中药配方黄芪总裁唐老鼠改善心肌梗死后心脏功能

文摘

黄芪总裁唐(HQJZT)是一种中国传统草药配方组成的七种不同的草药:黄芪、白芍、小枝、肉桂、果实Jujubae,中药Praeparata Glycyrrhizae暨Melle,干姜Recens,和蔗糖Granorum。本研究旨在评估可能HQJZT对心脏功能的影响在急性心肌梗死(AMI)及相关机制。AMI模型建立了结扎冠状动脉左前降枝的随后一周HQJZT治疗。存活率计算。大鼠心脏功能评估心脏性能分析系统。去除氯(TTC)染色法被用来观察心肌梗死大小。终端原位dUTP-biotin尼克结束标记(TUNEL)染色和免疫印迹评估组织凋亡水平。高剂量的治疗HQJZT改善心脏功能,减少梗塞大小、数量的凋亡细胞和凋亡蛋白的表达,伯灵顿(proapoptotic蛋白质),和抗凋亡蛋白的表达增加,Bcl2。然而,卡托普利(血管紧张素转换酶抑制剂治疗并没有显示这些参数的明显改善。我们目前的数据表明,HQJZT潜在疗效改善心脏功能,调节凋亡信号通路。

1。介绍

心脏衰竭是晚期的心血管疾病。大部分的心肌梗死(MI)情况下最终将发展为心力衰竭。MI已经成为心血管疾病患者死亡的主要原因。MI的共同结果是心脏组织死亡引起的心脏功能障碍(1,2]。尽快恢复心脏组织死亡成为一个关键问题。如今,主要经皮冠状动脉介入(PPCI)已经被发达国家恢复血液拯救MI患者;然而,再灌注矛盾诱发心肌损伤和心肌细胞死亡,从而减轻PPCI[的全部好处3]。保守治疗包括抗血栓药物的应用、β-阻断剂降脂药物,硝酸盐、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素ⅱreceptor-1拮抗剂;这些治疗的临床结果还是失望(4,5]。因此,探索小说额外或替代疗法,以满足临床需求本质上仍然是必要的。

中医有2000多年的悠久历史和获得了广泛的临床应用,包括在治疗心血管疾病6,7]。尽管中医被认为是补充或替代疗法在大多数西方国家,人们越来越欢迎在许多发达国家,如澳大利亚(8)和美国(9)由于其认为效率、低成本、和相对缺乏的副作用。

黄芪总裁唐(HQJZT)是一种中国传统草药配方组成的七种不同的草本植物:黄芪,白芍,小枝、肉桂,果实Jujubae,中药Praeparata Glycyrrhizae暨Melle,干姜Recens,蔗糖Granorum。这已经被记录在一个典型的中医杰作“金贵姚明卢”(简介的处方金室),它是由一个中医大师写的,纵观(东汉,公元150 - 219)。HQJZT主要用于治疗慢性胃肠疾病,如慢性胃炎、消化性溃疡、炎症性肠病,自主肌张力障碍、慢性肝炎、慢性肾炎(10]。基础研究和临床证据表明,HQJZT multitarget-directed代理是基于其免疫调节、抗炎和抗氧化效果(11- - - - - -14]。从免疫信号通路的失调,抑制postinfarction炎症受损,增加氧化应激导致的心肌梗死后心力衰竭的发病机制(15),建议HQJZT有助于MI患者恢复心脏功能障碍。此外,修改HQJZT处方,Shu-Mai-Tang等被证实能减弱TNFα全身在心肌缺血大鼠心肌纤维化16]。当归Bu雪唐显示有效的心血管效应在大鼠心脏线粒体和红细胞(17];Shu-mai-tang和Dan-Chuan-Hong也有有益的对血管生成的影响,arteriogenesis, antiapoptosis,改善心脏功能和心肌缺血大鼠(16,18]。然而,仍然有缺乏临床证据和明确的行动的机制来演示HQJZT在心血管疾病的作用。在目前的研究中,我们与不同剂量治疗急性心肌梗死(AMI)大鼠HQJZT或卡托普利(血管紧张素转换酶抑制剂,ACEI)一个星期。心脏性能和凋亡信号通路进行评估HQJZT的影响,并探讨相关机制。

