综合网络Pharmacology-Based策略调查多个HeChan平板在肺癌的机制

文摘

背景。HeChan平板(HCT)是一种传统中药制剂在中国广泛用来治疗肺癌。然而,HCT在肺癌的药理机制还有待阐明。方法。综合网络pharmacology-based策略进行探索肺癌HCT的潜在机制。假定的目标和化合物的HCT从TCMSP和BATMAN-TCM数据库检索;肺癌相关基因被从人类和DisGeNET数据库检索;已知肺癌的治疗目标基因从运输大亨和DrugBank数据库检索;PPI网络中目标基因被字符串构造滤波器中心基因。此外,通路,基因是由clusterProfiler富集分析中心,中心的临床意义基因被癌症基因组图谱。结果。共有206个化合物和2433目标基因的HCT得到。5317年肺癌相关基因和77年肺癌的治疗目标基因被确定。507的目标基因被确定在HCT-related肺癌的基因和34个独特的目标基因被确定在HCT-known治疗肺癌的目标基因。PPI网络11目标AKT1基因TP53 MAPK8,小君,表皮生长因子受体,TNF, INS, il - 6, MYC VEGFA, MAPK1被确定为主要中心的基因。il - 6,小君,表皮生长因子受体,MYC被证明与肺癌患者的生存。5化合物的HCT,槲皮素,木樨草素,山柰酚,beta-sitosterol,黄芩甙元被公认为关键化合物HCT的肺癌。基因富集分析暗示HCT肺癌患者可能受益通过调制MAPK和PI3K-Akt通路。结论。这项研究预测HCT的药理和分子机制对肺癌和铺平了道路HCT的进一步实验研究和临床应用。

1。介绍

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。每年大约有二百万例确诊病例(1]。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)和非小细胞肺癌主要包括肺鳞状细胞癌(LUSC),肺腺癌(LUAD),和大细胞癌(LCC)。非小细胞肺癌的患病率占85%的肺癌病例(2]。虽然在研究取得了重大进展和精密医学在过去几十年里,然而,肺癌患者的5年生存4 - 17%的范围3]。中药是一个补充和替代医学的重要组成部分,在治疗癌症(积累了宝贵的经验4]。经中国国家医疗产品管理局(批准文号Z44022453), HeChan平板(HCT)是一种传统中药制剂治疗肺癌在中国广泛使用。HCT由九个草药包括半夏三个的(盛禁止夏(墨),以以卵泡中的康托尔陈(Ganπ(GCP)),毛茛属植物ternatus研究(毛赵曹(MZC)),人参c a最大经济产量(任沈(RS)),芦笋cochinchinensis(田董(TD)),豌豆、Willd(Ting黎姿(TLZ)),Agrimonia pilosa Ledeb(西安他曹(XHC)),Houttuynia cordata研究(曹昱兴(YXC)),贝母thunbergii进行筛选(浙贝μ(ZBM))。

发现HCT能诱导人肺腺癌A549细胞的凋亡抑制表皮生长因子受体基因转录体内研究[5]。此外,临床研究表明,HCT联合化疗可以延长无进展生存率,改善疾病症状,减少抗癌治疗的不良事件(6- - - - - -8]。化合物可调节的HCT由相当数量的潜在目标基因,有必要进行进一步的研究HCT揭示药理机制。

网络药理学是一个全面和系统化的方法揭示multi-ingredient药物的相互作用和他们的目标9]。它广泛应用于分子设计的目标药物生物系统分析的基础上,选择特定的信号节点在网络10]。与网络药理学的实践,研究中国传统医学模式已转变为“多组分、多基因和多目标”的模式(11]。本研究旨在调查潜在的活性成分,目标基因和潜在HCT治疗肺癌的药理机制基于综合网络pharmacology-based策略(图1)。

2。方法和材料

2.1。化学成分和目标数据库建设

9草本植物的化学成分和目标基因在HCT筛选中药系统药理学数据库(TCMSP)和中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)。TCMSP包含499种草药注册在中国药典29384成分,3311目标,和837相关的疾病,它展示了基于实验和药物基因预测(12]。口服生物利用度≥30%,drug-likeness≥0.18被设置为阈值根据TCMSP的指导。此外,筛选基因的基因符号TCMSP被UniProt验证(13]。

BATMAN-TCM是一个在线平台整合数据库资源包括京都基因和基因组的百科全书(KEGG) DrugBank,治疗目标数据库(运输大亨)。它提供了药物相互作用主要是基于相似性目标预测方法和实际系统地揭示中医机制(14]。数据收集从BATMAN-TCM和加载到R软件(版本3.6.1),然后目标比平均分数得到更高的分数。之后,数据提取TCMSP和BATMAN-TCM结合构建化学成分和目标数据库。

2.2。肺癌相关基因的集合

肺癌症相关基因来自DisGeNET(6.0版本更新2019年7月),在线孟德尔遗传在人(人类2019年9月6日更新),和DigSee(2016年6月更新)。

基于从专家策划综合数据存储库,GWAS目录、动物实验和科学文献[15],DisGeNET是一个发现平台包含一个最大的公共可用的集合与人类疾病相关的基因和变异。基因-疾病协会文件包括“策划的基因与疾病相关性”,“自由基因与疾病相关性”,“所有的基因与疾病相关性,”和“所有gene-disease-pmid协会”下载和加载到R软件(版本3.6.1)获得肺癌症相关基因。DigSee搜索引擎开发发现基因与癌症之间的联系通过生物事件(16]。“肺肿瘤,”关键字,搜索DigSee肺癌相关基因。人类是一个策划的数据库提供了超过15000个基因信息来自出版同行评议的生物医学文献[17]。登记在人类之后,文件名为“morbidmap”包括信息及其相关疾病的基因都是下载和加载到R软件(版本3.6.1)获得肺癌症相关基因。收集目标基因共享的HCT和肺癌肺癌HCT的假定的目标。

