调查潜在的抑制作用gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪)的主要蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2BaSARS-CoV-2的分子建模gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

COVID-19是一种疾病引起的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。目前,没有有效治疗COVID-19。作为全球努力的一部分,找到有效的治疗方法和预防措施,据报道SARS-CoV-2主要蛋白酶的晶体结构gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba(也称为3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba)绑定到一个合成抑制剂,它代表了一个主要的制药靶点。M的druggabilitygydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba可用于治疗COVID-19发现毒品。多级计算研究进行了评估的潜在抗病毒草药的组件的属性gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪),专注于M的抑制gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba。的gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba方法始于protein-ligand对接26只猫爪的关键部件,紧随其后的是配体路径计算,分子动力学模拟,和MM-GBSA计算结合自由能的最好的停靠的候选人。结构生物信息学方法导致了三种生物活性化合物的识别gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(speciophylline cadambine和proanthocyanidin B2)与潜在疗效通过强相互作用3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba。此外,gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba为这些组件drug-likeness指数计算和显示良好的预测治疗的这些植物化学物质。我们的研究结果表明猫的爪的潜在有效性作为COVID-19补充和/或替代医学治疗。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是冠状病毒的一部分(x)的家人和最初发现在武汉,中国,在2019年12月底。COVID-19是高度传染性,最常在人和人之间传播,病毒容易传播到其他国家在很短的时间内(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。根据世界卫生组织(世卫组织)的最后报告,严重急性呼吸系统综合症(冠状病毒病(COVID-19)) SARS-CoV-2被认为是造成大流行,影响亚洲和欧洲的死亡率最高,其次为美国和其它地区,造成严重的公共卫生问题和全球相当大的经济损失gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。呼吸道病毒感染的常见原因是发病率和每年数以百万计的发展中国家住院(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。出于这个原因,基于天然产物的药物治疗可能是一个适当的替代治疗病毒性疾病。另一方面,传统医学实践的南美土著居民知道许多植物的药用价值从热带雨林gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。因此,很多都是圈子他们调查收集的资源作为抗菌(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)和抗肿瘤药物的主要来源和目标选择在科学调查与抗病毒活性化合物(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。南美国家的生物多样性(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)提供一系列药用植物可以对抗感染的症状,如COVID-19冠状病毒疾病。gydF4y2Ba

钩藤tomentosagydF4y2Ba(Willd。Schult交货)。直流。叫猫的爪(西班牙语“una de gato”)是一种木本藤蔓土著的秘鲁亚马逊和其他热带地区南部和中美洲和属于茜草科的家庭(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。在秘鲁,村庄在该地区的原住民Chanchamayo Nevati Puerto贝穆德斯附近,胡宁,煮约20克的切根树皮1升的水一般为45分钟用在宗教目的和curatives [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。这个物种是销售干燥和地面材料值得注意的是近年来,被广泛研究在各方面主要是通过化学(孤立的化学结构)和生物分析gydF4y2Ba在网上,在体外、体内gydF4y2Ba和一些医学试验。目前的原材料gydF4y2Ba美国tomentosagydF4y2Ba分发在公立医院的社会医疗保险(EsSalud-Peru)作为补充医学服务(CMS) (gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。传统上,根和树皮煎煮提取准备的几种疾病,如过敏、关节炎、炎症、风湿病感染和癌症(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。然而,它的全球流行的使用已经广为人知,和分析测试可以发现在美国药典和剂型已经授权只是作为膳食补充剂。目前,大约有34种钩藤,gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba是最常见的物种(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

生物活性成分gydF4y2Ba美国tomentosagydF4y2Ba提取包括原花青素(proanthocyanidin B2或表儿茶素- (4gydF4y2BaβgydF4y2Ba⟶8)表儿茶素,主要成分;表儿茶素三聚物proanthocyanidin B4, proanthocyanidin C1, epiafzelechin-4gydF4y2BaβgydF4y2Ba⟶8-epicatechin和表儿茶素四聚物)[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),羟吲哚生物碱(isopteropodine pteropodine,钩藤碱,mytraphylline, speciophylline, uncarine F和uncarine E) (gydF4y2Ba14gydF4y2Ba),吲哚生物碱的糖甙(cadambine、3-dihydrocadambine 3-isodihydrocadambine) (gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba],奎诺酸苷、丹宁酸茶多酚,儿茶素,beta-sitosterol,蛋白质单独或协同有助于治疗性能(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

关于抗病毒的特性gydF4y2Ba美国tomentosagydF4y2Ba,生物碱部分已被证明是最有效的对人类单核细胞感染登革热病毒2 (DENV)gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。另一项研究显示,只有生物碱的分数对登革病毒有抑制活性,观察产生的负面影响和nonalkaloidal分数(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。在另一项研究中,antiherpetic活动gydF4y2Ba美国tomentosagydF4y2Ba似乎与多酚或其协同效应与五环的羟吲哚生物碱或奎诺酸苷(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba美国tomentosagydF4y2Bahydroethanolic提取物表现出显著的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba复制的抑制作用1型单纯疱疹病毒,病毒附件的宿主细胞的抑制为特征作为其抗病毒活性的主要机制(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。此外,其他调查提到immunomodulating活动包括刺激吞噬作用,增强B - t淋巴球,抑制nf -κB,增强il - 1和il - 6 (gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。秘鲁对老鼠的研究中,调查人员发现,吞噬作用增加,可能作为有效的肿瘤坏死因子抑制剂-gydF4y2BaαgydF4y2Ba(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。在2008年的一项研究证明猫的爪之间可能的药物之间的相互作用和蛋白酶抑制剂,如saquinavir atazanavir,例如,提高这些药物在血浆水平gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。个人补充的一种新型水溶性提取物gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(c -地中海- 100®)显示增加接种肺炎球菌疫苗的有效性的一个增加外周血的淋巴细胞/中性粒细胞比率和降低衰减的12血清型抗体效价肺炎球菌疫苗接种反应(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

药物和疫苗批准对SARS-CoV-2然而,寻找策略来减少流感大流行的影响是根本性的。草药,尤其是那些展示抗病毒活动在这个任务是可能的盟友。它们的使用可以减缓疾病的传播。特别是在发展中国家,这些植物的可访问性是更容易和更经济可行的,添加这些草药一般医疗设备可能是有益的。此外,这些补救措施可以减少副作用的传统知识,使他们能够实现用更少的医疗风险(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

基于上述的背景gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪),这项工作旨在计算对COVID-19识别潜在生物活性的化合物。它关注可能的交互作用和抑制3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba蛋白酶(也称为MgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba)。3氯gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba负责100%的病毒的蛋白水解机制和参与毒性,传染性,转录,病毒的复制周期gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。它已被确定为主要的制药靶点SARS-CoV-2新的抗病毒药物发现。此外,其x射线结构最近被释放,因此允许可能的计算分析。事实上,一些计算研究已经进行这个系统包括一个长20gydF4y2BaμgydF4y2Ba分子动力学(MD)研究和虚拟筛选几个数据库(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在这里,我们研究站在多级计算策略让人联想到那些应用当前最先进的药物研发早期阶段的管道,包括(1)protein-ligand对接的生物活性化合物的猫爪3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba配位体的结构,(2)模拟途径最好的预测化合物从步骤1评价方便入学机制结合位点的化合物,(3)分子动力学模拟来评估最佳protein-ligand复合物的稳定性从步骤2,(4)结合自由能的计算基于MD后处理(MM-GBSA),和(5)计算药物动力学参数的最合格的化合物产生的前面的部分协议。这项研究导致至少三个化合物的识别与潜在的抗病毒活性在猫的claw-based产品提出的提取gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba作为一个快速COVID-19 phytotherapeutic选择。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。蛋白质结构和设置gydF4y2Ba

