姜黄素的抗肿瘤作用和甘草次酸改性Curcumin-Loaded阳离子脂质体的瘤内管理

文摘

姜黄素是一种疏水性多酚化合物提取的粉末姜黄并显示一条活跃的生物功能,但它的应用程序是有限的和质疑,因为它低溶解度、生物利用度低,和快速的新陈代谢。的抗肿瘤效果,瘤内注射这些缺点是可以克服的。在这项研究中,我们提出的瘤内注射姜黄素和甘草次酸改性curcumin-loaded阳离子脂质体在小鼠H22肿瘤(GAMCLCL)。实验结果表明,姜黄素表现出积极抗肿瘤瘤内注射活动在体外和体内,但其活动比GAMCLCL要弱得多和阿霉素。与免费的姜黄素相比,GAMCLCL显示更好的效果在改善血液参数(白细胞、红细胞、PLT、ALT、CRE和LDH),抑制肿瘤的生长,减少肿瘤微血管密度,表达下调VEGF-protein和mRNA的表达,移植caspase-3蛋白质和mRNA的表达在H22肿瘤组织。本研究的实验条件下,高剂量GAMCLCL类似于阿霉素的抗肿瘤效应。免费总之,实验结果表明,姜黄素具有明确的抗肿瘤功效,但其抗肿瘤活动较弱,并应采取一些策略来克服其缺点,改善,确保其临床疗效。

1。介绍

姜黄素是一种天然多酚化合物提取的粉末姜黄作为传统中药,在中国和印度咖喱了几个世纪。姜黄素是“通常被认为是安全的”,美国食品和药物管理局(FDA)。的研究表明,姜黄素表明癌症的好活动,如肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、食道癌、皮肤癌、淋巴瘤、白血病,在实验动物系统(1- - - - - -3]。美国国家癌症研究所(NCI)已把它列为第三代癌症chemopreventive药物(4]。

然而,姜黄素存在一些缺点:①水溶性差,化学不稳定性,photoinstability,可怜的生物利用度,和快速的新陈代谢5];②弱抗肿瘤活性(与常规化疗药物相比);③不清楚临床疗效。这些缺点限制其利用率作为一个有效的治疗代理人的,特别是,它的活动最近被质疑和被认为是骗人的6,7]。

在努力解决上述局限性①和②的姜黄素,在先前的研究中,我们准备了姜黄素在甘草次酸改性curcumin-loaded阳离子脂质体(GAMCLCL)和主要展示了他们的抗肿瘤功效通过尾静脉注射(8]。

然而,在治疗癌症的,许多的证据表明,药物往往局限于肿瘤的边缘质量(9,10]。的原因是,许多实体肿瘤发展几个生物特性区别于正常组织的(11,12),如增加肿瘤细胞外基质(ECM)的刚度和相对高孔隙流体压力(奖学金)13,14]。高奖学金和ECM异常结构已知药物扩散进入肿瘤质量中的重要障碍,所以肿瘤通常是不受影响的核心部分,成为肿瘤复发或转移的潜在来源。为了克服障碍的肿瘤质量和减少副作用,瘤内化疗已被许多团体(15,16),在某些情况下,局部区域的脂质体制剂,瘤内注射已被建议作为一个策略来消除解剖和生理障碍(17]。

此外,瘤内注射也经常在临床前的步骤执行动物模型开发和评估新疗法的疗效[18,19]。

特别的抗肿瘤效果,瘤内注射的效果可以达到使药物直接进入内部的固体肿瘤,没有药物吸收过程,并能克服生物利用度差的问题,快速的新陈代谢,和可怜的药物动力学的药物。因此,在本文中,我们主要探讨姜黄素的抗癌活动和潜在机制和GAMCLC瘤内注射。

2。材料和方法

2.1。试剂

姜黄素是从杭州购买天草科技有限公司(杭州)。GA来自湖北远大制药行业(武汉,中国)。十八胺是σ公司(美国)。遗传算法的复杂和十八胺(CGO)在我们的实验室合成。阿霉素是主要从深圳运气制药有限公司(中国深圳)。卵磷脂是从上海AVT科技制药有限公司(上海,中国)。胰酶来源于Gibco公司(美国)。