2.3。收集已知的治疗目标基因作用于肺癌

已知的治疗目标基因的集合作用于肺癌被DrugBank完成(5.1.4版本,发布于2019-07-02)和治疗目标数据库(运输大亨,2017年9月15日更新)。DrugBank含有13438药物条目包括2617小分子药物批准,1345年批准生物技术(蛋白质/肽)药物,130保健品,超过6335试验药物和他们的目标18]。数据从DrugBank被下载,然后分析了包DrugBankR在R软件(版本3.6.1)(19]。靶基因的选择是进行药物食品和药物管理局批准用于治疗肺癌。运输大亨提供34019种药品的信息,3101年目标,相关疾病,和路径(20.]。运输大亨目标基因信息下载,肺癌的治疗目标被确定R软件(版本3.6.1)。

2.4。数据清理

数据清洗是由包dplyr(21)和包tidyr(22在R软件(版本3.6.1)经过准备的数据目标基因的HCT和肺癌。化合物和目标基因的HCT TCMSP和BATMAN-TCM相结合,以及删除重复项。后来,共同的目标基因的数量HCT的草药,肺癌的相关目标基因和HCT,已知的治疗肺癌和HCT计算的目标基因。HCT-related之间共享基因基因的肺癌和HCT-known肺癌的治疗目标基因被确定构建蛋白质相互作用网络(PPI)。

2.5。蛋白质相互作用(PPI)网络建设和中心目标的识别

HCT和假定的目标基因之间的交互的肺癌是由字符串生成11.0 (https://string-db.org/,2019年1月19日更新)23]。为了保证结果的可靠性,高交互时应用交互的信心得分高于或等于0.7。然后由Cytoscape蛋白质网络构建和分析3.72 [24]。节点将确认为网络中的枢纽如果其程度超过中位数的两倍(25- - - - - -28]。随后,从两个网络中心基因筛选和输入字符串再次探索蛋白质相互作用假定的和已知的治疗肺癌的目标基因。

2.6。基因本体论(去)和KEGG通路富集分析

的clusterProfiler(29日)是一个功能包R软件用于计算KEGG途径,分析本体包括生物过程(BP)、分子功能(MF)和细胞组件(CC)。基于多个bioconductor注释资源和R包,包clusterProfiler动态更新,广泛用于生物信息学分析。截止的值被设置为0.01,和术语值小于或等于0.01是包括在内。错误发现率申请值调整。

2.7。鉴定中心基因的临床意义

肺癌的转录组分析数据从癌症基因组图谱(TCGA) (https://www.cancer.gov/tcga)应用于识别中心的临床意义的基因筛选的假定的目标治疗靶基因蛋白两种网络。作为癌症基因组计划的一个里程碑,TCGA匹配正常样本覆盖33癌症类型,提供超过20000个主要癌症的分子特征。LUSC TCGA只提供数据和LUAD分析是基于这些病理进行肺癌的模式。1037年NSCLC组织的转录组分析数据(LUAD: 535;LUSC: 502)和108正常paracarcinoma组织(LUAD: 59;LUSC: 49)从1014年NSCLC患者(LUAD: 513;LUSC: 501)有完整的临床数据是由R下载包命名TCGAbiolinks(30.]。基因表达数据标准化的R包命名DESeq2(31日在分析之前)。然后,单变量和多变量生存分析识别中心的生存影响基因在非小细胞肺癌患者生存率较和Cox比例风险回归,分别。另外,我们应用R包命名survminer(32绘制生存曲线和计算截止基因表达的中心。此外,中心基因的表达模式,影响了非小细胞肺癌患者的生存将进一步分析了R软件(版本3.6.1)。正常测试中心是由基因表达数据Shapiro-Wilk测试。然后,癌症之间的统计学意义组和正常组会检查的t以及,如果表达数据达到了正常。否则,两组之间的统计学意义将由Wilcoxon检查测试。R包命名ggplot2(33)是用于绘制枢纽基因的表达模式的箱线图。

3所示。结果

3.1。目标基因分析HCT和肺癌之间

共有206种化合物9 HCT收集中包含的草药。总共2433个基因预测的假定的目标HCT (BX: 415;质量:203;MZC: 53个;拉尔夫-舒马赫:516;道明:330;TLZ: 199;XHC: 205;YXC: 371;ZBM: 141)。 Detailed information about the putative targets of HCT is provided in Supplementary file 1. The quantity of common putative target genes among herbs is shown in Table1,表明这些草药治疗肺癌的交互。

基因的数量获得DisGeNET DigSee,和人类是4251年,2798年和67年,分别。删除重复基因,5317个基因被确定为肺癌的相关基因。除此之外,30已知肺癌治疗靶基因的获得来自运输大亨DrugBank和54了。54个基因被确定后删除重复的基因。

共同的目标基因被确定在目标基因的HCT,肺癌相关基因,肺癌的治疗靶基因。共享目标的数量之间的草药和HCT-related肺癌的基因和共享目标的数量之间的草药和HCT-known肺癌的治疗靶点如表所示2。507的目标基因被确定在HCT-related肺癌的基因和34个独特的目标基因被确定在HCT-known治疗肺癌的目标基因。详细的信息提供补充文件2和补充文件3。这些目标基因进行后续分析。

3.2。PPI网络分析

PPI网络之间的共同目标基因的HCT和肺癌相关基因由497个节点和4231个边缘。十个基因被从这个网络的失败达到过滤阈值的字符串。节点度的双重的平均价值在这个网络是24。后设置截止到24点,107个节点基因被确定为中心。详细的信息提供补充文件4。由于庞大的网络,给出了网络显示107个中心基因之间的交互(图2(一个))。