计算亲和力的猫爪草提取物的主要成分(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)对主要探讨蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2BaSARS-CoV-2发现,简单的治疗选择anti-coronaviral疗法;蛋白酶3 cl的晶体结构gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba是下载的蛋白质数据库(PDB项代码6 lu7) (gydF4y2Ba38gydF4y2Ba];和所有有界的配体、离子和溶剂分子使用DS 2.5可视化工具程序手动删除。对接研究选定的蛋白质的结构参数化使用AutoDock工具(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。Gasteiger部分费用计算,和极地氢促进增加了氢键的形成。gydF4y2Ba

2.2。配体数据集和优化做准备gydF4y2Ba

配体用于这项研究是猫爪草提取物的主要组件,一个强有力的不可逆抑制剂最近报道COVID-19病毒3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba(即N3) (gydF4y2Ba39gydF4y2Ba),和三个著名的fda批准的病毒蛋白酶抑制剂可能用来治疗COVID-19 [gydF4y2Ba40gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。26只猫爪的二维结构成分得到mol.2文件从锌数据库(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。合成的化合物被提交给MarvinSketch 8.3 [gydF4y2Ba48gydF4y2Ba)正确的质子化作用的配体在生理pH值7.4和它的结构参数化使用AutodockTools添加全氢配体,分配可旋转的债券,计算Gasteiger指控并保存结果结构与AutoDock所需的格式使用。所有可能的灵活的配体分子扭转定义使用AUTOTORS PDBAutoDockTools [gydF4y2Ba49gydF4y2Ba)促进计算结合SARS-CoV-2蛋白酶的结构。gydF4y2Ba

2.3。Docking-Based虚拟筛选gydF4y2Ba

我们对接协议执行使用AutoDock 4.2 Lamarkian遗传算法和默认程序灵活的配体的刚性对接蛋白质。进行对接仿真的主要蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2BaSARS-CoV-2的裂解位点(PDB代码:6 lu7),酶的残留在离最近报道的抑制剂,被称为N3, co-crystallized在复杂与主SARS-CoV-2蛋白酶。一次潜在的结合位点被确认,26个化合物是猫的爪提取物的主要成分是停靠站点这种酶来确定最可能的,最积极有利的结合构象。完成严格的对接模拟涉及网格框标识的催化部位,七弦琴Autodock 1.1.2使用(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。每一对protein-ligand穷尽性是20(内部独立运行的数量)。活跃的站点被对接网格的42包围gydF4y2Ba^3gydF4y2Ba一个网格间距为0.375 a。亲和力的分数(千卡每摩尔)由AutoDock七弦琴所有获得的化合物和排名基于自由能绑定理论(更多的负值意味着更大的亲和力)。由此产生的结构和绑定对接构成图形检查检查使用DS的交互可视化工具2.5 (gydF4y2Bahttp://3dsbiovia.com/products/gydF4y2Ba2.0)或PyMOL分子图形系统项目(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4。GPathFinder计算gydF4y2Ba

评估配体的结合路线的可行性,十运行GPathFinder [gydF4y2Ba51gydF4y2Ba)为每个ligand-protease进行复杂的计算。配体放置在所需的位置获得对接计算和搜索可能释放蛋白酶外路线。完整的灵活性允许配体沿通路包括rotameric氨基酸侧链和骨干运动基于一些以前的MD模拟10gydF4y2BaµgydF4y2Ba年代。进行了聚类质量通过阈值方法(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba)获得110名代表帧从一个10gydF4y2BaµgydF4y2Ba年代模拟人群的结构(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。该池的代表帧作为可能的构象,蛋白酶可以采取在配体运输。维纳分数和空间冲突最小化获得总计120每次运行的解决方案。完整的输入文件使用版本1.2.1软件提供的补充材料(可用gydF4y2Ba在这里gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

2.5。分子动力学模拟gydF4y2Ba

所有的分子动力学(MD)模拟使用的二聚的结构COVID主要蛋白酶在PDB (gydF4y2Ba53gydF4y2Ba)(代码6 lu7)受体。best-scored对接位置被用作起始构象配体。两个配体(每个单体)被放置在对称位置的二聚的结构。消除水和晶体的蛋白质制备小分子从PDB结构的蛋白酶残留在模拟自由配体的相互作用。最后,通过算法实现质子被添加在加州大学旧金山分校嵌合体软件(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MD模拟建立的飞跃,这是要求溶剂合物蛋白质的立方盒子预平衡TIP3P水分子和平衡(ions94 Na +离子的总电荷。lib库)。AMBER14SB力场(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba)是用于标准的残留物,而采用斜桁力场为其余的原子。配体的几何形状进行了优化在水溶剂(SMD连续体模型)DFT理论水平使用Gaussian09 [gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。几何和频率进行了计算用B3LYP混合功能?我(d, p)基组,包括Grimme的色散gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。原子指控是计算使用RESP协议(抑制静电势)在同一水平的理论,和原子类型和力常数和平衡参数被分配使用前厅,parmchk2 AmberTools18 (gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MDs,溶剂和整个系统按顺序提交3000年能源最小化措施放松可能空间冲突。然后,热化的系统是通过增加温度从100 K到300 K。MD模拟在周期性边界条件下进行250 ns OpenMM引擎[gydF4y2Ba59gydF4y2Ba使用OMMProtocol []gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。总共三个模拟运行,考虑以下protease-ligand系统:speciophylline, cadambine, proanthocyanidin B2。gydF4y2Ba

的轨迹进行了分析通过CPPTraj AmberTools18中实现。MD轨迹被认为是聚集在一个稳定的构象空间的探索。特别是,一个稳定的构象或一个相对稳定的构象访问池统计次数一致被认为是收敛指标(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。考虑到α碳原子的蛋白酶骨干,RMSD最小化的结构,所有帧RMSD,和集群计算进行了分析。此外,为了确保不同构象之间动态转换发生,主成分分析(PCA)是由策划两个主要模式相对于彼此。gydF4y2Ba

的几何中心的距离计算配体结合位点的中心是在所有的轨迹。α碳原子的残留GLY143、CYS145 HIS163, HIS164, GLU166, GLN189,和THR190被认为计算结合位点的中心,距离和结晶抑制剂N3绑定网站中心(3.947Å)被作为比较的参考。gydF4y2Ba

2.6。预测Drug-Likeness属性最对接约定的化合物gydF4y2Ba

Drug-likeness预测随着进一步ADME性质提供了一个广泛的快速新的抗病毒药物发现的机会。最活跃的组件的药物如和ADME性质的猫爪草提取物(成分最高的亲和力)筛选使用开放cheminformatic平台如Molinspiration(分子量(MW)、可旋转的债券和极地表面积(PSA)描述符),ALOGPS 2.1(日志gydF4y2BaPgydF4y2Ba_{o / wgydF4y2Ba}描述符),Pre-ADMET 2.0预测四个医学相关属性,如肠道通透性(App Caco-2), albumin-binding蛋白(gydF4y2BaKgydF4y2Ba_{保险公司gydF4y2Ba}),Madin-Darby狗肾细胞(MDCK线)渗透,和肠道吸收HIA过程(%)。这些参数建立运动、渗透、吸收和潜在的药物(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。的解释和MDCK Caco-2渗透率使用PreADMET [gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba)如下:gydF4y2Ba(1)gydF4y2Ba渗透率低于25:低渗透gydF4y2Ba(2)gydF4y2Ba25和500之间的渗透性:中等渗透率gydF4y2Ba(3)gydF4y2Ba渗透率高于500:高导磁率gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

