文摘
背景。痛风和高尿酸血的发病率逐年增加。车前草是传统的天然药物常用的治疗痛风和高尿酸血,但其活性化合物的分子机制仍不清楚。网络药理学的基础上,本文预测的目标和途径有效成分的车前草痛风和高尿酸血,为临床合理用药提供了有效的参考。方法。中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)和SymMap数据库被用来屏蔽车前草的活性化合物和他们的目标。GeneCards,治疗目标数据库(运输大亨),和在线孟德尔遗传在人(人类)数据库被用来找到相对应的目标痛风和高尿酸血。维恩图被用来获得十字路口车前草和疾病的目标。车前草的交互网络活跃compounds-targets-pathways-diseases是由使用Cytoscape 3.7.2章软件。最后,基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)浓缩进行了分析。结果。七个活性化合物被网络药理分析确认,包括dinatin、黄芩甙元,黄芩苷,谷甾醇,6-OH-luteolin,豆甾醇,毛地黄黄酮。车前草中扮演一个角色在痛风和高尿酸血疾病通过调节各种生理过程,细胞组件和分子功能。车前草治疗痛风的核心目标是MAPK1, RELA, TNF, NFKBIA, IFNG,关键路径在癌症通路,低氧诱导因子- 1 (HIF-1)信号通路,白介素(IL) -17信号通路,恰加斯病(美洲锥虫病)和松弛素信号通路。高尿酸血车前草的核心目标是RELA, MAPK1, NFKBIA, CASP3, CASP8, TNF,和癌症的主要途径是途径,细胞凋亡,乙型肝炎、IL-17信号通路,弓形体病。结论。本研究探讨了车前草的相关目标和机制治疗痛风和高尿酸血从网络药理学的角度分析,反映出多个组件的特点,多个目标,和多个通路,它提供了一个良好的理论依据车前草的临床应用。
1。介绍
痛风和高尿酸血是常见的临床疾病。高尿酸血是痛风病的基础上,通过增加血清尿酸(UA)内容(UA≥360μmol / L)。当血清UA水平高于正常阈值,谷氨酸钠尿酸盐(MSU)结晶沉积在关节,导致关节损伤和炎症反应,最后患有痛风(1,2]。高尿酸血病理阈值被定义为6.8 mg / dl (3]。痛风诊断的金标准检测MSU晶体的存在在关节滑液偏光显微镜(3]。痛风和高尿酸血的发病率和患病率增加(4]。全球痛风患病率在0.1%至10%之间;在美国的流行程度高尿酸血是21.2%的男性和21.6%的女性5]。因此,降低血清UA的内容是主要的措施来预防和治疗痛风和高尿酸血。如果不加以控制,它将导致高发病率,降低生活质量,甚至造成残疾。目前,UA-lowering药物有不同程度的不良反应,如别嘌呤醇,febuxostat或benzbromarone [6]。Febuxostat和别嘌呤醇有急性肾功能衰竭的发生率高于其他药物(7),和别嘌呤醇benzbromarone造成不同程度的急性肝损伤(8]。因此,迫切需要找到更多的自然药物副作用更少数量的治疗痛风和高尿酸血。
与heat-clearing-dampness-removing车前草是天然药,解毒,消炎的效果。它扮演了一个角色在治疗溃疡、糖尿病、腹泻、炎症、病毒感染等。9]。在传统治疗,车前草已经用于临床治疗痛风和高尿酸血效果显著。现代研究也表明,车前草的影响减少血清UA [10,11),抗炎、镇痛(12,13),抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)活动14),和保护肾脏15]。然而,车前草治疗痛风和高尿酸血的机制尚不清楚,特别是分子目标机制的有效化学成分,如具体目标和途径,这需要进一步探索。
作为一种新的研究方法、网络药理学已广泛应用领域的中国传统医学(中医)。一些研究使用网络药理学方法使用现有的数据库信息最初探索的目标和途径药物和疾病之间的关系,在此基础上阐明分子机制。这表明网络药理学是一个相对有效和易于实现的方法研究中药的分子机制。因此,本文使用网络药理分析的方法(16]探索车前草的目标分子作用于患者痛风和高尿酸血和建立了网络compounds-targets-pathways-diseases车前草的活跃,为临床治疗和药物研究提供新思路。
2。材料和方法
2.1。车前草活性化合物的筛选
使用“cheqiancao”作为关键字,搜索车前草的组件在TCMSP (http://tcmspw.com/tcmsp.php),一个中医药理数据库和分析平台系统。它包含499中国草药注册在中国药典,含有29384种化学物质,837年相关的疾病,和3311年的目标17),它提供了强大的帮助中国草药的作用机制研究。生物利用度(OB)和drug-likeness (DL)是重要的指标来评估ADME(吸收、分布、代谢和排泄)属性和关键因素筛选活性化合物的药物(17]。为了更全面搜索车前草的活性化合物,本文选择他们的OB和DL≥0.18≥30%。
