肾脏肾透明细胞癌预后Inflammasome-Related签名建设基于Pan-Cancer景观

文摘

客观的。调查inflammasome-related基因的表达模式和预后特征(irg)癌症类型和开发一个健壮的KIRC的预后的生物标志物。方法。伊斯兰革命卫队和预后基因的异常表达在10癌症癌症基因组的基础上分析了阿特拉斯(TCGA)数据集。随后,伊斯兰革命卫队签名是在KIRC开发风险。其预测精度是由接受者操作特征(ROC)评估分析。独立的预测能力被分层生存和多变量Cox分析。基因本体论(去)分析和主成分分析(PCA)进行探索生物功能的伊斯兰革命卫队在KIRC签名。结果。尾声时不同的表达模式和预后协会从不同的癌症,而KIRC显示最丰富survival-related尾声特异表达。KIRC的伊斯兰革命卫队的签名是能够独立预测生存,和签名基因主要涉及inimmune-related流程。结论。pan-cancer分析提供了一个全面的伊斯兰革命卫队在癌症的类型和发现了一个强大的伊斯兰革命卫队和KIRC的预后之间的联系。进一步尾声时签名代表一个可靠的预后预测KIRC和验证在KIRC inflammasomes的预后价值,有助于我们理解人类癌症的疗法针对inflammasomes。

1。介绍

Inflammasomes是一种细胞内的先天免疫multiprotein复合物,由玛蒂农在2002年引入的概念(1]。Inflammasomes由三部分组成:传感器蛋白质、凋亡和speck-like蛋白质包含半胱天冬酶招聘域(ASC) / PYCARD pro-caspase-1。Inflammasomes可以通过识别其激活和有关的分子模式通过传感器(pamp和抑制)蛋白,诱导pro-caspase-1的激活。激活caspase-1 (CASP1)将促进释放炎性细胞因子白介素(IL) 1β和地震,随后参与免疫和炎症反应2]。研究表明,inflammasomes调节生理和病理过程中发挥重要作用,与各种人类疾病,如2型糖尿病(3),免疫相关疾病(4),和肿瘤(5]。

在肿瘤,inflammasomes是一把双刃剑。一方面,inflammasomes参与调节抗肿瘤免疫力。Inflammasomes下游效应器的地震和il - 1β可以抑制某些免疫细胞对肿瘤细胞的死亡,这是不利于控制肿瘤的生长和转移6,7]。另一方面,inflammasomes至关重要的细胞凋亡和pyroptosis等多个细胞死亡模式。nod样受体(NLR)包含一个pyrin域3 (NLRP3) inflammasome和缺席在黑色素瘤2 (AIM2) inflammasome可以通过招聘和激活诱导细胞凋亡caspase-8通过ASC [8]。此外,inflammasome-mediated激活CASP1可以打通gasdermin D (GSDMD)和暴露的n端造孔活动,导致细胞膜纳米孔和细胞肿胀,最后细胞pyroptosis (9,10]。Pyroptosis是一种程序性细胞死亡,炎性细胞因子释放(11]。这些inflammasome-mediated细胞死亡通路无疑是有利于肿瘤的抑制作用。

最近的研究表明,inflammasomes在肿瘤的功能,在一定程度上,是由不同类型的细胞和组织(12- - - - - -14]。然而,仍然没有系统的分子的inflammasome-related基因(irg)直到现在多样化的人类癌症。高通量表达式的可访问性数据集提供了机会,在各种癌症调查inflammasomes的角色。在这项研究中,我们确定了伊斯兰革命卫队特异表达和预后记录间隔10癌症类型使用癌症基因组的转录组数据图谱(TCGA) [15]。肾脏肾透明细胞癌(KIRC)被观察到的最重要的伊斯兰革命卫队失调与肿瘤预后,但很少有研究关注inflammasomes和KIRC之间的关系。