2。材料和方法

2.1。制备HQJZT

HQJZT由七干生草本植物(表1中药)准备在苏州医院(苏州、中国)和身份验证的药剂师在苏州中医医院中医。凭证标本都存入苏州中药标本中心医院。所有原材料都是提取沸腾的蒸馏水(约6倍重量的混合物)在100°C 20分钟,然后过滤。滤液被储存在−80°C的进一步应用。根据世卫组织的一般指导原则对传统医学的研究和评价方法,应使用足够的剂量水平在啮齿动物中确定近似致死量(19]。两剂HQJZT被应用于本研究:低剂量为1.44克/公斤,高剂量5.76克/公斤。

2.2。实验动物

12个男性Sprague-Dawley老鼠购自上海实验动物中心(上海,中国)。老鼠被安置在最优的条件与标准卫生,温度保持在25°C的12/12光/暗周期,用标准的鼠粮和水随意。实验按照美国国立卫生研究院进行实验动物的使用指南(NIH、出版数量85 - 23,1996年修订),这是按照动物保健和使用指南建立了苏州大学动物保健和使用委员会(道德协议。201912 a75)。戊巴比妥钠麻醉用于手术,所有的努力都是尽量减少动物的痛苦。

2.3。心肌梗死模型

该模型表现在我们以前的报告(20.]。简单地说,老鼠与戊巴比妥钠麻醉(50毫克/公斤,i.p)。急性心肌梗死(AMI)是由暴露心脏在第五肋间隙,后跟一个活结(6 - 0丝绸)低于左冠状动脉。成功证实了结扎术后心电图ST段抬高,与术前相比的。AMI手术和麻醉清醒后,老鼠gastrically治疗没有(n= 30)或HQJZT解决方案1.44克/公斤/天(低剂量,n= 30)或5.76克/公斤/天(高剂量,n= 30),或用卡托普利治疗(0.18毫克/公斤/天,n= 30,江阴天江药业有限公司提供的有限公司,苏州、中国)。剂量卡托普利应用在目前的观察是基于先前的观察,证明改善心脏功能在慢性左心室功能障碍大鼠模型(21]。HQJZT的剂量等于1 - 4倍剂量为临床病人应用程序根据体表面积计算。虚假的老鼠没有左下行冠状动脉闭塞(n= 10)。治疗期持续了一个星期。老鼠已经经历了心脏功能检查;之后,老鼠都牺牲了,心被收获进行进一步分析。最后,每组包括10大鼠。

2.4。测量心脏功能

一个星期后,老鼠与戊巴比妥钠麻醉(50毫克/公斤,i.p。);与心脏血流动力学参数测定性能分析系统(ALCBIO,上海爱尔考特生物技术有限公司,上海,中国。左股动脉和右颈总动脉被孤立。聚苯乙烯PE-50导管(Bunzl医疗有限公司,伦敦,英国)被插入到通过右颈总动脉,左心室,另一端连接到测量系统。心脏功能的主要参数从不断派生或计算得到的压力信号,包括收缩期动脉压(SAP),最大正负左心室压力的速度发展(LV±dp/ dtmax),左室舒张末压(LVEDP)等。

2.5。测量梗死心肌组织的大小

后心脏功能与戊巴比妥钠麻醉条件下测量(50毫克/公斤,i.p。),老鼠都牺牲了,他们的心被立即删除,灌注与伊文思蓝(1%,4毫升)通过冠状动脉。心被横向切成1 - 2毫米片沿结扎点,放置在2 1.25%,3,去除氯(TTC);美国σ)在PBS溶液,孵化10分钟37°C。梗塞组织出现白色的(而不是通过TTC染色)和正常组织是红色(TTC染色);样本记录通过使用数字光学显微镜(奥林巴斯、东京、日本)。心肌梗死面积的比值(白色部分)整个截面面积计算(左和右心室部分)用NIH图像软件(Rawak软件公司,斯图加特,德国)。