2.2。细胞和动物

H22细胞株(cl - 0341)是获得Procell公司(武汉,中国)。

雄性昆明小鼠(体重20±2.0 g)是来自湖北的医学动物试验中心疾病控制中心(武汉,中国)。

2.3。制备GAMCLCL

GAMCLCL是准备通过引用一个以前的报告8]。在50°C水浴,CGO(25毫克),卵磷脂(200毫克),和姜黄素(8毫克)溶解在3毫升无水乙醇和保暖10分钟。1毫升的残渣的解决方案是缓慢而均匀注入20毫升的预热和搅拌重蒸馏的水。解决方案是搅拌(250 rpm)在50°C到乙醇完全蒸发,然后在室温下保持24小时,200纳米微孔膜过滤得到GAMCLCL,然后储存在4°C在一个密封的容器中。

GAMCLCL的形态特征和截留效率测定参考以前的报告(8]。

2.4。细胞毒性试验

姜黄素和GAMCLCL增加H22细胞在不同浓度和孵化24和48 h,分别。细胞毒性的评估使用CCK-8化验设备(Biosharp,合肥,中国)遵循制造商的指示。

2.5。细胞凋亡分析H22细胞

H22细胞治疗与自由姜黄素(10μg / mL), GAMCLCL(相当于包含10μg / mL姜黄素),空白(1640中)。的膜联蛋白V-APC / 7-AAD (KGA1026、南京、中国)工具被用来检查制造商的指令后的细胞凋亡。

2.6。姜黄素的抗肿瘤作用

在无菌条件下,使用H22细胞株的小鼠接种疫苗的正确前腋部每个鼠标然后美联储在正常情况下。疫苗接种后5天,老鼠被随机分为三组(n= 6)和管理由姜黄素瘤内注射7天每天:①模型组注射生理盐水作为其他组在同一卷;②的姜黄素groupI被注射20毫克/公斤姜黄素;③姜黄素groupII是注射40毫克/公斤姜黄素(姜黄素在DMSO溶液溶解,加水稀释到所需的浓度;DMSO溶液的浓度< 1%)。

在第八天,所有的小鼠体重和牺牲颈椎脱位,然后每个老鼠的肿瘤是分离和体重。

肿瘤生长抑制率(IR)是由以下公式计算:IR = [(一个−B)/一个)×100% (一个平均模型组的肿瘤重量;B治疗组的肿瘤重量)。

2.7。GAMCLCL抗肿瘤效应

模型制备部分是一样的2。6治疗如下:①模型组注射生理盐水作为其他组在同一卷;②阿霉素组注射1毫克/公斤阿霉素;③姜黄素组注射20毫克/公斤姜黄素(稀释在DMSO);④高、⑤中间,和⑥低剂量GAMCLCL组注射20日10日和5毫克/公斤(含姜黄素)GAMCLCL解决方案,分别。在实验期间,老鼠的日常行为观察和记录。

在第八天,所有的小鼠体重和牺牲颈椎脱位,然后每个老鼠的肿瘤是分离和体重。这些实验小鼠的血液样本和肿瘤样本收集和检查如下。

2.8。血液生化检查

继续下一节2。7老鼠的血液样本收集的第八天,利用离心和血清样本收获。红细胞(RBC),白细胞(WBC)计数和血小板(PLT)计数测量血液样本,和丙氨酸转氨酶(ALT)和肌酐(CRE)的血清样本进行评估通过使用一个自动生化分析仪(日立7020年,日本)。乳酸脱氢酶(LDH)的血清样本是由使用LDH工具包。

2.9。他走时肿瘤染色质量

肿瘤组织是48小时在4%多聚甲醛溶液固定,脱水,嵌入松香。部分被切割的厚度5μ米,苏木精和伊红染色()),然后通过使用显微镜进行组织病理学检查。

2.10。细胞凋亡的肿瘤组织

脱水和透明后,肿瘤组织被嵌入在蜡,石蜡切片的附加到幻灯片在60°C脱蜡炉,然后tunel方法被用来检查指令后的细胞凋亡。五个大功率领域(400次)被选中,和所有细胞的数量和凋亡细胞的数量在每个字段数。

