中草药与常规治疗慢性心力衰竭治疗慢性心力衰竭合并抑郁的系统评价及Meta分析

抽象

背景。与中国中药材（中药真实性）和常规药物治疗（CMT）联合治疗，提出了为慢性心脏衰竭（CHF）患者并发抑郁症的治疗策略。因此，我们进行了系统评价和随机对照试验（RCT）的荟萃分析，以评估对CHF这种联合治疗与抑郁症并发的效果。方法。截至2019年3月30日，在7个电子数据库中检索了比较CHMs和CMT组合与CMT的RCTs。以心功能有效率和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)为主要指标。左心室射血分数(LVEF)和明尼苏达州心力衰竭生活问卷(MLHFQ)被标记为次要结果。符合条件的随机对照试验的方法学质量采用Cochrane偏倚风险评估工具。如果结果合适，Stata 13.0和Review Manager 5.3是合成结果的首选。结果. 纳入1022名受试者的13个随机对照试验符合入选标准。大多数回收的随机对照试验被评价为方法学质量低。荟萃分析的综合结果显示，与单纯CMT治疗相比，CHMs加CMT治疗组的疗效更好，这一事实证明，在提高心功能有效率方面，联合治疗策略的总体疗效显著高于对照组（风险比（RR）=1.28；95%CI:1.16）在改善抑郁症状（HAMD）（标准平均差（SMD） =-1.31；95%CI:-1.68至-0.95）和生活质量（MLHFQ）（加权平均差（WMD） =-8.42；95%CI:-10.08至-6.76）方面，增加LVEF评分（WMD =-5.33；95%CI:4.30至6.35）。结论. CHMs和CMT联合应用可提高心功能和LVEF评分的有效率，降低HAMD和MLHFQ量表评分，是改善CHF合并抑郁症患者治疗的一种有效方法。由于纳入的研究中存在异常异质性和文献质量差，因此需要进一步的试验来验证上述结果。

一。介绍

慢性心脏衰竭（CHF）是一组由多种有机心脏疾病危及患者的身心健康发展为慢性进行性综合征和抑郁症是最常见的心理抱怨之一[1个]。由于研究设计和抑郁定义的差异，一系列研究表明CHF患者的抑郁发生率在23% - 60%之间[2个–4个]. 最新的荟萃分析显示，中国CHF患者抑郁的发生率约为40.1%[5个]. 抑郁症的存在不仅对CHF患者的临床结局和预后产生不利影响[6个]，但也增加了再入院率和死亡率，导致这种慢性疾病的医疗成本高昂，并降低了患者的生活质量[7个]。CHF患者常出现疲劳、失眠等自主神经功能。这些临床特征与抑郁症的重叠给诊断带来了挑战，延迟了适当的抗抑郁治疗的开始。抑郁症的低诊断率和治愈率可能是CHF患者高发病率和高死亡率的原因之一[八]. 目前，抑郁症影响心衰的机制仍存在争议。一系列研究表明，吸烟、肥胖、缺乏锻炼、过度使用抗抑郁药等行为危险因素[7个]、病理生理因素，例如纤维蛋白原血栓形成[9个]，异常下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴调节[10个,11个]，以及升高的炎症生物标志物[德意志北方银行,13个]对CHF伴抑郁有不良影响。

由于psychocardiology的概念[14个]随着CHF并发抑郁症的发病率逐渐上升，CHF并发抑郁症的治疗逐年增多也就不足为奇了。越来越多的证据表明抗抑郁药[15个]，心理治疗[16个,17岁]，运动训练[18岁,19个]，和电休克疗法[20个]有效缓解心衰、抑郁症状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）[15个是目前最推荐的抗抑郁药物，但是副作用和昂贵的价格严重限制了它在心血管领域的应用。此外，临床试验表明，使用抗抑郁药物可能并不能如预期的那样改善CHF合并抑郁的症状及预后[18岁]。认识到中草药(CHMs)与传统医疗(CMT)的结合已广泛应用于临床[21–23]. 然而，个别研究并没有提供足够的证据，CHMs在CHF伴抑郁患者中的作用仍然存在争议。因此，我们旨在通过系统回顾和荟萃分析，客观评估这种联合治疗在CHF合并抑郁症患者治疗中的潜在益处。