3.1。猫爪草生物活性化合物的数据库gydF4y2Ba

执行这项研究确定如果某些组件的猫爪草提取物对COVID-19有潜在的治疗效果。为此,26个化合物显示流行的数据库(图生成的草药治疗活动gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。我们最初的假设是,猫的爪应该包含分子最高治疗对SARS-CoV-2概要文件,因为他们的交互与3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba主要的蛋白酶。gydF4y2Ba

目前,一些化学成分的分离和合成,如cadambine [73], speciophylline [74], proanthocyanidin B2[75],和几个生物进行的派生产品。然而,纯药物工业生产或从植物中分离的高生物活性可能是一个选项,但他们可能有一些缺点。纯药物很少有相同程度的活动作为一个totalextract可比浓度或剂量的activecomponent [76]。这种现象归因于theabsence互动的物质中提取。此外,许多植物含有化学constituentsthat可以抑制病毒的耐药性疾病。Synthesizeddrugs往往更昂贵的生产,beingunavailable最贫困的人口。相反,草药作为输液、煎煮,和浸渍cansometimes本地种植和生产,以较低的成本,考虑到其ethnopharmacological使用。gydF4y2Ba

3.2。对接结果gydF4y2Ba

尽管限制的能量函数(得分)和构象抽样(限于主要配体转动约束和限制本地运动最多的蛋白质),protein-ligand对接今天仍然是主要的计算策略来识别潜在的目标绑定到给定的蛋白质。Protein-ligand对接26选民的猫的爪进行的三维结构SARS-Cov-2主要蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba(PDB: 6 lu7) (gydF4y2Ba37gydF4y2Ba)研究的潜力ethanolic提取猫的爪COVID-19治疗基于其多数组件。gydF4y2Ba

3 cl的结构gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba显示了蛋白质与亚基为306个氨基酸(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。催化部位主要是由循环和发夹表明一个灵活的网站,一个功能在许多蛋白酶。co-crystallized N3药物站在定义了子站的催化基团裂解位点S1和特点是以下氨基酸:THR190, GLN189, GLU166, HIS164, CYS145, GLY143, GLU166, HIS163, PHE140, ASN142, MET49, HIS41, MET165 ARG188, ASP187。gydF4y2Ba

这个网站被定义为对接运行时绑定的口袋里。因为x射线结构对称的两个二聚体之间的3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba,只有一个单体进行了对接。分子对接研究进行Autodock化合物。gydF4y2Ba

所有化合物显示停靠的S1腔结构,适合3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba(数据gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(一)和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(b))和具有良好预测对接分数范围从5.9−−9.2千卡/摩尔(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和图gydF4y2BaS1gydF4y2Ba)。一般来说,计算显示大部分的12个氨基酸参与N3-3CLgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba交互识别x射线结构也构成了绑定口袋对接的解决方案。特别是,大多数预测复合物相互作用与CYS145指纹,GLU166, MET165, GLN189, GLY143,最重要的残留SARS-CoV-2活性口袋(数据报告gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(b)和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(c))。gydF4y2Ba

重要的是,一些化合物相似或更低比N3结合自由能值和其他fda批准的病毒蛋白酶抑制剂3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba绑定的能量从8.0−−8.5千卡/摩尔表(请参阅参考资料部分gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。在这一点上,值得一提的是,对接的计算涉及到这些药物给值与实验值基本很好的协议及周边−8.1千卡/摩尔,因此提供一定量的信心对于Autodock得分函数的这个项目。gydF4y2Ba

值得注意的是,九个组件计算亲和力,从8.1−−9.2千卡·摩尔gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}。在这组九分子,我们发现大多数的猫爪草中提取的原花青素显示绑定亲和力越高3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba关于其他家庭的化合物。这个结果与几个是一致的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究表明原花青素显示强大的杀病毒的活动单纯疱疹病毒(HSV),人类免疫缺陷病毒(HIV),流感A和B, B型肝炎和D,人类诺瓦克病毒,爱知县病毒(AiV) [gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。高亲和力的现存的5个化合物3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba来自这两个生物碱的分数,spiroxindole,吲哚配糖体的。这些发现也符合先前的报道示威的抗病毒特性从猫爪草生物碱分数gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。在这些化合物中,speciophylline cadambine尤其有趣,因为它们的部分植物化学的指纹gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪)。gydF4y2Ba

从这部分的研究中,九个组件计算估计相似或更好的绑定3 cl的亲和力gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba比当前蛋白酶抑制剂N3裂解位点S1和其他抗病毒药物。Speciophylline、cadambine proanthocyanidin B2被选作进一步的调查,因为他们是最好的代表三个不同家庭的化合物的猫爪的分数(对接得分8.1−−8.6,−9.2千卡/摩尔,分别)。gydF4y2Ba

3.3。配体途径分析gydF4y2Ba

第一系列的改进包括speciophylline配体的仿真途径,cadambine, proanthocyanidin B2的催化部位S1 3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba。事实上,protein-ligand对接不帐户相关联的蛋白质运动过渡的溶剂的配体结合位点,这一现象可能导致假阳性筛选步骤的药物发现过程,避免进一步的阶段。确定化合物的裂解位点的可访问性,计算进行使用GPathFinder软件(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。对于每一个化合物,120通道计算(10分分割找到12个最低能量路径),和他们的平均结果。抽样的蛋白质结构是基于110年10的快照gydF4y2BaμgydF4y2Ba年代的结构的模拟最近发布的(gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba),因此允许大规模的运动(域运动)可以在模拟。gydF4y2Ba

三个化合物的计算往往收敛于相同的入学途径主要涉及重组的循环和发夹动机构成了S1裂解位点以及一些呼吸运动涉及α螺旋结构域的二聚体(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。配体,低能量壁垒是观察和没有克服平均5.3千卡/摩尔(±3.2千卡每摩尔)(见表gydF4y2BaS1gydF4y2Ba)。这个值是一致的相对溶剂暴露结合位点的蛋白酶和显示没有限制运动结合的配体。这是注意到最低的障碍是观察speciophylline值为2.4千卡/摩尔。gydF4y2Ba

这一点,我们的研究表明,(1)speciophylline cadambine, proanthocyanidin B2(表儿茶素- (4gydF4y2BaβgydF4y2Ba8)表儿茶素)S1裂解位点预测有很好的亲和力,(2)他们可以自然地访问它没有明显的能量成本。gydF4y2Ba

3.4。分子动力学(MD)模拟和计算自由能的绑定gydF4y2Ba

较高的信心在我们对speciophylline对接预测的可行性,cadambine proanthocyanidin B2,我们进一步评估对接复合物的稳定性在分子动力学模拟。进行了计算与openMM软件(gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba)和琥珀力场(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba(详情,读者可以参考部分gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。重要的是要注意到的模拟进行了二聚的(因此完成)protease-ligand复合物的结构重建后的对称操作。对于每一个系统,然后配体的化学计量学:蛋白质是2:1(2配体为一个二聚体)。gydF4y2Ba