此外,PPI网络的共同目标基因HCT-known治疗肺癌的目标包含28个节点和边缘(图612 (b))。基因在这个网络中心的截断值是8,和三个基因被确定为中心。详细的信息提供补充文件5。这些基因是表皮生长因子受体(EGFR),血管内皮生长因子(VEGFA)和增殖蛋白激酶1 (MAPK1)。这三个基因中心的重叠基因HCT-related肺癌的基因表明这些中心基因可能在肺癌的治疗中更重要。为了探索HCT-related中心肺癌的基因之间的相互作用和HCT-known肺癌的基因治疗中心,另一个PPI网络构建。网络建设的状况还将高信心(交互得分≥0.7)和断开连接的节点网络中被排除在外。PPI网络包含107个节点和1479年的边缘,和两个学位是48(图中值的节点2 (c))。过滤到48,共有11个基因被确定为主要枢纽HCT的基因在肺癌(这11中心基因的详细信息如表所示3)。因此,这些中心基因用于揭示肺癌HCT的潜在机制。补充文件6中提供的详细信息。

3.3。分析潜在的HCT治疗肺癌的机制

(1)生物信息学的注释:PPI网络的主要枢纽基因被输入clusterProfiler去和KEGG分析。912条款确定,其中包括874个基点,31日曼氏金融术语,和7 CC。主要包括英国石油(BP)压力激发了蛋白激酶信号级联,压力激发了MAPK级联、活性氧和响应。主要包括CC分泌泡腔,核染色质和膜区域。曼氏金融主要包括蛋白磷酸酶2绑定,一氧化氮合酶监管活动,组蛋白脱乙酰酶调节活动。排名前十的每个类别由条形图(图所示3(一个))。总的来说,172 KEGG通路被发现。MAPK信号通路和PI3K-Akt信号通路的两个主要途径基因比例最高的和最低的值;因此,他们可能扮演了一个重要的角色在HCT肺癌。前二十KEGG通路方面通过先进的气泡图(图所示3 (b))。此外,HCT的草本植物之间的关系,中心基因,和主要途径被桑基图(图可视化4)。这些结果表明,HCT可能发挥其治疗对肺癌的影响通过多个生物过程和途径。(2)HCT和中心基因之间的关系:HCT-major中心genes-disease网络构建的探索和分析肺癌(图HCT的潜在机制5)。这个网络包含43 92节点和边缘。主要中心目标的程度顺序从最大的到最小的是如下:TNF(学位:14)>小君(学位:8)> AKT1(学位:7)> VEGFA(学位:6)> TP53(学位:4)= INS(学位:4)= MAPK1(学位:4)= il - 6(学位:4)= MAPK8(学位:4)= EFGR(学位:4)= MYC(学位:4)。此外,最大的前五名化合物度网络中的槲皮素(学位:13),毛地黄黄酮(学位:9),山柰酚(学位:8),beta-sitosterol(学位:7),和黄芩甙元(学位:4),这表明这些化合物可能在肺癌治疗扮演重要角色。

3.4。临床意义的主要枢纽的目标

澄清之间的相关性主要枢纽基因和肺癌的预后,搜索的肺癌TCGA的数据进行确定其对肺癌的预后的影响。基因表达模式的主要枢纽及其影响1014非小细胞肺癌患者的生存(LUAD: 513;LUSC: 501)被一个一个确认和重大成果。

基因,因此,在11个主要中心完全4基因,表皮生长因子受体,il - 6,小君,MYC被发现影响非小细胞肺癌患者的总生存期(OS)。在单变量生存分析,非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体的高表达水平有一个贫穷的操作系统比低表达组(截止表达式值:13.23;价值:0.021;HazardHR: 1.3;95%置信区间:1 - 1.7),这个结果很相似,il - 6的表达水平(截止表达式值:7.72;价值:0.001;人力资源:1.6;95%置信区间:1.2—-1.7)(数据6(一)和6 (b))。此外,小君的高表达水平与贫穷有关操作系统的非小细胞肺癌患者(截止表达式值:13.82;值:0.007;人力资源:1.5;95%置信区间:1.1—-1.9),MYC基因的高表达水平与一个贫穷的OS(截止表达式值:12.52;值:0.001;人力资源:1.5;95%置信区间:1.1—-1.9)(数据6 (c)和6 (d))。进一步确定这些四大中心基因的影响操作系统的非小细胞肺癌患者,多元的生存分析调整因素包括性别、组织类型、年龄、癌症的阶段,和吸烟状况。1014非小细胞肺癌患者中,406例女性和608例男性;558例65岁以上和456名患者65岁或以下;811患者的疾病阶段i ii, 203名患者iii iv阶段;988名患者有吸烟史,只有26患者从未吸烟者。样本大小和截止值每一个基因的表达与单变量生存分析是一致的。有趣的是,我们还发现,这四个主要基因的高表达水平与非小细胞肺癌患者的可怜的OS:表皮生长因子受体(人力资源:1.2999;95%置信区间:1.0094—-1.674;值:0.4214);il - 6(人力资源:1.6692;95%置信区间:1.23432—-2.258;值< 0.001);小君(人力资源:1.4714;95%置信区间:1.1165—-1.9390;值:0.00609);MYC(人力资源:1.6546;95%置信区间:1.2511—-2.1882;值< 0.001)(数据7(一),7 (b),8(一个),8 (b))。这四个基因的高表达水平可能是独立的风险因素非小细胞肺癌患者的生存。

此外,这四个主要基因的表达模式被确定在1037 NSCLC组织(LUAD: 535;LUSC: 502)和108正常相邻组织(LUAD: 59;LUSC: 49)。由于nonnormality表达式的数据,Wilcoxon测试用于检查他们的癌症和正常组织之间的表达模式。表皮生长因子受体的表达在LUAD-tissue组低于正常,没有统计学意义(值:0.19),而LUSC-tissue组中EGFR的表达高于正常与统计学意义(值< 0.001)(图9(一个));il - 6表达水平较低LUAD和LUSC比正常组(值< 0.001;值< 0.001),这个表达式模式类似于君(值< 0.001;值< 0.001)(数据9 (b)和9 (c));MYC LUAD-tissue组表达水平也低于正常组无统计学意义(值:0.067),但它有LUSC-tissue组表达水平高于正常(值< 0.001)(图9 (d))。这些发现可能会提供背景知识对这些主要枢纽基因的表达模式进行进一步的研究。