KIRC,最常见的类型的肾细胞癌(RCC) [16),有很高的风险转移和死亡率(17]。目前,主要治疗局部RCC仍然是手术。然而,出现复发或远处转移患者在术后KIRC占大约30%18]。因此,迫切需要可靠的预后模型预测KIRC患者进展的风险。从pan-cancer的角度分析,inflammasomes和KIRC可能之间的关系非常密切。因此,一个伊斯兰革命卫队签名进一步构造预测病人生存和检测在KIRC inflammasomes的预后价值。一般来说,pan-cancer分析将帮助我们更好地理解inflammasomes分子机制的人类癌症的恶化。此外,我们的强有力的预后指标inflammasomes KIRC和证实了至关重要的作用为KIRC提供新的治疗策略。

2。材料和方法

2.1。选择的记录间隔

总共有40个基因包括在inflammasome-related基因集:20人从基因集检索(REACTOME_INFLAMMASOMES M1072)分子特征数据库v7.0 (19,20.),而增加的基因被称为inflammasome复合物的组件或参与inflammasome-related途径根据出版的文献。

2.2。样本数据库

RNA序列(RNA-Seq)组和临床信息参与TCGA pan-cancer分析得到的。以确保稳定的微分分析和生存分析,我们只有选择10种癌症样本包含20正常样本和20多人死亡。结肠癌症类型包括腺癌(COAD),肝脏肝细胞癌(LIHC),乳腺浸润性癌(BRCA)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC),肺鳞状细胞癌(LUSC),肺腺癌(LUAD),肾肾乳头状细胞癌(KIRP) KIRC,胃腺癌(STAD)和子宫语料库子宫内膜癌(UCEC)。TCGA军团,我们下载的数量以及FPKM mRNA表达数据的值。统计数据被用于基因差异表达分析,而FPKM预后基因识别的数据。

KIRC建立风险模型,526年TCGA_KIRC完整生存患者信息数据集被用作一组发现。的FPKM值KIRC RNA-Seq对数转换的日志₂(FPKM + 1)之前被应用到模型中。测试预后模型的可靠性,这526 KIRC样本随机内部验证集1 (n= 132)或内部验证第二组(n= 394)。TCGA数据库还包括72正常样本,其中71已经匹配KIRC样本。此外,三个数据集(GSE40435、GSE53757 GSE73731)从基因表达选择综合(GEO)数据库作为外部验证组的更大的样本量。详细,GSE40435包含101双KIRC和相应的正常样本(21];GSE53757 KIRC 72和72年未配对正常样本(22),而GSE73731包括265只肿瘤样本23]。地理数据集得到的矩阵表达式和规范化的limma包R (24]。以上KIRC数据和相应的患者临床特征如表所示1。

2.3。生物信息学分析

R包“刨边机”进行识别肿瘤与正常样本之间的差异表达尾声时25),过滤条件的调整值< 0.05和绝对日志叠化(FC) > 1。同时,“磨边机”包是用于分析高和低风险组之间的微分表达式。热图和主成分分析(PCA)进行了R包。相互作用的基因数据库的检索的搜索工具(11.0版)是用于访问(PPI)[蛋白质间交互作用26)和Cytoscape可视化软件(3.7.2章版)(27]。探讨KIRC尾声时签名的功能角色,基因本体论(去)分析了g:分析器数据库(28]。

2.4。统计分析

单变量Cox回归模型应用于获得伊斯兰革命卫队的预后特征。构造KIRC尾声时签名,至少绝对收缩和选择算子(套索)Cox回归分析来选择最优的预后基因通过R包“glmnet”[29日]。包R的“生存”和“survminer”被用于进行kaplan meier生存分析和生存率较评估生存的区别。“survivalROC”包是用来执行一个接受者操作特征(ROC)分析时间,和曲线下的面积(AUC)值计算来衡量风险的预测准确性签字。此外,进行了单变量和多变量Cox回归分析确定风险KIRC签名是一个独立的预后因素。未配对样本的表达水平和风险评分分布由独立样本进行评估t以及,成对成对样本的表达水平进行了分析t以及。GraphPad棱镜7上的所有统计分析软件(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)和R软件(R.3.6.0)。小动物——一张长有p值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。伊斯兰革命卫队的Pan-Cancer表达模式和预后特征