tunel标记指数(LI) =阳性细胞的数量在每个字段的视图/领域的所有细胞的数量。

每个肿瘤组织的凋亡指数(AI) =平均五个标签索引。

2.11。肿瘤微血管密度测定

肿瘤微血管密度(MVD)检查使用Immuno-Bridge +工具包(GBI公司,美国制造商的指示。

2.12。免疫印迹的VEGF和Caspase-3

一小块肿瘤组织从每个老鼠收集,脚踏实地,破裂,离心机。每个稀释样品的蛋白浓度测定采用BCA化验设备。总蛋白(40μg)和制造商解决电泳转移到PVDF膜。膜转移的条件如下:VEGF, 200毫安,70分钟;caspase-3和β肌动蛋白,200毫安,90分钟。包含5%的膜被封锁在TBST脱脂牛奶在室温下2小时然后孵化anti-caspase-3抗体(1:800稀释TBST, Proteintech Group Inc .)、中国)和抗vegf抗体(美国Bioworld 1: 600稀释TBST)一夜之间在4°C。在TBST五全洗后,细胞膜与anti-mouse孵化IgG抗体用辣根过氧化物酶标记(1:50000稀释TBST博士德,中国)2小时。膜暴露在x射线胶片,洗净,晒干,并扫描,然后电影的灰度值是使用BandScan软件计算的。

2.13。rt - pcr

试剂盒的方法被用来从每组肿瘤组织中提取总RNA。RNA浓度和纯度检测利用显微分光光度计(杭州Allsheng仪器有限公司,杭州,中国)。依照VAZVME设备指令,第一链cDNA被Oligo-dT逆转录合成。VEGF和caspase-3编码的序列在NCBI搜索区域,利用primer3.0引物设计,最佳引物筛选利用爆炸软件。β肌动蛋白:正向引物:CACGATGGAGGGGCCGGACTCATC和反向引物:TAAAGACCTCTATGCCAACACAG-T。VEGF:正向引物:CATCTTCAAGCCGTCCTGTG和反向引物:GACCCTTTCCCTTTCCTCGA。Caspase-3:正向引物:CAGCCAACCTCAGAGAGACA和反向引物:ACAGGCCCATTTGTCCCATA。

中存在的实验是由使用ViiA7实时荧光定量PCR仪(ABI7900 / Illumina公司环保,应用生物系统公司公司,美国),和数据随后被出口进行分析。

2.14。统计分析

所有定量数据生成平均值±标准偏差(美国)。的t以及用于测试组之间的差异。显著性水平设置的值 。 表示极显著差异。

3所示。结果

3.1。GAMCLCL的特点

GAMCLCL形成一个清晰的、黄色的、胶体和稳定的解决方案(图1),这表明GAMCLCL提高姜黄素的溶解度,对姜黄素不溶于水,在水中沉淀。粒度是194±0.25 nm,可能是31.9±0.31 mv,截留效率为98.26±1.33%。

3.2。体外细胞毒性

如图2curcumin-treated组相比,GAMCLCL-treated组的细胞增殖抑制率显著增加在24和48 h。然而,空白脂质体(控制)只对H22细胞增殖产生了轻微的抑制作用,这表明空白脂质体诱导几乎没有细胞毒性的影响。

3.3。体外细胞凋亡的结果

细胞凋亡的结果如图所示3。与空白组相比,H22细胞的凋亡明显增加了治疗GAMCLCL和自由姜黄素( ),和细胞GAMCLCL诱导细胞凋亡明显强于自由姜黄素( )。

3.4。抗肿瘤功效

瘤内注射肿瘤形态学的姜黄素图所示4(b)(三组,模型组,20毫克/公斤,和40毫克/公斤集团)。肿瘤的抑制率注入20毫克/公斤,40毫克/公斤分别为38.5%和43.1%,分别。自两剂量的肿瘤抑制率并不是完全不同,我们选择的剂量20毫克/公斤以下测试。

在每个治疗组肿瘤形态学GAMCLCL如图的注入4(一),它提供了一个直观的抗肿瘤功效不同的代理人:肿瘤大小越小,较强的抗肿瘤效应。阿霉素的肿瘤大小和高剂量GAMCLCL-treated组明显小于其他治疗组。

GAMCLCL-treated组的肿瘤重量如图所示4(c),与模型组相比,各治疗组小鼠的肿瘤重量显著降低( )。三组治疗的肿瘤重量与GAMCLCL剂量呈负相关。老鼠接受高剂量的肿瘤重量GAMCLCL adriamycin-treated老鼠没有统计学差异( ),显示高剂量GAMCLCL类似于阿霉素的抗肿瘤效应。