2.2。的活性化合物车前草的目标
以“Cheqiancao”为关键字输入到SymMap (https://www.symmap.org)和TCMSP数据库找到相对应的目标活性化合物。SymMap数据库是一个全面的数据库与增强症状中医地图。它包含1717年中医症状,961年现代医学症状,499年药草、19595成分,4302目标,5235种疾病(18),这是相互关联的。
2.3。收集和筛选交叉目标疾病的目标
的关键字“痛风”、“痛风关节炎”,“痛风性关节炎”,和“高尿酸血”,目标基因与痛风和高尿酸血被发现在GeneCards (https://www.genecards.org),运输大亨(http://db.idrblab.net/ttd/)和人类(https://www.omim.org)数据库。GeneCards数据库包括7000多个人类基因,和每个基因都有一个批准基因符号(19]。运输大亨数据库包含2360年目标和20600年药物(20.]。人类的数据库是一个知识库的人类基因和遗传疾病。截至2004年9月13日,人类包含10208个条目描述基因与已知序列和5777条目描述表型(21]。有一个很好的参考的三种方法收集疾病的目标。根据车前草和疾病的目标,重复两被Excel,筛选目标以及其目标是获得的关系。根据他们的交叉目标,得到网站的维恩图https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/。
2.4。蛋白质相互作用网络的建设
高通量酵母蛋白质交互(PPI)数据集包括Gavin数据集,Krogan数据集,慕尼黑信息中心对蛋白质序列(MIPS)的数据集,数据集和字符串。字符串数据集现在最大的PPI数据集,包括coexpression数据、生物医学文献数据,高通量数据和基因组背景资料(22]。因此,车前草,痛风和车前草的交叉目标和高尿酸血输入字符串(https://string-db.org)[23)构建蛋白质相互作用网络。为了确保信息的高信心,得分条件设置为> 0.90,隐藏在图中分离出蛋白质。所选目标蛋白质仅限于”智人。”
2.5。网络模型的建造
车前草的活性化合物和相应的目标和交叉目标疾病和车前草的整理和输入Cytoscape 3.7.2章构建网络如下:(1)之间的网络车前草活性化合物及其相应的目标;(2)之间的网络车前草活性化合物,十字路口的目标,和疾病。Cytoscape是一种软件,可以表达蛋白质和蛋白质之间的相互作用,蛋白质和DNA或基因有效和可以可视化的网络关系24]。
2.6。富集分析和KEGG通路富集分析
为了进一步探索疾病的途径,车前草和疾病的交叉目标是注释,大卫和基因ID转换进行了生物信息学资源6.7 (https://david-d.ncifcrf.gov)。大卫生物信息学资源是一个全面的生物基础知识和分析工具,主要分析了基因功能分类、函数注释图像或聚类,函数注释表(25]。然后,十字路口目标输入OmicShare (https://www.omicshare.com/)[26在合奏基因身份证格式和KEGG富集分析。富集分析包括分子功能分析,细胞成分分析和生物过程分析(27),和KEGG分析(28),比较了前20名通路。
2.7。车前草活跃Compounds-Targets-Pathways分析
获得的15大通路从上面KEGG通路富集分析对应于十字路口的目标和活性化合物车前草治疗痛风和高尿酸血,分别构建的网络“车前草活跃compounds-targets-signaling途径。”
3所示。结果
3.1。车前草活性化合物的筛选
OB≥30%, DL≥0.18作为筛选条件,共有10个潜在活性物质条件得到满足,如表所示1。车前草的10个潜在活性化合物输入SymMap和TCMSP数据库找到相应的目标。结果表明,相应的目标,发现只有7个化合物分别为:dinatin,黄芩甙元,黄芩苷,谷甾醇,6-OH-luteolin,豆甾醇,毛地黄黄酮;他们的主要活性化合物在治疗痛风和高尿酸血车前草。其中,dinatin、黄芩甙元,黄芩苷,6-OH-luteolin,车前草和木樨草素是类黄酮,而谷甾醇和豆甾醇是三萜和类固醇。可以看出,这些化合物用于治疗痛风和高尿酸血主要集中在类黄酮、三萜和类固醇。化学文摘服务号码、化学结构、分子式、分子量如表所示2。