2.方法

2.1条。登记处

以下为系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南[首选报告项目24，我们的手稿已在普洛斯彼罗(不。(crd42019134281)，网址https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp？CRD42019134281号。

2.2。文学策略

使用四个国际电子数据库（PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆和科学网）和三个中国文献数据库（CNKI、WANGFANG和VIP）进行了系统的文献检索（从一开始到2019年3月30日）。我们使用以下搜索词识别相关文献：[慢性心力衰竭或CHF]和[中草药或CHMs或中药或中药]和[抑郁或抑郁症状]。我们手动搜索引用以检测没有语言或发布限制的其他文章。

2.3。合格标准

2.3.1条。研究类型

我们认为文章作为CHF成人抑郁症做资格列入如果他们发表的随机临床试验（RCT）。

2.3.2。类型的病人

根据《中国心力衰竭诊疗指南》2014年[25]，1994年修订的纽约心脏协会（NYHA）心功能分类标准[26]，并在美国精神病学协会的诊断和统计抑郁症手册精神障碍的诊断标准，第5版（DSM-5）27]。

2.3.3。类型的干预

组合治疗由中药真实性和CMT组试验作为干预组，而对照组仅接受CMT，包括血管紧张素受体阻断剂（ARB），血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），ββ受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂，利尿剂，地高辛，伊伐布雷定和，这是在2014年指南推荐为心力衰竭在中国[25]. CHMs包括传统方药、中成药和中药提取物，与给药方式、剂量、处方剂型和疗程无关。

2.3.4条。结果措施的类型

主要结果是心功能有效率和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）。次要结果是左室射血分数（LVEF）和明尼苏达生活质量量表（MLHFQ）。

2.4。数据提取

两位经验丰富的研究人员（杨和贺）独立浏览了文献的标题和摘要，以删除不相关的文章（药代动力学研究、动物或实验室研究和一般评论）和重复。随后，检索符合纳入标准的研究进行全文评价。摘要数据以标准化的形式提取，包括研究特征（研究设计、作者姓名和发表年份）、患者特征（年龄、性别和NYHA等级）以及实验组和对照组的具体描述（干预、结果、持续时间和不良反应）。分歧的意见将以协商一致的方式解决，并与第三位审查员进一步讨论。

2.5条。研究质量评估

偏置风险评估工具建议由Cochrane手册干预的系统评价[28]通过以下六个领域用于评价随机对照试验的方法学质量：新一代的随机序列，分配隐藏，致盲的参与者和人员，结果评估的致盲，不完整的数据处理，选择性报道，和其他偏见[28,29]。评价结果分为三大类:偏倚风险高、偏倚风险低、偏倚风险不明确。

2.6条。统计分析

以95% CI的相对风险比(Relative risk ratio, RR)作为两分结局，以95% CI的加权平均差(weighted mean difference, WMD)作为连续数据。因为抑郁症的测量是使用不同版本的HAMD进行的，结果被合并成标准均数差(SMD)与95% CI。本研究采用定量分析方法对异质性进行了分析我^2个，考虑到显著的异质性，这一比例超过了50%。在敏感性分析中，采用元回归方法检测潜在的异质性。为了确保结果的稳健性和合理性，我们通过敏感性分析排除了每个试验，并将其与之前未解决的结果进行了比较。如果统计异质性无法消除我^2个采用随机效应模型。另外，采用固定效应模型。我们使用爱格检验构建漏斗图来评估出版偏差，如果存在出版偏差( ),结果经三次填方处理后得到修正。我们使用Stata(版本15.0)和Review Manager(版本5.3)进行统计分析和方法学质量评估。被认为具有统计学意义。

三。结果搜索流

数字1个总结了本研究的分析过程。检索相关研究455篇，剔除重复性文章185篇。随后，我们通过筛选标题和摘要排除了239个不符合条件的试验（研究是回顾或病例报告、病例对照研究或动物研究）。共有31项全文研究被重新测试。阅读全文后，6项研究未设对照组，4项研究因终点不一致和准随机对照试验而删除，8项研究为CHMs联合抗抑郁药或物理治疗或心理干预。因此，13[21–23,三十–39]研究符合纳入标准，全部都是在中国进行。