2.6。终端原位dUTP-Biotin尼克结束标记测定(TUNEL)染色

老鼠的心脏在PBS采样和3.7%多聚甲醛固定,石蜡嵌入式,切成5μ片。检测凋亡细胞通过末端脱氧核苷转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)分析工具包(Calbiochem,达姆施塔特,德国)根据制造商的指示。总数1000个细胞数;TUNEL-positive细胞的平均百分比计算。

2.7。免疫印迹分析

心肌组织与radioimmunoprecipitation均质试验(里帕)缓冲区(50毫米三羟甲基氨基甲烷、液ph值7.0,150毫米氯化钠,1% triton - x - 100)包含phenylmethanesulfonyl氟化物(研发系统公司,明尼阿波利斯,美国)。匀浆在离心机 10分钟在4°C。目标蛋白质被sds - page分离和转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Hybond™发射极耦合逻辑;Amersham淀粉微球生物科技有限公司、上海、中国)。5%脱脂牛奶的膜被封锁在室温下Tween-20 PBS和0.1%。墨迹被孵化的主要抗体:anti-Bcl-2抗体(1:1000 ImmunoWay生物技术,公司,上海,中国),anti-Bax抗体(1:1000 Abcam, Inc .)、上海、中国),anti-Caspase-3抗体(1:1000 Abcam, Inc .)、上海、中国),或anti-GAPDH(圣克鲁斯生物技术有限公司、上海、中国)在室温下2小时或4°C过夜。使用TBS-T膜然后洗15分钟,三次。清洗是为了去除多余抗体与化学发光试剂在孵化前1分钟(发射极耦合逻辑、研发系统公司,明尼阿波利斯,美国)。膜随后被暴露在x射线胶片。免疫反应性的乐队使用软件分析x射线探测到电影形象J (Rawak软件公司,斯图加特,德国)。目标蛋白质的数量是规范化GAPDH表达式。

2.8。统计分析

SPSS 18.0软件(IBM公司、上海、中国)是用于统计分析。数据给出平均值±标准错误意味着(SEM)。分组数据分析使用双向或单向方差分析Student-Newman-Keuls测试每组紧随其后。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。HQJZT对死亡率的影响

一周观察期间死亡率进行了分析和统计数据显示,死亡率明显高于AMI组与虚假的组 。所有组之间没有显著差异受到AMI ( ,图1)。

3.2。HQJZT对心脏功能的影响

评估HQJZT对心脏功能的影响在大鼠AMI,我们进行心功能测量结扎后一个星期。AMI明显减少心脏功能与虚假的集团相比,通过减少动脉的舒张压(DAP)和平均动脉压(MAP),P_马克斯,±dp/ dt_马克斯(表2)。一周用低剂量的治疗HQJZT只有改善−dp/ dt_马克斯相比与AMI组。高剂量治疗HQJZT改善DAP和±dp/ dt_马克斯相比与AMI组。依那普利治疗显示出类似的效果与低剂量的HQJZT心功能参数,只有提高−dp/ dt_马克斯。

人力资源:心率;RRI: rr间隔;SAP:收缩期动脉压;弹跳:舒张动脉压;地图:平均动脉压;PP:脉压;P_马克斯:左心室压力的最大发展;P_最小值:左心室压力发展的最低;P_的意思是:心室压力的意思是发展;LVEDP:左心室舒张末期压力;+ dp/ dt_马克斯:最大正面的左心室压力的发展;−dp/ dt_马克斯:最大负左心室压力的发展。虚假的代表没有左下行冠状动脉结扎组(n= 10),AMI代表急性心肌违反集团(n= 10),AMI +低剂量是治疗急性心肌梗死与低剂量的HQJZT集团(n= 10),AMI +高剂量是治疗急性心肌梗塞与高剂量的HQJZT集团(n= 10),AMI +卡托普利代表与卡托普利治疗急性心肌梗死组(n= 10)。 而虚假的集团。 与AMI组。