综上所述,本研究表明,表皮生长因子受体表达水平高,il - 6,小君,MYC与糟糕的操作系统的非小细胞肺癌患者根据单变量分析和多变量生存生存分析的结果。表皮生长因子受体和MYC在LUSC组织表达水平显著升高,而il - 6和6月的表达水平有显著降低LUSC和LUAD组织。总之,HCT可能受益肺癌患者和发挥其治疗对肺癌的影响通过调节基因表达的主要中心。

4所示。讨论

尽管取得了巨大进展化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗,肺癌仍有待全世界死于癌症的主要原因之一,与预后不利的一个主要公共卫生问题和一个可怜的5年总生存期3]。寻找新的代理商在肺癌临床治疗的重要性。HCT几十年来一直用于肺癌患者(34]。尽管发表的研究表明,HCT体外诱导肿瘤细胞的凋亡和提高肺癌患者的状况6,7),但没有可用的文学充分阐明肺癌HCT的潜在机制;因此,需要进一步的研究来揭示未知的机制。我们所知,这是第一个全面、跨数据库网络药理学分析机制HCT治疗肺癌。

通过网络药理学、识别关键化合物的中国传统medicineformulations offormulations将进一步促进研究药理机制。槲皮素在genes-disease HCT-major中心网络,木樨草素、山柰酚、beta-sitosterol,黄芩甙元化合物与前五度主要枢纽中疾病的基因。槲皮素在肺癌细胞起到抗癌作用通过改变表达式的bcl - 2家族蛋白,激活MEK / ERK信号通路,抑制aurora B活动(35]。据报道,通过抑制热休克蛋白70表达,槲皮素增强化学敏感性在肺癌细胞(36]。木樨草素是一种黄酮类已证明有抗肿瘤作用通过degradating肺癌表皮生长因子受体突变(37),抑制英国皇家空军和PI3K活动(38),调节ROS-mediated多个细胞信号通路(39),激活p53通路(40),p38 / ROS /半胱天冬酶级联(41),和MEK / ERK信号通路(42]。山柰酚是一种潜在的辐射敏化剂,通过抑制肿瘤细胞死亡增加了辐射PI3K-Akt ERK途径以及线粒体凋亡通路(43]。值得注意的是,PI3K-Akt通路是识别关键路径的HCT肺癌在我们的研究中。此外,山柰酚和木樨草素降低肺腺癌A549细胞的细胞增殖抑制transduction-3 [44]。Beta-sitosterol,植物甾醇诱发抗癌特性在不同癌症基于不同的机制(45]。这是表示,β谷甾醇诱导G0 / G1细胞周期阻滞在NSCLC细胞可能通过灭活TGF -β/ Smad2/3 /原癌基因通路(46]。黄芩甙元对生长抑制和prosurvival影响非小细胞肺癌通过减少12-LOX和VEGF表达和改变VEGF的表达,FGFR-2, RB-1 [47]。另一项研究表明,通过灭活AMPKα和MEK / ERK1/2信号通路,增加FOXO3a和RUNX3蛋白,黄芩黄素抑制非小细胞肺癌细胞的生长,诱导细胞凋亡(48]。

肿瘤坏死因子,表皮生长因子受体,MYC、il - 6和6月被确定为主要枢纽的HCT肺癌的基因。其中,肿瘤坏死因子在HCT-major最大程度genes-disease网络中心,而il - 6,小君,表皮生长因子受体,MYC与肺癌患者的生存。这些主要枢纽基因可能是一个有前途的研究领域发现肺癌HCT的潜在机制。TNF具有多重功能的促炎细胞因子在体内平衡和致病性生物活性49]。一开始发现,肿瘤坏死因子被认为是一个诱发因素的恶性肿瘤细胞坏死;然而,积累研究表明,肿瘤坏死因子包括在肿瘤发生、诱导癌细胞生存和增殖和促进肿瘤转移和逃避免疫监视作用50]。编码TNF, TNF -α与细胞凋亡有关的自然杀伤细胞治疗在肺癌51]。此外,il - 6和TNF -α可以通过诱导促进肺癌转移epithelial-mesenchymal过渡在动物实验(52]。

由表皮生长因子受体基因编码,表皮生长因子受体是一种跨膜糖蛋白属于ErbB家族(53]。表皮生长因子受体报告85%的非小细胞肺癌细胞中过度表达,与不良预后相关(54]。通过调节下游信号通路,主要是PI3K / Akt、MAPK活性表皮生长因子受体导致受体二聚和酪氨酸自身磷酸化导致在某些细胞异常增殖,如非小细胞肺癌细胞(55]。EGFR-mutant肺癌是最常见的分子之一定义子集占大约40%在东亚人肺腺癌,和代理靶向表皮生长因子受体突变患者一线治疗非小细胞肺癌表皮生长因子受体(56]。一个回顾性队列分析(N= 285)在操作系统和特征的非小细胞肺癌患者显示EGFR-mutant患者有一个更好的操作系统比不变异患者(分别为20.0和11.0个月;值:0.007)57]。MYC是protooncogene编码转录因子参与基本细胞的病理生理过程。激活MYC造成异常的细胞增殖,回归和再分化的肿瘤细胞,对极光激酶抑制在SCLC细胞(58]。转录因子MYC归因于核重编程的一代,人造干细胞恶性转化,增强转移潜力(59]。NSCLC患者积极MYC表达式和积极的PD-L1表达式都穷OS(人力资源:5.223;95%置信区间:2.236 - 12.201; )患者比双重否定表达,这表明MYC基因可能是一个潜在的免疫抑制剂治疗检查站标记反应评估(60]。