3.1条。纳入研究的特点

13个随机对照试验涉及1022名参与者。其中513例（50.2%）采用CHMs和CMT治疗，509例（49.8%）随机分为CMT组。每项研究的患者样本量从40到155不等。在我们的分析中，男性和女性都被包括在内，而且男性比女性更多（55.7%的男性和44.3%的女性）。超过80%的患者在纽约市医管局二级和三级。疾病持续时间在4周到24周的所有试验中都有报道。六项研究报告在CHMs联合CMT治疗中没有不良反应，而在五项试验中没有提到不良反应。Hua等人。[32]报告治疗组转氨酶轻度升高2例，经谷胱甘肽治疗8天后转氨酶降至正常。Wang等人。[35报道试验组4例不良反应，1例为口干，1例为便秘，1例为嗜睡，1例为恶心(见表)1个).

3.2。纳入研究的方法学质量

所有研究都清楚地表明，两组基线之间没有显著差异。在选择偏差方面，5[21,31,34–36]研究采用随机数字表生成随机序列，而8[22,23,三十,32,33,37–39]试验只是在试验中提到“随机”。一项研究[23]提及退学患者的情况，包括实验组的6名受试者和对照组的5名受试者。在绩效和检测偏差方面，没有一项纳入的研究显示参与者和人员的盲目性以及结果评估。由于缺乏足够的分配隐蔽性、样本量计算、干预后一段时间的随访以及有意分析处理缺失数据，所有纳入试验都存在选择和其他偏差。大多数证据往往被评估为质量一般较差（图2个).

3.3条。主要结果

3.3.1条。心功能有效率

六种方法的综合分析[21–23,35,36,38]评价接受CHMs和CMT治疗的受试者与CMT组相比对心功能改善疗效的研究，两组之间的差异具有统计学意义（RR = 1.28；95%CI:1.16至1.42， ).研究间无异质性（ ,我^2个 = 0%）并构建固定效应模型（图3(一个)).

3.3.2。汉密尔顿抑郁量表

由于HAMD版本(HAMD-17、HAMD-21和HAMD-24)的多样性，我们使用95% CI的SMD对抑郁症状数据进行了汇总。在12项研究的综合分析中[21–23,三十–33,35–39]使用HAMD量表评估抑郁，CHMs和CMT联合治疗组比CMT组平均抑郁程度降低幅度更大，两组间差异有统计学意义(SMD =−1.31;95% CI: - 1.68至- 0.95， ).两项研究( ,我^2个 = 81.1%），并构建了一个随机效应模型（图3 (b)). 因此，我们利用敏感性分析和元回归来寻找异质性的可能来源。敏感性分析表明[22大约增加了20%的总体异质性。根据本研究的特点，我们对发表年份、样本量、治疗时间、平均年龄进行了逐一的meta - gression分析。结果表明，它们不是异质性的原因(图4个).

3.4条。次要结果

3.4.1。左室射血分数

综合分析了8个[31–34,36,38]试验中，CHMs和CMT联合治疗组LVEF评分比CMT组有更大的改善，两组之间的差异有统计学意义（WMD = 5.33；95%CI:4.30至6.35， ).研究之间的异质性很低( ,我^2个 = 32.7%）并构建了固定效应模型（图3（c）).

3.4.2条。明尼苏达州心力衰竭患者问卷

四项研究的综合分析[21,三十,35,36]使用MLHFQ评分评估接受CHMs和CMT治疗的受试者与单独接受CMT治疗的受试者相比生活质量（Qol）的改善情况，两组之间的差异具有统计学意义（WMD =-8.42；95%CI:-10.08至-6.76， ).研究之间没有观察到异质性( ,我^2个 = 0%）并构建固定效应模型（图3（d）).

3.4.3。敏感性分析

对心功能有效率、HAMD评分、LVEF评分、MLHFQ评分进行敏感性分析。通过逐个消除每个结果的每个试验，每个试验的异质性不超过95%的置信区间，表明我们的研究的总体结果是可靠和可靠的（图5个).