然而,肿瘤重量用姜黄素治疗比adriamycin-treated组大得多,这表明,姜黄素的抗肿瘤作用远远弱于阿霉素。

所有小鼠存活良好,正常生活的GAMCLCL瘤内注射后7天,表明GAMCLCL瘤内注射。

3.5。血液生化结果

血液生化测试的结果在图所示5。与正常组相比,模型组的红细胞计数,curcumin-treated集团和三个GAMCLCL-treated组明显减少( 或 ),但减少观察adriamycin-treated组(阳性对照组)不是统计学意义( )。三个GAMCLCL-treated组的红细胞计数与治疗剂量呈正相关。与模型组相比,减少adriamycin-treated和高剂量GAMCLCL-treated团体代表了重要的改进减少红细胞计数( 和 ,分别)。高剂量GAMCLCL-treated组的红细胞计数adriamycin-treated组相似,两组之间没有统计学差异发现( )。

相反,白细胞计数在模型组显著增加,姜黄素组,三个GAMCLCL-treated组与正常组(相比 )。白细胞计数模型组最高,并没有统计上的显著差异之间的观察阿霉素组和正常组。白细胞计数的变化的三个GAMCLCL-treated组GAMCLCL剂量呈负相关。与模型组相比,治疗组减少白细胞计数增加,不同程度( 或 )。

所有组的PLT计数的变化类似于红细胞。

ALT、CRE和LDH与肝脏的功能,肾、分别和心脏。与正常组相比,ALT, CRE, LDH H22肿瘤小鼠组显著增加( )和ALT、CRE和LDH值H22肿瘤小鼠显著增加。模型组中的值是最高的,这表明心脏的功能,在H22肿瘤小鼠肝脏和肾脏受损。然而,ALT、CRE和LDH值在每个治疗组比模型组显著降低( 或 )。CRE, ALT和LDH值的三个GAMCLCL-treated组剂量呈负相关;此外,高剂量的减少CRE和LDH GAMCLCL组没有明显不同于阿霉素组,这表明GAMCLCL明显改善心脏功能,肝脏和肾脏H22肿瘤的老鼠。

3.6。肿瘤组织的组织学变化

他走时的肿瘤病理染色部分被显微镜(图检查6)。模型组的肿瘤细胞密集,显示弥漫性生长,表现出不规则的细胞形状和大核,没有明显的坏死的迹象,和少量的间质细胞肿瘤细胞之间的传播。药品监督管理局组织的肿瘤细胞间隙增加,核固缩的证据,一个清晰的坏死面积,和稀疏的细胞分布。阿霉素治疗和高-中GAMCLCLs导致一个更大的肿瘤细胞的坏死区域,与低剂量和治疗GAMCLCL和姜黄素导致更小的坏死区。肿瘤的组织病理学分析切片表明,姜黄素和GAMCLCL直接破坏肿瘤组织。

3.7。肿瘤组织的凋亡指数

肿瘤组织的细胞凋亡指数(AI)每组如图7。细胞凋亡指数(AI)反映了肿瘤组织的drug-inducing细胞凋亡的影响。与模型组相比,各管理组的AI显著增加,和AI GAMCLCL-treated群体的增加和GAMCLCL与剂量呈正相关。

3.8。MVD的结果

免疫组织化学MVD的照片如图8和棕色的区域显示血管生成。的棕色区域模型组明显高于其他组。MVD值柱状图在图中展示8。与模型组相比,姜黄素的MVD组没有明显不同,但其他药品监督管理局组织中的值显著降低( 或 )。MVD值的三个GANCLCL组剂量呈负相关。

3.9。VEGF和Caspase-3蛋白表达

VEGF和caspase-3蛋白质的免疫印迹图所示9和乐队的强度对VEGF和caspase-3表示他们的表达水平。与模型组相比,VEGF的表达明显减少在每个治疗组( 或 )。高剂量GAMCLCL组的效果类似于阿霉素组的效果。在三个GANCLCL组VEGF表达与药物剂量呈负相关。

相比之下,与模型组相比,caspase-3的表情是在每个治疗组显著增加( 或 )。caspase-3表达式在三个GANCLCL组增加随着剂量的增加。

3.10。VEGF和Caspase-3 mRNA的表达

mRNA的表达VEGF和caspase-3 H22-bearing老鼠由定量rt - pcr。如图10,与模型组相比,各治疗组VEGF mRNA表达的显著下降( 或 ),和VEGF mRNA表达的三个GANCLCL组随着剂量的增加而减少。