本研究的流程图如图1。探索表达模式和预后伊斯兰革命卫队在人类癌症协会,我们确定了差异表达尾声癌症与正常样本以及survival-related伊斯兰革命卫队在10癌症。一般来说,伊斯兰革命卫队的33例(82.5%)在一个或多个癌症特异表达类型(图2(一个)),而35(87.5%)显著相关(图的患者总生存期(OS)2 (c))。我们观察到AIM2超表达在8癌症和与不良预后的两个肾脏癌(KIRC和KIRP)。Thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP)表达一直压抑在7癌症和积极与病人OS在2癌症(KIRC和HNSC) 7。PPI网络的所有记录间隔显示在补充图1。此外,伊斯兰革命卫队的表达模式和预后特点从不同癌症类型多样,特异表达的数量和survival-related尾声时为每个类型计算(数据2 (b)和2 (d))。异常表达尾声最LUSC和KIRC (n= 16,职责。)和至少在STAD (n= 6)。无监督聚类显示表达的同源组织模式LUAD LUSC相对较近(图2(一个))。此外,survival-related尾声最KIRC (n= 19),至少在LUSC以及COAD (n= 1,职责)。

值得一提的是,在KIRC预后和伊斯兰革命卫队特异表达最丰富的,但很少报道。同样,KIRC显示最大数量(n= 8)特异表达的伊斯兰革命卫队有关操作系统(图2 (e))。此外,在这八个基因中,高风险的基因(PSTPIP1, IFI16, NLRC5 AIM2, PYCARD)不断调节,而保护性基因(IL1RL1 TXNIP,和应用程序)在KIRC持续表达下调与正常组织相比(表2)。由于大多数survival-related KIRC inflammasomes的伊斯兰革命卫队和特异表达研究的预后价值inflammasomes KIRC值得研究。因此,我们进一步发展的伊斯兰革命卫队签名KIRC预测病人的存活率。

3.2。建设一个伊斯兰革命卫队签名KIRC患者的预测系统

基于pan-cancer分析,八个特异表达基因与操作系统相关的KIRC患者从TCGA_KIRC获得数据集(表2)。然后,总共5预后基因选择套索Cox回归(补充数据2(一个)和2 (b));干扰素gamma-inducible蛋白质16 (IFI16)和AIM2被认定为危险因素(人力资源> 1),而il - 1受体1 (IL1RL1) TXNIP,淀粉样前体蛋白(APP)保护性因素(人力资源< 1)。

这微分表达KIRC组织测试使用TCGA KIRC配对样本和GSE40435,以及未配对GSE53757 KIRC样本。如图3,从所有这些RNA-Seq数据验证组确认IFI16严重失调,IL1RL1, AIM2 KIRC组织。TXNIP和差别此外,对这些应用程序是由两个群体分别。总的来说,与正常肾组织相比,五个明显在KIRC特异表达的基因。随后,风险特征建立了基于五伊斯兰革命卫队的套索Cox回归系数(表2)和表达水平:

每个病人的风险评分计算我们的伊斯兰革命卫队的签名。发现,患者被分为高风险和低风险组中值显示风险评分4.427−截断值。风险评分,每个病人的生存状态和这表达显示在补充数据2 (c)- - - - - -2 (e)。正如所料,高危组有更高的风险基因的表达水平和较低的(补充图保护基因的表达水平2 (e))。进一步开展kaplan - meier分析和ROC分析发现(整个TCGA集),和高危人群的操作系统都很短时间相比,低风险组(图4(一))。ROC曲线表明,1年、3年和5年风险模型的预测精度是0.722,0.677,和0.688,分别(图4(一))。