我们的质量评估医学实验用四个不同的标准:(1)均方根偏差的骨干(RMSD),(2)所有RMSD,(3)主成分分析(PCA),和(4)集群计算。这种分析工具的结合曾被证明是一个可靠的评估方法的蛋白质结构收敛(gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。此外,配体和蛋白质的灵活性被RMSF分析的计算评估。考虑到所有这些参数,所有模拟运行直到250 ns(见图gydF4y2Ba5gydF4y2Baspeciophylline作为典型案例的分析和应急服务国际公司的数字gydF4y2BaS3gydF4y2Ba和gydF4y2BaS4gydF4y2Bacadambine和proanthocyanidin B2)。gydF4y2Ba

摘要在分析这些不同的变量和目视检查,明确行为出现在分子动力学,总结如下:gydF4y2Ba(1)gydF4y2Ba所有系统的总体轨迹是稳定的,没有修改的二级结构。只有轻微的转换在三级结构(内部和intermonomeric接口)是观察不同震级的虽然这取决于猫的爪组件绑定及其运动过程中。gydF4y2Ba(2)gydF4y2Baspeciophylline,两个单体的行为非常对称的方式与配体保持很好的选址腔在整个过程中最初的模拟和在同一位置对接的解决方案(数据gydF4y2Ba5 (b)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba5 (c)gydF4y2Ba)。然而,两个不同的方向。更高的居留时间的取向是非常接近最初的对接与大多数复杂的裂解位点的相互作用通过附加氢键维持Gln189和Gln192(图出现gydF4y2Ba5 (d)gydF4y2Ba、表gydF4y2BaS2gydF4y2Ba)。第二个显示speciophylline显示轻微旋转它的主惯性轴(图gydF4y2Ba5 (b)gydF4y2Ba)。第二个方向出现相关损失的氢键Gln189以及轻微的重排gydF4y2BaαgydF4y2Ba域的gydF4y2BaβgydF4y2Ba域。这些三元结构的变化也与两个单体之间的接口的修改。要注意,这些运动是一致的与观察到的配体结合模拟先前GPathFinder计算(见部分gydF4y2Ba3.3gydF4y2Ba和图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba(3)gydF4y2Bacadambine和proanthocyanidin B2,整个折叠也非常稳定。然而,构象变化发生在约200 ns,这实质上影响的第三纪和第四纪自然系统(数字gydF4y2BaS3gydF4y2Ba和gydF4y2BaS4gydF4y2Ba)。进一步检验表明,这两种单体也截然不同的行为。当配体仍在单体B,姿势接近的模拟预测停靠复杂和强相互作用催化结合位点,单体取代其配体大约200纳秒,然后仍然接近monomer-binding网站的入口。这个位移向溶剂暴露位置的单体更明显比cadambine proanthocyanidin B2(数字gydF4y2BaS3gydF4y2Ba和gydF4y2BaS4gydF4y2Ba)。因此,cadambine proanthocyanidin B2似乎导致一个非常稳定的绑定相关联的构象变化联系起来,以一种明显的变构的方式,第二个。gydF4y2Ba

这些结构性的观察被MM-GBSA进一步量化分析(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。结果表明,ΔgydF4y2BaGgydF4y2Ba_{绑定gydF4y2Ba}不同种类的单体范围从ca, ca−52千卡每摩尔。−15千卡每摩尔。取平均值之间S1gydF4y2Ba_{一个gydF4y2Ba}和S1gydF4y2Ba_BgydF4y2Ba网站的亲和力不同植物化学的化合物3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba可分为cadambine(约。−> speciophylline(大约40千卡每摩尔)。−> proanthocyanidin(约35千卡每摩尔)。−20千卡每摩尔)。这些值显示,两名前分子好绑定3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba和最新的质量较低的。在分析每个单体分别时,ΔgydF4y2BaGgydF4y2Ba_{绑定gydF4y2Ba}值符合结构观察speciophylline有几乎对称值(ca。−33千卡每摩尔)和cadambine proanthocyanidin有不同的大小。能源值越接近cadambine和speciophylline符合这两种生物碱对proanthocyanidin结构相似性。gydF4y2Ba

的分子动力学分析和计算自由能的绑定,至少cadambine speciophylline预计呈现很好的抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶。因为这些组件发现ethanolic提取的猫爪,它可能定位尽可能COVID-19草药治疗。gydF4y2Ba

3.5。计算Drug-Likeness指数和得分gydF4y2Ba

计算人体药物动力学资料发挥重要作用在评估新型抗病毒候选人的质量。有前途的抗病毒化合物的药代动力学行为的早期预测基于他们的结构可以帮助找到更安全、有效的引导临床抗病毒测试。这里,我们计算和分析各种drug-likeness指数最合格的猫的爪组件(表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。十个药物动力学参数计算作为speciophylline drug-likeness过滤器,cadambine, proanthocyanidin B2和N3相比,三个选择抗病毒药物。结果证明所选组件的可行性从猫爪草表现出合适的药物如特征。gydF4y2Ba

此外,亲油性(计算日志gydF4y2BaPgydF4y2Ba_{o / wgydF4y2Ba})是理性药物设计的关键理化性质。这个参数提供了有价值的信息传输通过脂质影响。化合物具有高的日志gydF4y2BaPgydF4y2Ba_{o / wgydF4y2Ba}倾向于有良好的渗透穿过细胞壁(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。在这项研究中,所选化合物表现出最佳的日志gydF4y2BaPgydF4y2Ba_{o / wgydF4y2Ba}值< 6.5;尤其是speciophylline日志gydF4y2BaPgydF4y2Ba_{o / wgydF4y2Ba}1.709(目前药物相比,最优值95%)暗示良好的渗透性在感染细胞的细胞膜。此外,gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba被动跨膜渗透计算所有化合物使用Caco-2细胞层或MDCK细胞作为模型。Cadambine proanthocyanidin B2表现出低的渗透率值(< 27 nm / s),清楚地表明生物利用度差(gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba]。然而,一个最优值的生物碱speciophylline预测(307 nm / s Caco-2模型)例如,lopinavir药物(gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba),比抑制剂N3 (6 nm / s Caco-2模型)。gydF4y2Ba

最后,结合血清白蛋白(表示为日志gydF4y2BaKgydF4y2Ba_{保险公司gydF4y2Ba})是最重要的参数分布和运输体循环的抗病毒药物。这个参数的早期预测减少了药物的浪费时间和资源开发候选人在抗病毒治疗和管理。行为与人血浆蛋白(所选化合物的日志gydF4y2BaKgydF4y2Ba_{保险公司gydF4y2Ba})在推荐值(从0.30−−0.044)相比,参考价值从目前已知的药物(日志的95%gydF4y2BaKgydF4y2Ba_{保险公司gydF4y2Ba}从−1.5到2.0)。最优的活性成分的物理化学性质得到猫的爪表示,该草本应该考虑抗病毒治疗的快速发展。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

冠状病毒大流行是一个严重的公共卫生危机由于高死亡率、高基本再生数,批准的药物和疫苗。最近出版的晶体结构SARS-CoV-2主要蛋白酶为社区提供了关键的结构信息。潜在的这种酶抑制剂有重大贡献减少,预防或消除患者的病毒载量。gydF4y2Ba