3.4.4条。出版偏倚

爱格的测试表明，在LVEF评分方面没有发表偏见( ,95%置信区间=4.97至1.20）和MLHFQ得分( ,95%置信区间为20.71至7.73）。心功能有效率存在明显的发表偏差( ,95%可信区间 = 0.83至4.42）和HAMD评分( ,95%置信区间 =8.85至0.46（图6个). 随后，我们使用修剪和填充法评估显著发表偏倚对心功能有效率和HAMD量表的可靠性和稳定性的影响。对心功能有效率的测定结果显示，修剪填充法的RR和95%CI（RR =1.25；95%CI:1.15～1.34； )与原始结果相似（RR=1.20；95%CI=1.12～1.29； ),表明结果稳定，无翻转。对于HAMD量表，结果表明，修剪和填充后的SMD和95%CI（SMD =-1.31；95%CI =-1.68至-0.95； )与之前的结果一致（SMD = -1.58；95%置信区间 = -2.20至-1.18； ),指示该结果是稳定和可靠的（图7个).

四。讨论

4.1条。结果摘要

meta分析显示，与单纯CMT组相比，CHMs与CMT联合治疗能有效改善抑郁症状和生活质量，提高心功能有效率和LVEF评分。这些有希望的证据表明CHMs加CMT对CHF伴抑郁的患者可能是有益的，至少在一定程度上支持了中西医结合治疗的显著效果。然而，在我们的分析中发现了明显的异质性，我们使用元回归、敏感性分析来探索异质性的来源。敏感性分析发现，一项试验（Gong 2017）是异质性的来源之一，可能是由不同的HAMD版本和不一致的结果测量引起的。元回归分析发现，发表年份、样本量、病程和平均年龄不是异质性的来源。特别值得注意的是，样本量相对较小，可能存在临床异质性，如中药的多样性（不同制剂、不同剂量、不同证型），这将导致显著的异质性。

艾格的测试显示有在LVEF得分和得分MLHFQ方面没有发表偏倚，然后我们进行了修剪和填充方法，心脏功能和HAMD规模效率。综合结果和95个％CI没有显著变化，当使用裁剪和填充方法，表明结论是稳定后加入三种同类研究他们的漏斗图对称成了。我们应该考虑到发表偏倚可以从语言的偏见和夸张的估计结果是因为在一些纳入试验较差的方法设计的可能性。

中医理论认为，CHF并发抑郁症的病区主要在肝脏，累及心脏和脾脏。随着病情的发展和病程的延长，会出现血瘀的病理变化。其规律主要为疏肝、消郁、活血、利尿。在这13项试验中，有8项[22,23,三十,32–34,38,39]其中明确提出肝郁血瘀证，采用疏肝理气化瘀法。以前的研究表明，活血化瘀中药配合理气消郁，能促进新陈代谢，改善大脑皮层兴奋性和抑郁状态[40]。

4.2条。亚组分析（平均年龄和治疗时间）

为了确定CHMs和CMT的最佳治疗策略，我们根据治疗时间和平均年龄对抑郁结果进行了亚组分析(表2)2个). CHMs联合CMT对CHF伴抑郁的相对年轻患者（平均年龄 < 65岁）的抑郁症状有明显的改善作用（三个试验，随机效应SMD = 1.01，95%CI:-0.81～1.20，和 ;我^2个= 29.7%)和在老年人(平均年龄为> 65岁，9次试验，随机效应SMD = - 2.86, 95% CI: - 4.63至- 1.08，和 ;我^2个 = 91.9%。

When limited to less 8-week treatment intervention, CHMs combined with CMT therapy demonstrated obvious reductions in depressive symptoms (3 trials, random effects SMD = −0.93, 95% CI: −1.33 to −0.53, and ;我^2个 = 24.1%). The positive effect lasted from 8 to 12 weeks after the intervention (seven trials, random effects SMD = −1.57, 95% CI: −2.14 to−1.00, and ;我^2个= 88.7%)和12周后(两次试验，随机效应SMD - 1.19, 95% CI: - 1.66至- 0.72，和 ;我^2个 = 0）。

4.3。CHMs的优势和作用机制

其优点是：一是无论是单味中药、复方药还是中成药，不仅改善了患者的生理功能和心理状态，而且改善了患者的生活质量，不良反应少，CHMs的抗抑郁作用具有多靶点、多机制的特点，特别是对症状多、病程长的患者；第三，医生经常根据患者的具体情况灵活用药，具有个体化用药的特点。有一些证据支持这样的观点，即CHMs比安慰剂组更安全，对抑郁症的疗效更好。以往的研究和荟萃分析表明，舒肝解郁胶囊的主要成分圣约翰麦汁提取物在轻中度抑郁症患者中明显优于安慰剂，其疗效与传统抗抑郁药相同，但副作用较少[41–43]。多中心，随机，双盲，安慰剂平行和对照试验表明，在患者奇立强心胶囊与CHF相比，安慰剂降低显著NT-proBNP水平[44]. 此外，七里强心胶囊在左室射血分数、生活质量和6分钟步行距离（6-MWT）方面优于安慰剂[45]。