3.3。与贫穷相关的尾声时签名KIRC病人的临床病理的特征

自伊斯兰革命卫队的签名负相关,患者操作系统,我们研究了其与多个临床病理的相关性因素TCGA KIRC患者基于数据集的。我们比较风险评分的分布在不同的肿瘤(T)阶段,节点(N)阶段,转移(M)阶段,TNM分期和组织学的成绩。值得注意的,表示更先进的风险更高等级的所有这些临床病理的参数(图5(一个)- - - - - -5 (e)),表明伊斯兰革命卫队签名之间的关系和KIRC的进展。

3.4。伊斯兰革命卫队的验证签名

来验证我们的伊斯兰革命卫队签名的可靠性,两套内部验证集和三个外部验证(GSE40435、GSE53757 GSE73731)被用来测试以上结果。相同的风险模型应用于所有验证军团获得每个病人的风险评分。内部验证集1 /第二组,利用相同的截断值分组,伊斯兰革命卫队的预后协会和预测准确性签字保证(数字4 (b)- - - - - -4 (c))。此外,发现风险评分阶段,相关等级KIRC经外部验证组(数字5 (f)- - - - - -5 (h))。

3.5。预后价值的伊斯兰革命卫队的签名

检测预后尾声时的性能在分层群签名,患者分类基于年龄、性别、肿瘤,淋巴结状态,和远处转移状态。由于小样本大小的病人在N1阶段(n= 16),我们对患者进行分层分析N0阶段。在所有人群,高危人群的生存比低风险的(图6)。因此,伊斯兰革命卫队签名能够区分患者不良的生存状况不考虑传统的临床因素。此外,进行了单变量和多变量Cox回归分析在整个TCGA将探索伊斯兰革命卫队签名是否可以独立预测OS KIRC患者。如表所示3,伊斯兰革命卫队签名仍显著相关,甚至操作系统调整了年龄、T分期、N分期,M分期与品位,这表明伊斯兰革命卫队KIRC签名代表一个独立的预后因素。

3.6。高和低风险组之间不同的免疫反应模式

发掘伊斯兰革命卫队的生物学特性在KIRC签名,我们分析了差异表达基因之间高危组和低风险组使用TCGA整个数据集。然后,显著调节基因在高危人群(日志FC > 2,调整值< 0.05)参与分析。结果表明,几种途径被浓缩在高危人群中(图7(一))。我们进一步进行了主成分分析在两组免疫相关基因,基因集获得的“免疫过程”和“免疫反应”。因此,高和低风险组一般呈现不同的免疫相关基因的方向分布,表明不同免疫状态的两组(图7 (b))。以上结果显示五个尾声时主要参与免疫细胞的过程。

4所示。讨论

越来越多的证据表明inflammasomes参与不同肿瘤的病理过程(14,30.,31日),但具体的分子机制仍不完全阐明。在这项研究中,我们发现不同的表达模式和伊斯兰革命卫队在10癌症的预后特征。值得注意的是,失调和预后相关的伊斯兰革命卫队在KIRC最重要。与此同时,KIRC最丰富的基因特异表达与患者生存有关。所有这些建议inflammasomes KIRC的恶化。考虑到潜在的重要作用在KIRC inflammasomes和缺乏相关的研究,我们进一步分析关注KIRC,建立了风险签名KIRC为了指导KIRC的诊断和治疗。

KIRC是咄咄逼人的肿瘤,需要有效的预测生物标志物,但预后模型目前有限。基于在KIRC inflammasomes的研究价值,我们制作一个伊斯兰革命卫队签名与KIRC预测患者的预后。签名的基因失调KIRC被确认在配对和未配对组织TCGA军团和外部验证,表明我们的微分分析的可靠性。此外,五个都在KIRC特异表达基因表示的稳定我们的签名。