本研究旨在探索计算如果gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪),一个土著草药闻名的抗病毒特性对其他病毒,高死亡率可能含有植物化学物质能够抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

筛选后26的关键化合物gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba对3氯gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba裂解位点,9个化合物显示低结合能比已知的抑制剂的酶(N3以及三个fda批准的抗病毒药物)。中9个化合物,每个家庭的一个良好的活跃的植物化学的分数的猫爪,即speciophylline, cadambine, proanthocyanidin B2,吸引了我们的注意力,因为他们强大的对接分数(−8.1−8.6,−9.2千卡/摩尔,分别)。这些分子的潜在的抑制作用进行了进一步分析通过配体路径模拟(显示非常低的壁垒绑定),对接复合物的分子动力学(大约直到收敛。250 ns),和绑定MM-GBSA自由能计算(从ca值。−50千卡每摩尔。−15千卡每摩尔)。,这些结果证实,这三个化合物,更特别的生物碱,具有良好的预测抑制概要文件。预测治疗行为ofCat爪组件,几个物理化学和ADME-score指数计算使用更多activemolecules和比较antiviralmarketed药物。返回值显示最佳的药物如speciophylline属性,cadambine, proanthocyanidin B2。gydF4y2Ba

由于这些化合物的存在在猫的爪提取物,我们相信这一点gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba研究至少点gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba小说作为一个整体作为一个有趣的草开放治疗视野COVID-19治疗。根据我们的研究,我们认为,猫的爪应该考虑寻找COVID-19治疗。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

主成分分析:gydF4y2Ba	主成分分析gydF4y2Ba
ADME:gydF4y2Ba	吸收、分布、代谢和排泄gydF4y2Ba
MD:gydF4y2Ba	分子动力学gydF4y2Ba
食品药品监督管理局:gydF4y2Ba	食品和药物管理局gydF4y2Ba
肿瘤坏死因子gydF4y2BaαgydF4y2Ba:gydF4y2Ba	肿瘤坏死因子αgydF4y2Ba
EsSalud:gydF4y2Ba	全民社会de Salud(西班牙语)gydF4y2Ba
PDB:gydF4y2Ba	蛋白质数据银行。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

所有数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

O.H-C。和A.F.Y-P。概念化的研究;A.F.Y-P。和J.-D.M.发达的方法;A.F.Y-P。,J.-E.S-A., and L.T-S were responsible for software; W.C-G. and J-D.M. validated the results; J.-D.M. performed the formal analysis; O.H.-C. and A.F.Y.-P. were involved in investigation; W.C.-G. was responsible for data curation; O.H.-C., A.F.Y.-P., J.D.M., and J.-E.S.-A. were involved in writing and editing and original draft preparation; A.F.Y.-P., L.T.-S., and J.D.-M. were involved in review and editing of the manuscript; W.C.-G. was involved in visualization; A.F.Y.-P. supervised the study. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

确认gydF4y2Ba

J.-E.S.-A。,L.T.-S。,和J.-D.M. gratefully acknowledge the financial support from the Spanish MINECO (CTQ2017-87889-P). The authors would like to thank Universidad de Antioquia, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, and Universitat Autònoma de Barcelona.

补充材料gydF4y2Ba

图S1:直方图显示分子对接结果novelSARS-CoV-2主要蛋白酶和九个组件之间从猫的爪显示最高的亲和力。图S2: (A)的最佳构象9活性成分的催化口袋内SARS-CoV-2主要蛋白酶3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba(PDB: 6 lu7)。二维交互模式块所选化合物3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba。每个组件和氨基酸残基之间的相互作用在3 clgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba劈理域由虚线表示。图S3:完成3 cl 250 ns轨迹的分析gydF4y2Ba^箴gydF4y2BaofSARS-CoV-2bound cadambine。单体的橙色和单体B所示蓝色。板,E, F,从左到右,RMSD,所有RMSD, PCA,集群计算(截止1.5)。面板B显示了cadambine分子的相对位置与S1腔的质心沿着模拟(黑色虚线表明N3抑制剂的距离作为参考)。面板C,丝带的大小正比于蛋白质骨架的灵活性和配位中心的大小成正比的配位体的结构偏差量在250 ns。面板D繁殖的结合位点S1最重要的残基参与互动。图S4:完成3 cl 250 ns轨迹的分析gydF4y2Ba^箴gydF4y2BaSARS-CoV-2bound proanthocyanidin B2。单体的橙色和单体B所示蓝色。面板,E和F所示,从左到右,RMSD,所有RMSD, PCA,集群计算(截止1.5)。面板B显示了proanthocyanidin B2分子的相对位置与S1腔的质心沿着模拟(黑色虚线表明N3抑制剂的距离作为参考)。面板C,丝带的大小正比于蛋白质骨架的灵活性和配位中心的大小成正比的配位体的结构偏差量在250 ns。面板D繁殖的结合位点S1最重要的残基参与互动。表S1: GPathFinder七弦琴壁垒为配体的路线。120年为每个配体得到的解决方案。平均和标准偏差报告。S2:表3 cl的氨基酸gydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba蛋白酶,与cadambine参与氢键相互作用,proanthocyanidin B2, speciophylline。输入文件(。yaml格式)用于GpathFinder计算。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