通过一系列临床试验和不同阶段的动物实验，探讨了CHMs治疗CHF伴抑郁的作用机制。既往研究表明CHMs对抑郁障碍有抗作用，可能通过调节单胺类神经递质及其受体(去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺)发挥作用[46,47]，HPA轴（血清促肾上腺皮质激素释放激素、皮质醇和促肾上腺皮质激素）[48,49]，海马神经营养因子和保护性神经元（神经生长因子，脑源性神经营养因子）[50个–52个，促炎细胞因子(白细胞介素-1)β，白细胞介素-6，肿瘤坏死因子-α，和白细胞介素-10）[53个,54个]，肠道菌群(乳酸菌和双歧杆菌)[55岁–57个]。一些研究表明，中药真实性对心脏功能和机制的完善一个显著的效果，通过加强心肌收缩力，增加尿液生产，改善心肌能量代谢，保护血管内皮功能，促进血管生成，抑制神经内分泌系统过度激活，并减慢心室也许实现重塑（炎症反应，心肌纤维化，细胞凋亡，和自噬）58个–61个]。

4.4。优点和局限性

本文首次采用系统回顾和meta分析的方法，对CHMs、CMT联合CTM治疗CHF伴抑郁患者的心功能治愈率、HAMD评分、LVEF评分和MLHFQ评分进行了评价和比较。虽然结果令人鼓舞，但我们的分析有几个局限性。几乎所有参与分析的参与者都被诊断为NYHAⅡ级和Ⅲ级，因此我们的结果可能不适合重度CHF伴抑郁。抑郁包括轻度抑郁、中度抑郁和重度抑郁，但由于描述不完整，我们没有进行亚组分析。根据辨证论治的不同证候特点，采用不同类型的方药，因此个体试验之间存在明显差异，这可能导致我们的分析存在临床异质性。此外，我们认为，CHMs涉及到一些行为，如去看医生，取得处方，并接受医生的建议，可能会影响治疗结果。

关于中药真实性的特殊性，我们的分析主要是进行了中国和所有的结果不应该被推广到亚洲以外的其他人群，不同人群进一步试验，以加强证据急需的有效性。证据是基于短期疗效数据，而远期疗效的数据是不够的。我们发现，有些试验没有报告在个人不良事件，我们无法评估在使用这种联合疗法一般人群的危害和效益的平衡。CMHS包括不同的处方和剂量，它是为各种处方和未来的不同剂量进行详细的分组是至关重要的。现有的中药真实性研究几乎都是基于不完整的设计，小样本，相对较短的干预，和不一致的疗效评价临床试验，因此它迫切需要开展前瞻性，精心设计的随机对照试验，以增加我们的知识。

针对现有研究的局限性和不足，建议今后的研究应注重研究的设计，特别是随机序列的详细描述、分配隐蔽性的注意、意图分析和盲法。需要扩大样本量，延长干预时间，提供足够的随访时间。建立国内甚至国际的证候分类标准，有利于临床指导。纳入的RCT试验的方法学质量有待提高，这可能会对干预的结果产生潜在影响。考虑到CHMs的特点，很难使患者失明，但是我们可以使负责评估和记录结果的研究人员失明。

5个。结论

这项研究表明，中药真实性加上CMT可能比CMT更有益单独提高治愈率和LVEF分数，改善抑郁症状和生活质量CHF患者抑郁症。因此，我们的荟萃分析和系统的审查结果将成为患者，医务人员和临床决策者有帮助的。不幸的是，文献的方法学质量普遍较低和异质性在我们的分析中广泛存在。虽然有关于治疗CHF的在进步抑郁症中药真实性几个相关的试验，我们期待着多中心随机大样本的大小，设计严谨，规范的成果，并长期随访对照试验将进行未来。

利益冲突

作者声明，本研究的作者之间没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了国家自然科学基金（81303069）的资助。

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