il - 6是一种多功能细胞因子作为一种重要的炎症和监管机构参与protumorigenic活动,包括肿瘤细胞增殖、血管生成刺激,和免疫耐受61年]。异常增加分泌il - 6与肺癌细胞的生长和转移的规定,和il - 6的激活/ AK2 / STAT3通路增强肺癌肿瘤的起始62年,63年]。先前的研究发现,il - 6封锁削弱肺癌组织建设(64年)和肺癌干细胞的细胞群可以通过il - 6浓度通过抑制细胞周期调控(65年]。据报道,同时增加白介素和肿瘤标志物的表达导致肺癌患者的预后差(66年]。AP-1转录因子家族的重要成员,6月参与增长、转移和耐药的癌症(67年]。据报道,6月与收购锚地独立的肺癌细胞系,这可能导致肺部致癌作用的过程(68年]。虽然小君对肺癌的生存的影响仍然是模糊的,研究肺腺癌细胞系(HCC827)显示,增加小君表达式在非小细胞肺癌与吉非替尼相关的阻力,可能会导致预后不良(69年]。

我们的研究表明,表皮生长因子受体的表达水平,il - 6,小君,MYC与非小细胞肺癌患者的更糟的是操作系统在这两个单变量分析和多变量生存生存分析调整后相关患者的临床特征。此外,EGFR和MYC基因表达明显高于LUSC组织,而il - 6和6月LUSC和LUAD组织表达显著降低。因此,我们推断HCT受益非小细胞肺癌患者的预后可能通过调节基因的表达这四个中心。研究结果可以为未来的研究提供有价值的参考分子或基因机制的HCT肺癌。

被KEGG通路富集分析,PI3K-Akt和MAPK信号通路在HCT肺癌中充当重要的角色。由四个信号家庭:MAPK / ERK的家庭,大地图激酶1 (BMK-1),物,和p38信号的家人,MAPK通路是至关重要的细胞增殖,分化,迁移,和发展的恶性肿瘤细胞的耐药性70年]。MAPK / ERK通路可以通过刺激激活生长因子受体在细胞膜。MAPK / ERK的上游基因突变,如表皮生长因子受体或del19EGFR 21外显子突变,导致overactivation MAPK通路在肿瘤发生发展的71年]。此外,激活氧化、genotoxication、渗透压力、微生物组成以及炎性细胞因子如TNF -α物信号通路参与细胞凋亡,肿瘤发生,和炎症72年]。MAPK通路,MAPK激酶组件可以使磷酸化多样化目标蛋白质包括转录因子如c-Jun和原癌基因73年]。C-Jun和原癌基因编码的主要枢纽基因HCT,小君,和MYC分别。标识的PI3K-Akt信号通路是另一个我们研究的重要途径。先前的研究显示,所有主要的元素PI3K通路突变或放大在各种癌症74年]。在非小细胞肺癌细胞与体细胞激活表皮生长因子受体突变,PI3K可以直接由表皮生长因子受体结合激活它(75年]。磷脂酰肌醇3-kinases (pi3k)广泛参与细胞内信号通路的激活调节过程,如细胞增殖、粘附、生存,和能动性76年]。一项研究报道,PI3K信号调节有氧糖酵解的关键是EGFR-mutant肺腺癌(77年]。在这个工作,主要枢纽基因包括肿瘤坏死因子、表皮生长因子受体,MYC丰富MAPK信号通路。表皮生长因子受体、MYC和il - 6丰富PI3K-Akt信号通路。值得注意的是,EGFR和MYC都参与这两个途径。调制主要枢纽基因通过这两个途径可能HCT的主要药理机制在肺癌治疗。

基于综合网络药理学的策略,关键化合物,中心基因,及相关通路HCT的肺癌被确定在本研究中。主要中心基因的表达模式和临床意义也被调查。本研究存在如下局限性。首先,尽管HCT在肺癌的分子机制进行了分析系统的研究中,然而,实验证据的不足限制了结论。进一步试验研究HCT、目标基因及其相关信号通路是必要的。其次,生存分析的结果表明,中心基因对肺癌患者的生存产生影响;然而,进一步研究HCT对肺癌患者的预后是否通过调节这些基因中心是必要的。

5。结论

尽管HCT规定肺癌病人在过去几十年里,HCT在肺癌的分子机制仍不清楚。基于综合网络分析,我们的工作成功地确定了潜在的活性成分,包括槲皮素、木樨草素、山柰酚、beta-sitosterol,和黄芩甙元;主要目标基因,包括il - 6,小君,表皮生长因子受体,MYC,和肿瘤坏死因子;和潜在的信号通路,包括PI3K-Akt和MAPK信号通路。这项研究的结果表明,HCT可能产生对肺癌的治疗效果,针对不同目标的信号通路。这一发现可以为先进的药理机制的研究铺平道路的HCT肺癌。

缩写

HCT:	HeChan平板电脑
SCLC:	小细胞肺癌
LUSC:	肺鳞状细胞癌
LUAD:	肺腺癌
低成本航空:	大细胞癌
TCMSP:	中药药理学的数据库系统
BATMAN-TCM:	生物信息学分析工具对传统中药的分子机制
KEGG:	京都基因和基因组的百科全书
运输大亨:	治疗目标数据库
人类:	在线孟德尔遗传的人
英国石油公司:	生物过程
MF:	分子功能
答:	蜂窝组件
操作系统:	总生存期
DFS:	无病生存
AKT1:	RAC-alpha丝氨酸/ threonine-protein激酶
TP53:	细胞p53肿瘤抗原
MAPK1:	增殖蛋白激酶
MAPK8:	增殖蛋白激酶8
小君:	JUN蛋白
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
VEGFA:	血管内皮生长因子A
il - 6:	白细胞介素- 6
INS:	胰岛素
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
MYC:	V-myc myelocytomatosis病毒致癌基因相同器官
BMK-1:	大地图激酶1。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