3.3。HQJZT对心肌梗死的影响大小

心肌细胞损伤的特点是心肌梗塞大小。确定HQJZT减弱心肌细胞损伤、梗塞大小整个部分的比例计算。AMI组显示梗塞大小整个部分的比率为15.79±0.92%。用低剂量治疗HQJZT显著降低11.72±1.82%的比例;治疗高剂量HQJZT进一步降低率(图3.30±0.59%2)。然而,与卡托普利治疗倾向于减少的比率;统计分析表明,与AMI组相比无显著性差异(12.55±2.62%, )。这些结果表明,HQJZT改善心肌细胞损伤和改善心脏复苏。此外,HQJZT显示效果比卡托普利在早期阶段的心脏梗死损伤。

3.4。HQJZT对凋亡细胞数量的影响

TUNEL染色结果表明,仍有大量凋亡细胞后一周的AMI。用低剂量或高剂量治疗HQJZT显著降低TUNEL-positive细胞的百分比。卡托普利治疗也减少的百分比TUNEL-positive细胞(图3)。这些结果表明,HQJZT加速细胞AMI后维修。ACEI AMI后也可以改善细胞维修。

3.5。HQJZT对凋亡信号通路的影响

据报道,bcl - 2、Bax基因扮演着重要的角色在细胞凋亡刺激后生存或死亡。Caspase-3也是一个凋亡信号通路的重要组成部分。HQJZT的影响在bcl - 2、Bax和Caspase-3表达心肌组织中被免疫印迹分析。AMI显著降低bcl - 2蛋白的表达,增加了伯灵顿的表情和Caspase-3蛋白质。高剂量的治疗HQJZT增加bcl - 2的表达与AMI组相比(图4(一))和伯灵顿的表达下降相比,AMI组(图4 (b))。低或高剂量HQJZT治疗减少Caspase-3的表达与AMI组相比(图4(c))。此外,我们的结果表明,用卡托普利治疗只改变了Caspase-3表达式,但不是bcl - 2、Bax的表达。这些结果表明,HQJZT可能通过其凋亡效应发挥治疗作用。

4所示。讨论

在我们目前的研究中,我们清楚地表明HQJZT改善心脏功能,降低心肌梗死损伤。相关的机制可能是通过调节细胞凋亡级联(bcl - 2的增加与减少的伯灵顿和Caspase-3表达式)。

HQJZT用于本研究由七个草本植物:黄芪,白芍,小枝、肉桂,果实Jujubae,中药Praeparata Glycyrrhizae暨Melle,干姜Recens,蔗糖Granorum。每个已广泛应用于中药治疗各种疾病。黄芪注入已被证实能改善患者的免疫功能充血性心力衰竭(CHF);它提出了作为一个重要的辅助治疗瑞士法郎(22]。的影响黄芪在慢性病毒性乙型肝炎患者23),原发性肾小球肾炎(24),和系统性红斑狼疮25已报告。白芍已被用来治疗冠心病(26)和原发性干燥综合征(27]。小枝、肉桂是申请治疗子宫肌瘤28),证明了改进治疗恶性胸腔积液的疗效[29日]。的影响果实Jujubae水果在肥胖青少年血脂异常调查,显示潜在的有利影响血清血脂(30.]。抗癫痫作用果实Jujubae也观察到(31日]。油从中药Praeparata Glycyrrhizae暨Melle有影响对增加肌肉质量和抑制脂肪在老年人口的比例32]。中药Praeparata Glycyrrhizae暨Melle被用于治疗季节性流感(33)和帕金森病(34]。临床试验进行了评估的影响干姜Recens在抑郁症患者35)和传染病后咳嗽患者(36]。蔗糖Granorum已经被证明可以提高miglustat的胃肠耐受性,减少体重变化的大小,特别是如果发起或治疗开始前(37]。上述临床数据显示,这些药草不仅广泛使用,而且有效和安全的。