与模型组相比,mRNA表达caspase-3在每个治疗组显著增加( 或 ),和caspase-3 mRNA表达三个GANCLCL组与药物剂量呈正相关。

酒吧图表的比较数据9和10显示每组VEGF-protein表达的变化非常类似于VEGF-mRNA每组中表达,这种模式也观察caspase-3。

4所示。讨论

近年来,癌症发病率和死亡率是全球迅速增长。癌症是死亡的主要原因,增加寿命的最重要障碍在21世纪。据世界卫生组织(WHO)的统计数据,2015年,癌症是第一或第二大死因在91年70岁之前的172个国家和第三或第四个额外的22个国家(20.]。因此,癌症治疗仍是一个重要的问题在国际研究。

目前,化疗仍然是一个重要的治疗癌症的方法。不过多数化疗药物的细胞毒性分子,在系统性管理,这些药物通常分布在全身毒性,并可能导致正常组织(21]。因此,药物的靶向输送已成为一个重要的方法在实验和临床研究。癌症的靶向药物输送方法,瘤内干预治疗可以提高抗肿瘤疗效和减少副作用,发挥了重要作用在肿瘤的治疗。

事实上,瘤内药物管理多年来一直是治疗选择(22]。此外,瘤内注射适用于患者不能接受全身化疗和局部手术微创的其他优势路线,减少并发症,和低操作风险(23]。

大量的研究表明,瘤内注射的药物已被证明有积极的效果经过多年的临床研究,可以提供高以最小的风险肿瘤部位的药物浓度不属预定目标的组织,并能延长病人的生存和改善生活质量24- - - - - -26]。自从Sugiura [27)首次报道,裴(经皮酒精注射疗法)治疗肝癌在1983年被采纳以来,相关的研究和临床应用领域吸引了广泛关注。初级或小肝癌复发肿瘤数≤3和肿瘤大小≤3厘米,贝聿铭的效果是类似于手术28]。

此外,阳离子脂质体携带正电荷,可以实现静电绑定的表面带负电荷的肿瘤细胞,增加本地保留的制备肿瘤组织,并减少分发给其他组织和副作用。野村证券(Nomura)显示,带正电的脂质体制备的保留增加肿瘤组织(29日]。上野NT报道,瘤内政府获得支持提供阳离子liposome-based基因治疗肿瘤转移器官分布,增加脂质体浓度(30.]。

GAMCLCL带正电荷,瘤内注射GAMCLCL应具备一些优势;因此,在这项研究中,我们主要介绍了自由姜黄素的抗肿瘤功效和GAMCLCL瘤内注射。

体外,实验结果表明,姜黄素促进H22细胞的凋亡和增强H22细胞增殖的抑制作用。免费的姜黄素相比,GAMCLCL对H22细胞表现出更强的抑制性影响。这些结果表明,姜黄素和GAMCLCL体外直接抑制H22细胞。

体内,姜黄素的抗肿瘤瘤内注射的活动。肿瘤的抑制率注入20毫克/公斤,40毫克/公斤分别为38.5%和43.1%,分别。

肿瘤的组织病理学分析切片表明,姜黄素和GAMCLCL直接破坏肿瘤组织,和GAMCLCL表现出更强的效果。

体内,GAMCLCL抗肿瘤活性剂量依赖性的方式。与自由姜黄素相比,GAMCLCL表现出更好的效果在改善白细胞的参数,红细胞,ALT, CRE, LDH,抑制肿瘤生长,诱导细胞凋亡的肿瘤组织,减少MVD表达下调VEGF-protein和mRNA的表达,移植caspase-3蛋白质和mRNA的表达在H22肿瘤组织。姜黄素的抗肿瘤活动比阿霉素要弱得多,但是本研究的实验条件下,大剂量的抗肿瘤效果GAMCLCL类似于阿霉素( )。