图片:黄调查数据。Zhenjie壮族和刘沾化凹陷进行数据清洗和数据分析。沾化凹陷刘和原黄监督这项研究。Zhenjie壮族和Junmao温家宝负责图图纸和表的设计。Zhenjie壮族和前营陈审查和编辑的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

作者要感谢Guozi TCGA协助数据分析。这项研究是由广东省自然科学基金资助,中国(2017 a030313731),和孵化的创新项目,广州中医药大学第一临床医学院(2018 xxdt01)。

补充材料

补充文件1:HCT的化合物和假定的目标基因。补充文件2:507年共同目标基因在HCT和肺癌相关基因。补充文件3:34 HCT普遍目标基因和已知的治疗肺癌的基因。补充文件4:中心常见的肺癌PPI HCT-related基因的基因信息网络。补充文件5:中心HCT-known治疗肺癌的基因的基因信息PPI网络,补充文件6:信息中心基因筛选的PPI网络。(补充材料)

引用

1. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 太郎,“肺癌:了解其分子病理学和2015年世卫组织分类,“在肿瘤领域,7卷,p。193年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. f·r·赫希g . v . Scagliotti j·l·Mulshine et al .,“肺癌:目前的治疗方法和新的靶向治疗,”《柳叶刀》,卷389,不。10066年,第311 - 299页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. y, z, d, a·斯利瓦斯塔瓦c .凌和p .科学,“中药蛋白质和肽基因和细胞疗法”当前蛋白质和肽科学,20卷,不。3、251 - 264年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. z d。Xiong Shaoquan和l .林”试验研究人类肺腺癌A549细胞的凋亡诱导HeChan平板电脑”中国综合传统和西方医学杂志》上,30卷,不。6,607 - 610年,2004页。视图:谷歌学术搜索
6. y . g . Xi彩霞,李z和w·道,“临床观察的维持治疗晚期非小细胞肺癌与HeChan平板电脑”癌症预防研究,38卷,不。10日,1170 - 1172年,2010页。视图:谷歌学术搜索
7. w .问:x嘉陵江,“非小细胞肺癌的临床研究治疗HeChan平板与DP方案相结合,“世界植物学期刊和诊所的药物,33卷,不。11日,第2968 - 2963页,2006年。视图:谷歌学术搜索
8. 振国x Yongdong和h·马”,观察HeChan平板电脑的影响结合在非小细胞肺癌化疗,”内蒙古中药杂志》上,23卷,不。24日,第106 - 105页,2019年。视图:谷歌学术搜索
9. 王,t .姚明,t·b·Ng et al .,“网络药理活性化合物的识别和潜在的行为Erxian汤在缓解menopause-related症状,”中药,10卷,不。1,p。19日,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 梁x h·李,李,“小说网络药理学方法分析传统草药配方:Liu-Wei-Di-Huang药丸为例,“分子生物系统,10卷,不。5,1014 - 1022年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a·l·霍普金斯,“网络药理学”,自然生物技术,25卷,不。10日,1110 - 1111年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . p . j . Ru Li王et al .,“TCMSP:数据库系统从中药药理学,药物发现,“Cheminformatics杂志》第六卷,没有。1,p。13日,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r . Apweiler a . Bairoch c·h·吴et al .,“UniProt:通用蛋白质知识库”,核酸的研究,46卷,不。5,2699年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. f .郭z . Liu, y王et al .,“BATMAN-TCM:生物信息学分析工具中药的分子机制”科学报告》第六卷,没有。1,p。21146年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j .皮尼罗。布拉沃:Queralt-Rosinach et al .,“DisGeNET:一个全面的平台集成信息对人类疾病有关的基因和变异,”核酸的研究,45卷,不。D1, D833-D839, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j . Gutierrez-Sacristan s h·j·李,j . c .公园,j . Kim和h·j·n·a·r·李,“DigSee:疾病基因搜索引擎与证据的句子(版本癌症),“核酸的研究第41卷。。W1, W510-W517, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. h . Ada a·f·斯科特·j·s . Amberger c . a . Bocchini和v . a . Mckusick”在线孟德尔遗传在人(人类),知识库的人类基因和遗传疾病,”核酸的研究33卷,第517 - 514页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . s . Wishart y . d . Feunang a·c·郭et al .,“DrugBank 5.0: DrugBank数据库的一个主要更新2018年”核酸的研究,46卷,不。D1, D1074-D1082, 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y瞧,“Drugbankr:包以批处理本地数据库查询DrugBank R包1.5版本,”2019年,https://github.com/yduan004/drugbankR。视图:谷歌学术搜索
20. 黄懿慧Li c . y . Yu x x李et al .,“治疗目标数据库更新2018:丰富的资源促进bench-to-clinic研究有针对性的治疗,”核酸的研究,46卷,不。D1, D1121-D1127, 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. l·亨利·r·f·哈德利韦翰,和k·穆勒Dplyr:数据操作的语法。R包版本0.8.3”,2019年,https://CRAN.R-project.org/package=dplyr。视图:谷歌学术搜索
22. l·h·哈德利韦翰和l·亨利,”Tidyr:整理凌乱的数据。R包版本1.0.0,”2019年,https://CRAN.R-project.org/package=tidyr。视图:谷歌学术搜索
23. f·安德里亚,达米安,f . Sune et al .,“弦v9.1:蛋白质交互网络,增加覆盖率和集成,”核酸的研究第41卷。。D1, D808-D815, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. p·香农,a . Markiel o . Ozier et al .,“Cytoscape:生物分子相互作用网络的集成模型的软件环境,”基因组研究,13卷,不。11日,第2504 - 2498页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 问:郭,m .钟h .徐毛x, y,和n .林”系统生物学的角度对疗效的分子机制Buyang Huanwu汤对缺血性中风,”抗衰老研究,18卷,不。4、313 - 325年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. z s .李问:张先生,l . j .吴x g . Zhang y y, y·d·李,“理解郑在中医neuro-endocrine-immune网络的背景下,“专业系统生物学,1卷,不。1,51-60,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. z Yanqiong, w .