众所周知,心肌梗死心脏组织不可避免地导致伤害和减少心脏功能(38,39]。从这个角度来看,如何减少心脏组织损伤和恢复心肌梗死患者的心脏功能本质上是重要的。我们目前的调查显示心脏功能(±dp/ dt_马克斯)是改善后一周HQJZT(低剂量或高剂量,治疗表2)。此外,我们的研究结果还表明,组织损伤是治疗后的改善HQJZT一周在低和高剂量(图2)。应该注意的是,低剂量的HQJZT治疗对心脏功能的影响较少,只有提高−dp/ dt_马克斯;尽管它显著减少组织损伤,我们目前的研究至少证明HQJZT提高心脏的性能在心肌梗死模型中,这可能是剂量依赖。

传统上,它已经认识到心肌梗死细胞反应是高度相关的凋亡信号通路的激活40]。各种策略探讨抑制细胞凋亡的激活(41,42]。我们目前的数据显示,HQJZT减少凋亡细胞数(图3),对调节凋亡bcl - 2蛋白具有显著影响,proapoptotic蛋白质伯灵顿,Caspase-3(图4);这些数据暗示HQJZT发挥治疗作用可能通过调节凋亡信号通路。

在目前的研究中,我们应用卡托普利是一个积极的控制;然而,尽管卡托普利治疗也提高了心脏功能,与HQJZT相比,它显示了更少的有效性。此外,卡托普利治疗不会显示减少心脏组织损伤。应该注意的是,卡托普利已被广泛证明发挥保护作用在心肌梗死模型中,虽然我们目前研究显示更少的有效性与HQJZT相比;这可能是由于剂量应用于本研究;这一剂量卡托普利已被证实能改善慢性左心室功能障碍大鼠模型的血流动力学参数(21]。它还应该解决,我们现在观察期间只有一个星期,因为它是至关重要的尽快恢复梗死;长期HQJZT应该更好的和更广泛的影响来评估其治疗作用对心肌梗死模型,尤其是死亡率数据,显示了本研究没有显著改善。

5。结论

总之,我们现在的观察表明,HQJZT改善心脏功能和改善心肌损伤,这可能是通过调节凋亡信号通路。

缩写

HQJZT:	剑中强鑫颗粒
AMI:	急性心肌模型
i.p。	腹腔内注射
人力资源:	心率
RRI:	rr间隔
SAP:	收缩期动脉压
衣冠楚楚的:	心脏舒张动脉压
地图:	平均动脉压
页:	脉压
P马克斯:	左心室压力的最大发展
P最小值:	左心室压力的最小的发展
P的意思是:	心室压力的意思是发展
LVEDP:	左心室舒张末期压力
+ dp/ dt马克斯:	最大正面的左心室压力的发展
−dp/ dt马克斯:	的最大负左心室压力的发展。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

实验按照美国国立卫生研究院进行实验动物的使用指南(NIH、出版数量85 - 23,1996年修订),批准和执行根据动物保健和使用指南建立了苏州大学动物保健和使用委员会。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Ya-Ru包、Wen-Yi江和嘉裕于执行的实验和写的手稿。JW陈和张GX协议设计并进行了数据分析。所有作者阅读和批准最终的手稿。Ya-Ru包、Wen-Yi江和嘉裕于同样对本文亦有贡献。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81470563和81470563),苏州科技发展项目(SS201745, SYS 2019108和LGY2019012),姑苏卫生人力资源培训项目(GSWS2019022)和第五江苏省333工程。

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