1. t·辛格尔”,对冠状病毒疾病- 2019 (COVID-19)”gydF4y2Ba印度儿科杂志》gydF4y2Ba,卷87,不。4、281 - 286年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
2. y . w . Chen c·p·b·姚,刘贤Wong“SARS-CoV-2的预测(2019 - ncov) 3 c蛋白酶(3 clpro)结构:虚拟筛选揭示velpatasvir ledipasvir,候选人和其他药物重定位”gydF4y2BaF1000研究gydF4y2Ba,9卷,p。129年,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
3. c . Wang p . w . Horby f·g·海登和g·f·高,“一种新型冠状病毒爆发的全球健康问题,”gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba,卷395,不。10223年,第473 - 470页,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
4. j·威廉姆森,r·拉米雷斯,t·温菲尔德,“健康、医疗访问和使用传统与现代医学在偏远的秘鲁亚马逊地区社区:描述性研究的知识、态度和实践,“gydF4y2Ba美国热带医学和卫生杂志》上gydF4y2Ba,卷92,不。4、857 - 864年,2015页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
5. r·w·商量之后,g . Malca-Garcia a . Glenn et al .,“最低抑制浓度在秘鲁北部使用的药用植物抗菌疗法,”gydF4y2Ba民族药物学杂志gydF4y2Ba,卷132,不。1,第108 - 101页,2010。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
6. s . ben - shabat说,l . Yarmolinsky d·波拉特,a . Dahan”从药用植物抗病毒植物化学物质的影响:应用程序和药物传输策略,”gydF4y2Ba药物输送和转化研究gydF4y2Ba,10卷,不。2、354 - 367年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
7. o . Herrera-Calderon j·l·Arroyo-Acevedo j . Rojas-Armas et al .,“植物化学的筛查、总酚含量、抗氧化剂和细胞毒性活性chromolaena laevigata对人类肿瘤细胞系,”gydF4y2Ba一年一度的生物学研究和审查gydF4y2Ba,21卷,不。1、1 - 9,2017页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
8. m . e . Heitzman c . c .否决权,e . Winiarz a . j . Vaisberg g·b·哈蒙德,“人类植物学、植物化学和药理的钩藤(茜草科),“gydF4y2BaChemInformgydF4y2Ba,36卷,不。17日,2005年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
9. k . Keplinger g .刘m .玉木,m . p . Dierich和h . Teppner钩藤tomentosa (Willd)。直流。-ethnomedicinal使用和新药理、毒理学和植物的结果。”gydF4y2Ba民族药物学杂志gydF4y2Ba,卷64,不。1,23-34,1998页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
10. g·f·冈萨雷斯,j . Aguilar和m .这道“协调在传统的世界峰会,替代和补充医学(TACM)在利马,秘鲁,”gydF4y2Ba以证据为基础的补充和替代医学gydF4y2Ba,7卷,不。2、271 - 275年,2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
11. a . Kośmider e . Czepielewska m . Kuraś等。”gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba叶子汤调节不同的癌症和正常细胞ROS生产顺铂细胞毒性和影响。”gydF4y2Ba分子gydF4y2Ba,22卷,不。4 p。620年,2017年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
12. s .朱问:李,s . Chen等人”的系统发育分析gydF4y2Ba钩藤gydF4y2Ba种基于内部转录间隔区(ITS)地区和ITS2二级结构,”gydF4y2Ba生物制药gydF4y2Ba卷,56号1,第558 - 548页,2018。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
13. 公元雪,通用卡斯蒂略,b . p . Nguyen et al .,“亚马逊雨林植物gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪)及其具体proanthocyanidin成分是强有力的抑制剂和还原剂的大脑斑块和神经元纤维缠结,“gydF4y2Ba科学报告gydF4y2Ba,9卷,不。1,2019。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
14. g·刘,d . Brossner和k . Keplinger秘鲁的“生物碱gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba”,gydF4y2Ba植物化学gydF4y2Ba,45卷,不。4、855 - 860年,1997页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
15. Vera-Reyes, a . a . Huerta-Heredia t Ponce-Noyola et al .,“Monoterpenoid吲哚生物碱和酚类抗氧化剂谷胱甘肽耗竭gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba根文化。”gydF4y2Ba环境科学前沿gydF4y2Ba,3卷,2015年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
16. p . Montoro诉痈,j . de Dioz祖尼加一,f•德•西蒙和c .披萨”识别和量化提取的组件gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2BaHPLC-ES /女士。”gydF4y2Ba植物化学的分析gydF4y2Ba,15卷,不。1,55 - 64、2004页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
17. r·阿基诺n . De托马西f·德·西蒙,和c .披萨,“三萜和奎诺酸苷gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba”,gydF4y2Ba植物化学gydF4y2Ba,45卷,不。5,1035 - 1040年,1997页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
18. r . Cerri r·阿基诺·德·西蒙,和c披萨,“新奎诺酸苷gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba”,gydF4y2Ba《天然产物gydF4y2Ba,51卷,不。2、257 - 261年,1988页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
19. e . m . c . Penaloza凯撒,p . e . De Resende et al .,“化学成分的变化gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪)野生群体。”gydF4y2BaQuimica新星gydF4y2Ba,38卷,不。3,2015。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
20. m . n .好不f . Sanchez-Patan r·m·马西et al .,“酚醛的评估gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Bal .(猫的爪):叶、茎、树皮和木材提取。”gydF4y2Ba分子gydF4y2Ba,20卷,不。12日,第22717 - 22703页,2015年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
21. m . Kitajima k . i .桥本m . Yokoya h .高山,和n .爱実”两个新的19-hydroxyursolic酸性三萜烯从秘鲁“Una de Gato”(gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba),“gydF4y2Ba四面体gydF4y2Ba卷,56号4、547 - 552年,2000页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
22. a . m . p . Yepez o . l . de Ugaz c·m·p·阿尔瓦雷斯et al .,“奎诺酸苷gydF4y2Ba钩藤guianensisgydF4y2Ba”,gydF4y2Ba植物化学gydF4y2Ba,30卷,不。5,1635 - 1637年,1991页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
23. r·阿基诺·德·西蒙,c .披萨,c .孔蒂和m·l·斯坦”植物代谢物。奎诺酸苷的结构和体外抗病毒活性gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba和gydF4y2BaGuettarda platypodagydF4y2Ba”,gydF4y2Ba《天然产物gydF4y2Ba,52卷,不。4、679 - 685年,1989页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
24. j . yuni一度,g . s . Claudiano, p . f . Marcusso et al .,“急性毒性和水提取物的有效成分测定gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba树皮在gydF4y2BaHyphessobrycon装备gydF4y2Ba”,gydF4y2Ba毒理学杂志》gydF4y2Ba412437卷,2014篇文章ID, 5页,2014。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
25. s . r . i . n . Reis l·m·m·瓦伦特a . l .桑帕约et al .,“Immunomodulating和抗病毒的活动gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba对人类单核细胞感染登革热病毒2。”gydF4y2Ba国际免疫药理学gydF4y2Ba,8卷,不。3、468 - 476年,2008页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
26. r . s . Lima-Junior c·达席尔瓦梅洛c . f . Kubelka a·c·Siani和l·m·m·瓦伦特“钩藤tomentosa生物碱的分数降低paracellular渗透率,引发和NS1生产人类微血管内皮细胞感染登革热病毒,”gydF4y2Ba自然产品交流gydF4y2Ba,8卷,不。11日文章ID 1934578 x1300801, 2013。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
27. t . Caon凯撒,c . Feltrin et al .,“抗诱变剂的antiherpetic活动从不同的准备gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪),“gydF4y2Ba食品和化学毒物学gydF4y2Ba卷。66年,30至35,2014页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