单华t . Shufang x海宇,l . Chunfang和l . Na”系统的基于调查吴石头汤的药理机制作用于风湿性关节炎通过整合网络分析,“以证据为基础的补充和替代医学文章ID 548498卷,2013年,12页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. z Yanqiong, g, w .单华et al .,“系统基于其治疗效果的调查Gansui Banxia唐扭转不平衡网络的肝细胞癌,”科学报告,4卷,不。2,p。4154年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . Yu L.-G。王、y汉和徐瑞秋他,“clusterProfiler: R包比较生物基因簇之间的主题,“组学:一个综合生物学》杂志上,16卷,不。5,284 - 287年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Colaprico t·c·席尔瓦·c·奥尔森et al .,“TCGAbiolinks: R / Bioconductor TCGA的方案综合分析数据,”核酸的研究,44卷,不。8日,p . e71, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 麻省理工学院爱、w·胡贝尔和s .安德斯”主持估计与DESeq2 RNA-seq褶皱变化和分散的数据,”基因组生物学,15卷,不。12,550页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k . Alboukadel Marcin k, p . BiecekSurvminer:绘制生存曲线使用“Ggplot2”,1卷,2019年。
33. a . Kassambara m .辛斯和p . Biecek Survminer:绘制生存曲线使用“ggplot2“0.4.6: R包版本,”2019年,https://CRAN.R-project.org/package=survminer。视图:谷歌学术搜索
34. w . Kwon Z.-X。金,Y.-J。湾”,人肺腺癌A549细胞诱导的细胞凋亡prodigiosin模拟获得的昆虫病原细菌粘质沙雷氏菌”,应用微生物学和生物技术,卷88,不。6,1269 - 1275年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. z Xingyu, m . Peijie, p .丹et al .,“槲皮素抑制肺癌增长目标极光激酶,”癌症医学,5卷,不。11日,第3165 - 3156页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s h·李·e·j·李,k . h . Min et al .,“槲皮素化学敏感性提高吉西他滨在肺癌细胞通过抑制热休克蛋白70表达,“临床肺癌,16卷,不。6,pp. e235-e243, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. x z,曹:李et al .,“木樨草素是有效的在非小细胞肺癌模型与L858R / T790M抗表皮生长因子受体突变和埃罗替尼耐”英国药理学杂志》上的报告,卷171,不。11日,第2853 - 2842页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . k . h . y . Kim Jung, s Byun et al .,”英国皇家空军和PI3K的分子靶点抗高木樨草素的转移效应”植物疗法的研究,27卷,不。10日,1481 - 1488年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. p . Pratheeshkumar Y.-O。儿子,s . p .迪et al .,“木樨草素抑制铬(VI)全身恶性肿瘤细胞转变人类的肺上皮细胞通过瞄准ROS介导多种细胞信号通路,”毒理学和药理学应用,卷281,不。2、230 - 241年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. Z.-Q。江,M.-H。李,Y.-M。秦,H.-Y。江、张x和M.-H。吴”,毛地黄黄酮抑制肿瘤发生和非小细胞肺癌细胞凋亡通过MicroRNA-34a-5p监管”国际分子科学杂志》上,19卷,不。2,p。447年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 周宏儒。曹,K.-C。安,j . y . Choi et al .,“木樨草素作为辐射敏化剂在非小细胞肺癌细胞通过促进凋亡细胞死亡p38 / ROS /半胱天冬酶级联激活,“国际肿瘤学杂志,46卷,不。3、1149 - 1158年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . s . t . y . j . Lee Lim汉et al .,“木樨草素的抗癌效果的差别是由对这些TAM受体酪氨酸激酶,但不是interleukin-8,在非小细胞肺癌细胞中,“肿瘤的报道,37卷,不。2、1219 - 1226年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. W.-T。郭,研究。蔡,H.-C。吴et al .,“放射线增减山柰酚、非小细胞肺癌的“肿瘤的报道,34卷,不。5,2351 - 2356年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h . Sonoki a . Tanimae s Endo et al .,“Kaempherol和木樨草素减少claudin-2抑制stat3表达介导的肺腺癌a549细胞,”营养物质,9卷,不。6,597年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . s . b .细哔叽,s . s . Ameen Beta-sitosterol:有前途但孤儿营养对抗癌症,”营养和癌症,卷67,不。8,1216 - 1222年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . x, m . Li, p,和w·朱”,小鹿斑比超表达一起β通过抑制自噬和灭活TGF -谷甾醇改善非小细胞肺癌β/ Smad2/3途径。”肿瘤的报道,37卷,不。5,3046 - 3054年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. M.-C。Cathcart z Useckaite, c . Drakeford et al .,“抗癌的影响在非小细胞肺癌体外和体内黄芩甙元,“BMC癌症,16卷,不。1,p。707年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . f .郑j . Wu赵et al .,“黄芩甙元增加RUNX3表达和互惠的相互作用,通过相声的AMPK FOXO3aα和MEK / ERK1/2信号通路在人类非小细胞肺癌细胞,”实验和临床癌症研究杂志》:CR,34卷,不。1,p。41岁,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d·布伦纳和t . w . Mak h·布拉斯”监管的肿瘤坏死因子信号:活着或者死去,”自然评论免疫学,15卷,不。6,362 - 374年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. gdp Kalliolias和l . b . Ivashkiv TNF生物学、致病机制和新兴的治疗策略,”自然评论风湿病学,12卷,不。1,49 - 62年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a·g·Pockley p Vaupel, g . Multhoff“NK细胞治疗肺癌。”生物治疗专家意见,20卷,不。1、1 - 11,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. G.-S。商,l·刘,Y.-W。il - 6和TNF -秦。α促进转移的肺癌诱发epithelial-mesenchymal过渡,“肿瘤的信件,13卷,不。6,4657 - 4660年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 竹内k . f .伊藤,“EGF受体与肿瘤发展:响应性的分子基础癌症细胞EGFR检测针对酪氨酸激酶抑制剂,”欧洲生物化学学会联合会杂志上,卷277,不。