生存分析显示,伊斯兰革命卫队签名在KIRC不良预后密切相关。中华民国分析表明,我们的签名有一个准确的预测性能。此外,相比之下,一些现有的签名,TCGA发现军团,我们的伊斯兰革命卫队的签名证明有一个优越的预测精度为5年生存(AUC = 0.688和0.637 [32)/ 0.649 (33)/ 0.660 (34])。我们还执行kaplan meier分析分层组患者,发现其识别能力差的生存不顾其他临床变量。此外,这是一个独立的预后指标KIRC根据单变量和多变量Cox分析的结果。总的来说,伊斯兰革命卫队签名可以作为可靠的KIRC预后预测指标。伊斯兰革命卫队的预后价值inflammasomes在KIRC签名验证了至关重要的角色,表明伊斯兰革命卫队作为KIRC潜在的预后标志物。此外,这呈正相关,晚期的临床病理的参数,表明签名基因可能会影响扩散,转移,KIRC和分化;然而,先前的研究已经集中在其他癌症的功能比KIRC;因此,对KIRC还需要进一步的研究。

在五个基因,AIM2和IFI16 PYHIN家人和先天免疫DNA传感器(35,36),观察KIRC风险因素。有趣的是,之前的研究已经报道的肿瘤抑制活性AIM2 [37,38]和IFI16 [39,40]。然而,研究也表明他们的肿瘤促进财产增加,对应于我们的发现。例如,AIM2改善非小细胞肺癌(NSCLC)细胞增殖通过inflammasome-dependent通路(41]。击倒AIM2或IFI16在口腔鳞状细胞癌的细胞减少细胞生长(42]。至于保护性因素(IL1RL1、TXNIP和应用程序),IL1RL1同样确定函数作为一个肿瘤抑制乳腺肿瘤(43]。TXNIP普遍沉默癌细胞是由于遗传或表观遗传事件(44]。此外,TXNIP可能差别最近的一项研究显示,对这些基因的预测更糟在KIRC生存,这是良好的按照我们的结果(45]。关于应用,目前的研究已经证明致癌基因的超表达和特征在某些恶性肿瘤如乳腺癌[46[],胰腺癌47),和非小细胞肺癌48]。相比之下,我们观察到它的下降在KIRC表达与预后差相关。因此,应用程序可能在肿瘤恶化扮演双重角色,充当antioncogene KIRC。

调查KIRC这五的生物功能,进行了分析和主成分分析,证明联合签名能够区分不同免疫状态,和签名基因主要参与的几种流程;此外,免疫反应可能作为一种潜在的签名机制基因影响KIRC进展。患者治疗转移性碾压混凝土、靶向治疗和免疫疗法,如高剂量和免疫抑制剂检查站- 2(艾多酷)介绍了49,50]。然而,许多病人无法受益于治疗策略(50,51]。鉴于签名基因和免疫之间的关系状态,这些基因可能与免疫治疗KIRC的反应。学者们结合临床RNA-Seq与临床基因表达谱数据,以建立神经胶质瘤的预后和治疗反应预测签名(52,53]。灵感来自于他们的工作,我们将进一步使用单细胞RNA-Seq数据探索的角色签名基因免疫疗法。

5。结论

在一般情况下,我们进行了pan-cancer分析的异常表达和survival-related伊斯兰革命卫队在10癌症类型,表明强烈的KIRC伊斯兰革命卫队与预后之间的相关性。我们进一步建立了伊斯兰革命卫队的签名,可以独立预测KIRC患者的生存,在KIRC证实inflammasomes的预后价值。此外,签名可能会影响KIRC的进展。进一步探索生物功能的尾声时签名显示签名基因主要参与的几种途径和KIRC为治疗提供了新颖的观点。因此,我们的研究不仅提出了一个系统的景观伊斯兰革命卫队在人类癌症,还开发了一个强劲的预后预测KIRC从pan-cancer的角度分析。

数据可用性

所有的原始数据包括在这项研究可以从两个公共存储库获得:癌症基因组图谱(TCGA)基因表达数据库和综合(GEO)数据库。,使用的数据来支持我们的研究结果可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是财务支持由中国国家自然科学基金(81700977和81700977)和中国辽宁省技术项目计划(20170541059)从中国的辽宁省自然科学基金。

补充材料

40的PPI网络尾声时补充图1所示。补充图2给出了建设套索Cox回归模型,和每个病人的风险评分,生存状态和这表情。(补充材料)

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