28. l . Allen-Hall j·t·阿纳森·卡诺,r . m . Lafrenie。”gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba作为一个强有力的TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba抑制剂通过NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB。”gydF4y2Ba民族药物学杂志gydF4y2Ba,卷127,不。3、685 - 693年,2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
29. j·e·威廉姆斯,“审查的抗病毒和immunomodulating属性的植物的秘鲁雨林特别强调una de gato sangre de级,“gydF4y2Ba替代医学检查gydF4y2Ba》第六卷,没有。6,567 - 579年,2001页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
30. m·桑多瓦尔r . m . Charbonnet n n Okuhama et al .,“猫爪抑制TNFgydF4y2BaαgydF4y2Ba生产和自由基拾荒:cytoprotection作用。”gydF4y2Ba自由基生物学和医学gydF4y2Ba卷,29号1,第78 - 71页,2000。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
31. r·m·洛佩兹Galera大肠Ribera Pascuet, j·埃斯特万墙,j·b·Montoro Ronsano,和j . c .华雷斯,”猫的爪和蛋白酶抑制剂atazanavir之间的交互,例如saquinavir,”gydF4y2Ba欧洲临床药理学杂志》上gydF4y2Ba,卷64,不。12日,第1236 - 1235页,2008年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
32. 基米c r·w·佩罗和f .实例变量C-Med 100®,热水提取的gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba,延长体内淋巴细胞生存。”gydF4y2Ba植物学期刊gydF4y2Ba,10卷,不。1,23-33,2003页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
33. h . m . h . s . l . Chen Yu罗et al .,“药用植物的保护和可持续利用:问题,进展,前景,”gydF4y2Ba中药(英国)gydF4y2Ba,11卷,不。1,2016。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
34. m . Prajapat p Sarma: Shekhar et al .,“冠状病毒的药物靶点:系统回顾,“gydF4y2Ba学者国际生物化学杂志》上gydF4y2Ba,3卷,不。6,143 - 153年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
35. 吴,y, y杨et al .,“分析SARS-CoV-2和发现潜在的药物治疗靶点计算方法,”gydF4y2Bapharmaceutica学报。B。gydF4y2Ba,10卷,不。5,766 - 788年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
36. 公元Elmezayen, a . Al-Obaidi a . t .Şahin和k . Yelekci”药物再利用冠状病毒(COVID-19):在已知药物的硅片筛选对冠状病毒3 cl水解酶和蛋白酶酶”gydF4y2Ba生物分子结构和动力学杂志》上gydF4y2Ba,1列车13卷,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
37. k . a . Peele c Potla Durthi, t . Srihansa et al .,“分子对接和动态模拟对SARS-CoV-2抗病毒化合物:计算研究中,“gydF4y2Ba医学信息学解锁gydF4y2BaID 100345条,卷。19日,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
38. g·m·莫里斯d·s·古德塞尔韩礼德r . s . et al .,“自动对接使用拉马克的遗传算法和实证结合自由能函数,“gydF4y2Ba计算化学杂志gydF4y2Ba,19卷,不。14日,第1662 - 1639页,1998年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
39. 问:王,赵y、x Chen和a .香港“虚拟筛选批准临床药物的主要蛋白酶(3 clpro)对SARS-CoV-2揭示潜在的抑制影响,”gydF4y2Ba生物分子结构和动力学杂志》上gydF4y2Ba,1 - 11,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
40. d . l . Zhang Lin x太阳et al .,“SARS-CoV-2主要蛋白酶晶体结构提供了一个基础的设计改进α-ketoamide抑制剂,”gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba,卷368,不。6489年,第412 - 409页,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
41. 杜z, x, y徐et al .,”结构的Mpro SARS-CoV-2及其抑制剂的发现,“gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba,卷582,不。7811年,第293 - 289页,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
42. n . Fintelman-Rodrigues c .问:萨克拉门托利马c . r . et al .,“Atazanavir抑制SARS-CoV-2复制和促炎细胞因子的生产,”2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
43. d·l·麦基a·斯特恩伯格斯坦格,s . Laufer和c . Naujokat“候选药物对SARS-CoV-2和COVID-19,”gydF4y2Ba药理研究gydF4y2Ba文章ID 104859卷,157年,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
44. m·a·马丁内斯,”化合物治疗潜在的反对2019年小说呼吸道冠状病毒,”gydF4y2Ba抗菌药物和化疗gydF4y2Ba,卷64,不。5篇文章ID e00399 2020。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
45. a . t .吨非犹太人,m .杏f .禁令,和a . Cherkasov”快速识别潜在的抑制剂SARS-CoV-2 13亿种化合物的主要蛋白酶的深度对接,“gydF4y2Ba分子信息学gydF4y2Ba,39卷,不。8篇文章ID e2000028 2020。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
46. d·h·乔s, s . Kim Shin和m . s . Kim“非典冠状由类黄酮3 cl蛋白酶的抑制,”gydF4y2Ba酶抑制和药物化学杂志》上gydF4y2Ba,35卷,不。1,第151 - 145页,2020。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
47. z海德尔,m . m . Subhani m·a·Farooq et al .,”在网上发现小说对主要蛋白酶抑制剂(Mpro) SARS-CoV-2使用药效团和从数据库锌基于分子对接的虚拟筛选,“2020人。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
48. ChemAxon,gydF4y2Ba化学和生物学ChemAxon-Software解决方案和服务(16.10.31版)gydF4y2BaChemAxon,布达佩斯,匈牙利,2016。gydF4y2Ba
49. Trott o·a·j·奥尔森,“七弦琴AutoDock:提高对接的速度和准确度新的得分函数,有效优化,多线程,”gydF4y2Ba计算化学杂志gydF4y2Ba没有,卷。31日。2、455 - 461年,2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
50. 薛定谔,“PyMOL、分子可视化系统”,2018年,gydF4y2Bahttps://pymol.orggydF4y2Ba。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
51. j . e . Sanchez-Aparicio g . Sciortino d . v . Herrmannsdoerfer et al .,“Gpathfinder:由多目标遗传算法识别的配体结合通路”gydF4y2Ba国际分子科学杂志》上gydF4y2Ba,20卷,不。13,3155页,2019年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
52. r . Gonzalez-Aleman d . Hernandez-Castillo j .绅士和洛杉矶Montero-Cabrera”质量阈值聚类的分子动力学:警告,“gydF4y2Ba《化学信息和建模gydF4y2Ba,60卷,不。2、467 - 472年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
53. h·m·伯曼j·韦斯特布鲁克,z冯et al .,“蛋白质数据银行(www.rcsb.org),”gydF4y2Ba核酸的研究gydF4y2Ba,28卷,不。1,第242 - 235页,2000。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
54. e . f·佩特森工作室内由手工制作完成,t·d·戈达德黄c . c . et al .,”加州大学旧金山分校Chimera-a可视化系统的探索性研究和分析,“gydF4y2Ba计算化学杂志gydF4y2Ba,25卷,不。13日,1605 - 1612年,2004页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
55. c·l·f·歌,t . s . Lee, d . m .纽约和k·m·梅尔兹“使用AMBER18相对自由能的计算,”gydF4y2Ba《化学信息和建模gydF4y2Ba卷,59号7,3128 - 3135年,2019页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
56. m·j·弗里施g . w .卡车,h·b·施莱格尔et al .,gydF4y2Ba高斯09年修订B.01gydF4y2Ba高斯,Inc .瓦林福德,CT,美国,2009年。gydF4y2Ba
57. c . i Bayly p . Cieplak w·d·康奈尔和p . A . Kollman“基于功能良好的静电势的方法使用电荷限制推导原子指控:RESP模型”gydF4y2Ba《物理化学》杂志上gydF4y2Ba,卷97,不。40岁,10269 - 10280年,1993页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
58. d . a,即y Ben-Shalom, s . r . Brozell et al .,“2018年琥珀,2018。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
59. p .伊士曼j . Swails j . d . Chodera et al .,“OpenMM 7:分子动力学的高性能算法,快速发展”gydF4y2BaPLoS计算生物学gydF4y2Ba,13卷,不。7篇文章ID e1005659 2017。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
60. j . Rodriguez-Guerra佩德雷加尔,l . Alonso-Cotchico l . Velasco-Carneros和j。Marechal“OMMProtocol:命令行应用程序启动与OpenMM分子动力学模拟,”2018年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