人们普遍认为血管生成对肿瘤的生长至关重要,入侵和抑制血管生成是一个重要的治疗癌症的方法(25]。MVD反映了肿瘤微血管形成和肿瘤侵犯。大量研究证实,MVD与肿瘤生长速度和患者的生存期限(31日]。VEGF是最强的血管活性的因素和诱发新毛细血管的形成从附近正常现有的(32]。Caspase-3是细胞凋亡的主要执行人,Caspase-3的激活细胞凋亡的一个重要机制,和失活或异常表达与多种肿瘤的发生和发展(33]。因此,姜黄素和GAMCLCL不仅可以直接影响到H22细胞和肿瘤组织也发挥抗肿瘤效应通过抑制肿瘤血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡。

虽然姜黄素显示活跃的生物功能,如抗肿瘤、抗炎、抗氧化,抗菌,anti-Alzheimer,治疗糖尿病药和治疗风湿病的活动34),其活动最近被认为是欺骗(6]。贝克报告说,没有证据表明有任何特定的疗效,尽管成千上万的研究论文和120多个临床试验(7]。

我们认为受到质疑的原因可能如下:①其脆弱的抗肿瘤功效。在本文中,结果表明,其抗肿瘤功效远远弱于阿霉素(一线化疗药物)。②其水溶性差,不稳定,可怜的生物利用度,和快速的新陈代谢。在12个健康志愿者一个药物动力学研究表明,口服剂量10或12 g后,测定极限的检测50 ng / mL,只有1主题发现免费的姜黄素在任何的时间点35]。一个由15个结直肠癌患者的临床研究表明,癌症是停止响应的每日剂量姜黄素为4个月(3.6克36]。此外,姜黄素迅速代谢为tetrahydrocurcumin hexahydrocurcumin,广泛的小肠和肝脏代谢,高浓度的姜黄素可能无法实现和维护在口服后血浆和组织(37]。以上的研究也许能解释其效果受到质疑的原因。

在癌症方面,瘤内注射可以直接提供药物在固体肿瘤,没有吸收过程,并克服生物利用度差的问题,快速的新陈代谢,和穷人姜黄素的药物动力学;因此,瘤内注射的结果应该真正揭示姜黄素的抗肿瘤作用。摘要肿瘤抑制率的瘤内注射20毫克/公斤,40毫克/公斤分别为38.5%和43.1%,分别,这可能表明姜黄素的抗肿瘤作用。

当瘤内注射的姜黄素20毫克/公斤,40毫克/公斤,一只老鼠的平均体重大约是20 g,真正的注射剂量每两组的老鼠是大约400μg和800μ分别g。在这项研究中,两组的肿瘤体积/质量大约是2900毫米³和2700毫米³姜黄素的浓度,所以相应的肿瘤质量约138μ克/毫升和296年μ克/毫升(1毫升= 1000毫米³,分别假设均匀分布在肿瘤)。比较与35),事实上,138年的姜黄素浓度μ克/毫升和296年μg / mL肿瘤质量被其他管理方法难以实现,这也可以解释为什么被口服质疑其疗效。

免费总之,实验结果表明,姜黄素具有明确的抗肿瘤功效,但其抗肿瘤活动较弱,并应采取一些策略来克服其缺点,改善,确保其临床疗效。

5。结论

本文实验结果证实姜黄素的抗肿瘤作用和GAMCLCL体外和体内瘤内注射,但姜黄素抗肿瘤活性比阿霉素和GAMCLCL弱得多。姜黄素的浓度在肿瘤的瘤内注射被其他管理方法难以实现。实验结果还表明,姜黄素的抗肿瘤作用可以显著提高通过姜黄素为GAMCLCL和瘤内注射。

缩写

GAMCLCL:	甘草次酸改性curcumin-loaded阳离子脂质体
红外光谱:	肿瘤生长抑制率
加拿大皇家银行:	红细胞
白细胞:	白血细胞
PLT:	血小板
CRE:	肌酸酐
LDH:	乳酸脱氢酶
ALT:	丙氨酸转氨酶
MVD:	肿瘤微血管密度
人工智能:	凋亡指数
李:	tunel标记指数
VEGF:	血管内皮生长因子
裴:	经皮酒精注射治疗。

数据可用性

所有生成的数据或分析在这个研究包含在本文中。然而,更多的细节可以从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

明香Chang和吴美美了同样的工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金的基金(81274147和81274147号),中国的金融支持的研究项目的实践发展国家中医临床研究基地(JDZX2015172)、湖北省自然科学基金(2018 cfc891和2012 ffc04601)和基础的老中医继承工作室的李Hanmin湖北省(2018 - 32)。

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