2、316 - 326年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. n . Normanno a . De Luca c·比安科et al .,“表皮生长因子受体(EGFR)信号在癌症,”基因,卷366,不。1 - 18,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. k .须和t . Mitsudomi肺癌表皮生长因子受体突变的作用:预后和肿瘤化学敏感性,”档案的毒理学,卷89,不。8,1227 - 1240年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. e·e·柯和杨绍明。关铭吴”,表皮生长因子受体在EGFR-mutant药理目标非小细胞肺癌:现在我们站在哪里吗?”药理科学趋势,37卷,不。11日,第903 - 887页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. f•阿吉亚尔·g·费尔南德斯,h . Queiroga et al .,“总体生存分析和表征的表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的人口,”Archivos de Bronconeumologí,54卷,不。1 - 17,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. j . Bragelmann s玻姆·m·r·格思里g . Mollaoglu t·g·奥利弗和m . l . Sos”家庭事务:MYC家庭小细胞肺癌致癌基因的影响,“细胞周期,16卷,不。16,1489 - 1498年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g . j .吉田“新兴角色Myc在干细胞生物学和小说的肿瘤治疗方法,“实验和临床癌症研究杂志》上,37卷,不。1,p。173年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . e . y . Kim金姆,s . k . Kim和y s . Chang”MYC表达式与PD-L1表达式在非小细胞肺癌,”肺癌卷,110年,第67 - 63页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 彭译葶。答:陈,j . t . Chang Y.-F。何,a b。害羞的,来说“MiR-26下调TNF -α/ NF -κB信号和il - 6表达的沉默HMGA1 MALT1,”核酸的研究,44卷,不。8,3772 - 3787年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. h . Ogawa m . Koyanagi-Aoi k .大谷y禅,y Maniwa, t·j·s·r。苍老师,“白细胞介素- 6封锁变弱肺癌组织建设综合癌症干细胞,”科学报告,7卷,不。1,p。12317年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 林j . h . c . c . Liu, t·w·许et al .,“IL 6丰富应承担的肺癌干细胞的类抑制细胞群的细胞周期调控通过DNMT1 upregulation,”国际癌症杂志》上,卷136,不。3、547 - 559年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 李x, y贾,赵c . et al .,“血清血管内皮生长因子和白细胞介素- 6的影响治疗对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌患者,”肺癌卷。125年,22 - 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. H.-S。许,黄永发。林,t.w。许et al .,“间充质干细胞促进肺癌开始通过激活il - 6 / JAK2 / STAT3通路,”肺癌,卷75,不。2、167 - 177年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 沈h . Tang y呗,w . et al .,“临床意义白细胞介素- 6和肿瘤标志物的联合检测肺癌,”自身免疫,51卷,不。4、191 - 198年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 孟,g . Wang y, z的粉丝,“功能性HIF-1之间的合作α在初选调停c-Jun和获得性耐药吉非替尼与表皮生长因子受体的激活突变在非小细胞肺癌细胞,”肺癌卷,121年,第90 - 82页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. K . Maeno K . Masuda能力——平贺柳泽h .平贺柳泽K能力——Konishi et al .,“改变监管c-jun及其参与anchorage-independent人类肺癌的增长,”致癌基因,25卷,不。2、271 - 277年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. Kani k、c·加里k Tiemann et al .,“表皮生长因子受体信号差别JUN-mediated对这些基因与耐吉非替尼在EGFR-mutant非小细胞肺癌细胞系,”分子癌症治疗,16卷,不。8,1645 - 1657年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. d . Heigener d·r·Gandara和m . j .顾虑,“针对MEK的肺癌治疗,”《柳叶刀》杂志上呼吸医学,3卷,不。4、319 - 327年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . Burotto v . l .邱j·李,和e·c·科恩,“MAPK通路在不同恶性肿瘤:一个新的角度来看,“癌症,卷120,不。22日,第3456 - 3446页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. e . Kim和e·j·j·a·崔职能治疗师”妥协MAPK信号在人类疾病中:一个更新,“档案的毒理学,卷89,不。6,867 - 882年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. k .武田Naguro, h . Nishitoh a . Matsuzawa h·j·a . Ichijo r信号,“细胞凋亡信号激酶:从应激反应到健康结果,“抗氧化剂和氧化还原信号,15卷,不。3、719 - 761年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. d . a . Fruman h .赵b·d·霍普金斯,s . Bagrodia l·c·坎特和r·t·亚伯拉罕“PI3K通路在人类疾病,”细胞,卷170,不。4、605 - 635年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j·a·恩格尔曼和j . Settleman”获得抗酪氨酸激酶抑制剂在癌症治疗中,“当前在遗传学和发展意见,18卷,不。1,第79 - 73页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j . Polivka和f·j·p·Janku癌症治疗的分子靶点PI3K / AKT / mTOR途径,”药理学和治疗,卷142,不。2、164 - 175年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. h . Makinoshima m .一举k Saruwatari et al .,“通过磷脂酰肌醇信号3-Kinase (PI3K) /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)轴负责有氧糖酵解葡萄糖转运体介导的表皮生长因子受体(EGFR)突变肺腺癌,”生物化学杂志,卷290,不。28日,第17504 - 17495页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Zhenjie壮族等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。