61. j·d·欧文l .高桥k·洛克哈特et al .,“MDCK细胞(Madin-Darby犬肾):膜透性筛选的工具,”gydF4y2Ba制药科学杂志》gydF4y2Ba,卷88,不。1,只愿降价,1999页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
62. 计算分子性质和生物活性评分软件,Molinspiration Cheminformatics, 2020年,gydF4y2Bahttp://www.molinspiration.com/cgi-bin/propertiesgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
63. 诉Tetko和g . i Poda ALOGPS 2.1的应用程序日志D分布系数来预测辉瑞专利化合物,”gydF4y2Ba医药化学杂志gydF4y2Ba卷,47号23日,第5604 - 5601页,2004年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
64. f . Broccatelli l . Salphati大肠Plise et al .,“被动渗透率预测药物类分子化学结构:我们在哪里?”gydF4y2Ba分子制药学gydF4y2Ba,13卷,不。12日,第4208 - 4199页,2016年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
65. h, c·卢l .太阳et al .,“AdmetSAR 2.0: web服务的预测和优化化学ADMET性质”gydF4y2Ba生物信息学gydF4y2Ba,35卷,不。6,1067 - 1069年,2019页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
66. i . j . Flores-Sanchez j . Ortega-Lopez m . d . c . Montes-Horcasitas和a·c·Ramos-Valdivia”生物合成固醇和三萜的细胞悬液的文化gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba”,gydF4y2Ba植物和细胞生理学gydF4y2Ba,43卷,不。12日,第1509 - 1502页,2002年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
67. m·纳瓦罗w•萨莫拉s Quesada et al .,”原花青素的分数gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba。成分和structure-bioactivity关系。”gydF4y2Ba抗氧化剂gydF4y2Ba》第六卷,没有。3 p。2017。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
68. m·纳瓦罗e . Arnaez i Moreira et al .,“多酚组成及抗氧化活性gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba商业树皮产品。”gydF4y2Ba抗氧化剂gydF4y2Ba,8卷,不。9,339年,页2019。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
69. m·d·c·桑托斯Araujo i l·法瑞斯j . Gutierres et al .,“钩藤tomentosa-adjuvant治疗乳腺癌:临床试验,”gydF4y2Ba以证据为基础的补充和替代医学gydF4y2BaID 676984条,卷。2012年,8页,2012。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
70. l·c·l·德波拉·塞卡f . Perazzo等。”gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba(猫的爪)改善晚期实体肿瘤患者的生活质量,”gydF4y2Ba《替代和补充医学杂志》上gydF4y2Ba,21卷,不。1,比如22 - 30,2015页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
71. c . Goncalves t Dinis, m·t·巴蒂斯塔”原花青素的抗氧化性能gydF4y2Ba钩藤tomentosagydF4y2Ba树皮煎:抗炎机制活动。”gydF4y2Ba植物化学gydF4y2Ba,卷66,不。1,第98 - 89页,2005。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
72. o .锁,e·佩雷斯·m·维拉·d·弗洛雷斯,r·罗哈斯,“从植物生物活性化合物用于秘鲁传统医学,”gydF4y2Ba自然产品交流gydF4y2Ba,11卷,不。3、315 - 337年,2016页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
73. r·t·布朗·d·m·达克沃斯和c a m·桑托斯“cadambine生物的合成,gydF4y2Ba四面体的信gydF4y2Ba,32卷,不。17日,第1990 - 1987页,1991年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
74. d .小丑诉Sinou包子et al .,”简化speciophylline类似物的设计与合成gydF4y2BaβgydF4y2Ba-carbolines活跃分子gydF4y2Ba恶性疟原虫gydF4y2Ba”,gydF4y2Ba药物开发研究gydF4y2Ba,卷80,不。1,第137 - 133页,2019。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
75. w·藤井裕久,k .户田拓夫k松本et al .,“合成的prodelphinidin B1、B2、和B4及其抗肿瘤对人类活动曲泽前列腺癌症细胞系,”gydF4y2Ba四面体的信gydF4y2Ba,54卷,不。52岁,7188 - 7192年,2013页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
76. p . Rasoanaivo c·w·赖特,m . l . Willcox b·吉尔伯特,“整个植物提取物与单一化合物用于治疗疟疾:协同作用和积极的互动,“gydF4y2Ba《疟疾杂志》上gydF4y2Ba,10卷,不。S1, 2011年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
77. s . Khaerunnisa h . Kurniawan r . Awaluddin, s . Suhartati”潜在的COVID-19主要蛋白酶抑制剂(MgydF4y2Ba^箴gydF4y2Ba)从几个药用植物化合物通过分子对接研究,2020。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
78. c . Navan“可能的药物COVID-19候选人,”2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
79. 英国高,d·d·阮r . Wang和G.-W。魏”,机器智能设计2019 - ncov药物”,2020。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
80. l·米塔尔a . Kumari m·斯利瓦斯塔瓦·m·辛格(manmohan Singh)和美国就是为了“识别潜在的分子对COVID-19主要蛋白酶structure-guided虚拟筛选的方法,”gydF4y2Ba生物分子结构和动力学杂志》上gydF4y2Ba,- 2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
81. y Kumar、h·辛格和c·n·帕特尔”在网上的预测潜在的主要蛋白酶抑制剂SARS-CoV-2使用基于分子对接和动力学仿真drug-repurposing,”gydF4y2Ba感染和公共卫生杂志》上gydF4y2Ba,13卷,不。9日,第1223 - 1210页,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
82. 王x r . s . Dhindsa g . Povysil et al .,“转录抑制宿主的病毒进入蛋白质作为SARS-CoV-2治疗策略,”2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
83. h . Amawi g . i阿布Deiab a . a . a . Aljabali k Dua和m . m . Tambuwala”COVID-19流行:概述的流行病学、发病机理、诊断和潜在的疫苗和疗法,”gydF4y2Ba治疗交付gydF4y2Ba,11卷,不。4、245 - 268年,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
84. s . m .利普森g .卡拉里斯l . Karthikeyan et al .,“anti-rotavirus机制协同活动由儿茶素和proanthocyanidin-containing营养食品,”gydF4y2Ba食品和环境病毒学gydF4y2Ba,9卷,不。4、434 - 443年,2017页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
85. j . c . s . Lupala x Li Lei et al .,”之间的绑定动力学计算模拟揭示人类ACE2 SARS-CoV-2突起蛋白和受体结合域,”2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
86. p .伊士曼和v . s .潘德OpenMM:独立于硬件的分子模拟框架”gydF4y2Ba在科学与工程计算gydF4y2Ba,12卷,不。4,34-39,2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
87. l . Alonso-Cotchico j·r·g·佩德雷加尔a . Lledos和j·d·Marechal“代数余子式绑定的影响在人工生物受体的构象可塑性近年:LmrR的案例研究,“gydF4y2Ba化学前沿gydF4y2Ba7卷,2019。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
88. c·a·利平斯基·隆巴多,b . w . Dominy和p . j .捐助”实验和计算方法来估计溶解度和渗透率在药物发现和开发环境中,“gydF4y2Ba先进的药物输送的评论gydF4y2Ba卷。64年,4-17,2012页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
89. j·t·奥尔特加·m·l·塞拉诺p.h. Pujol和h r·兰格”模糊的序列和结构特点的新型冠状病毒在计算机使用方法:主要蛋白酶分子的目标,“gydF4y2BaEXCLI杂志gydF4y2Ba,19卷,2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
90. g . a . Gyebi o . b . Ogunro a . p . Adegunloye o . m . Ogunyemi和s . o . Afolabi”潜在的冠状病毒3-chymotrypsin-like蛋白酶抑制剂(3 clpro):一个在硅片筛选从非洲药用植物生物碱类和萜类化合物,”gydF4y2Ba生物分子结构和动力学杂志》上gydF4y2Ba,1-13,2020页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
91. c·j·丹尼斯,l·布鲁诺·d·罗德里戈et al .,“抗逆转录病毒药物暴露前预防活动和潜在反对COVID-19和艾滋病毒感染,”2020年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

版权gydF4y2Ba

版权©2020年安德烈斯·Yepes-Perez等。这是一个开放分布式下文章gydF4y2Ba知识共享归属许可gydF4y2Ba,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。gydF4y2Ba