类CHK1引起DNA复制起始的增加、磷酸化的ATR目标,和DNA断裂,“分子和细胞生物学,25卷,不。9日,第3562 - 3553页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j .金h .徐w·李x, h . Liu和f·魏,“LINC00346充当竞争内源性RNA调节肝细胞癌的发展通过调制CDK1 / CCNB1轴,“在生物工程和生物技术前沿,8卷,p。2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l .翁j . Du问:周et al .,“识别细胞周期蛋白B1和Sec62作为患者复发的生物标志物与乙型肝炎病毒有关的肝癌手术切除后,“分子癌症,11卷,不。1,39页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

以证据为基础的补充和替代医学

为补充和综合医学研究创新的计算方法

文摘

1。介绍

2。材料和方法

2.1。肝癌的基因数据采集

2.2。收购JJD的药物靶点

2.3。基因的差异表达分析(度)

2.4。拉索模型的建设和独立预后分析

2.5。识别与预后相关的关键基因

2.6。GSEA(基因集富集分析)

3所示。结果

3.1。的识别度

3.2。筛选和验证Prognosis-Related度

3.3。12基因的建立和评估预后的签名

3.4。识别与预后相关的关键基因

3.5。识别度的生物学途径

4所示。讨论

数据可用性

的利益冲突

作者的贡献

确认

引用

版权

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