治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)、类黄酮和常用药用已被证明具有良好的抗炎作用通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)和cyclooxygenase-2 (cox - 2),减少炎症细胞因子和趋化因子的产生,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),il - 1、il - 6和趋化因子配体5碳碳图案(CCL5)在NF -通过作用于不同的目标κ核factor-kappa B (B)信号通路(29日]。黄酮类化合物也可以抑制il - 1的水平β2、il - 6、TNF -α,阻止IL-17A NF -κB信号通路和核苷酸结合寡聚化域受体蛋白3 (NLRP3)炎症因子,和增强免疫应答,以达到消炎的目的(30.]。目前,很少有研究车前草的活性化合物和机制的治疗痛风和高尿酸血,这需要进一步研究。
3.2。车前草的活性化合物和网络建设
七个活性化合物的车前草输入SymMap和TCMSP数据库一个接一个,和相应的目标是92年的总数。活性化合物和目标导入Cytoscape 3.7.2章软件网络建设。如图1车前草活性化合物和相应的目标之间,网络包含99个节点(7活跃复合节点和92对应的目标节点)和124年的边缘。活性化合物木樨草素最多的目标。从图可以看出,一个活跃的化合物可以对应多个目标,和一个目标可以对应多个活性化合物;越是向中心,活性化合物目标对应。它反映了车前草的多组分和多目标的特点。
3.3。收集和筛选交叉目标疾病的目标信息
我们发现804年的目标对应于痛风和435年目标对应于高尿酸血GeneCards,运输大亨,人类数据库。基于车前草和疾病的目标,韦恩图https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/。如数据所示2(一个)和2 (b),有32个十字路口车前草的目标和痛风与高尿酸血和31交叉目标。
(一)
(b)
3.4。蛋白质相互作用网络的建设
数据3(一个)和3 (b)蛋白质相互作用网络图的车前草痛风和高尿酸血,分别。图中的节点代表的蛋白质,蛋白质结构的节点结构。从图可以看出,有一个目标之间的相关性,这表明车前草可以治疗痛风和高尿酸血通过影响这些目标的协调多个途径和方法。
(一)
(b)
3.5。车前草活跃Compounds-Intersection Targets-Disease网络
如数据所示4(一)和4 (b),他们是Cytoscape网络图的车前草compounds-targets-hyperuricemia活跃compounds-targets-gout和车前草活跃,分别。痛风网络图由40个节点(32目标节点,6节点,活性化合物1痛风疾病节点,和1车前草节点)和82年的边缘。高尿酸血网络图由40个节点(31目标节点,7活性复合节点,1高尿酸血疾病节点,和1车前草节点)和78年的边缘。越是向中心,活性化合物目标对应。这些目标连接车前草的活性化合物和疾病之间的关系,并提供一个更好的参考研究车前草的机制治疗痛风和高尿酸血。
(一)
(b)
3.6。富集分析和KEGG通路富集分析
为了研究车前草的机制对痛风和高尿酸血更系统化,OmicShare用于去KEGG富集分析。数据5(一个)和5 (b)去浓缩的结果分析,车前草治疗痛风和高尿酸血。结果表明,车前草作用于痛风通过调节一些生物过程(图5(一个)),其中前五名是细胞过程中,单个有机体过程中,代谢过程,对刺激的回应,和信号。前五名细胞组件是细胞,细胞,细胞器,可推断出的地区,可抽出的部分地区。在分子水平函数,车前草痛风主要调节绑定和催化活性。车前草作用于高尿酸血通过各种生物过程(图5 (b)),前五名是细胞过程中,单个有机体的过程,生物调控、代谢过程和对刺激的反应。五大细胞组件是细胞,细胞,细胞器,大分子复杂,细胞外区域。在分子水平上,车前草也主要调节绑定和催化活性高尿酸血。
(一)
(b)
(c)
(d)
数据5 (c)和5 (d)显示KEGG浓缩的气泡图结果分析车前草治疗痛风和高尿酸血。只有前20名途径进行了比较和分析。数据显示,车前草主要调节通路在癌症、HIF-1信号通路,IL-17信号通路,恰加斯病(美洲锥虫病)和松弛素信号通路治疗痛风(图5 (c)),主要调节通路在癌症、细胞凋亡、乙型肝炎、IL-17信号通路,弓形体病(图5 (d)治疗高尿酸血)。
3.7。车前草活跃Compounds-Intersection Targets-Signaling通路网络
为了进一步探索化合物之间的关系,十字路口的目标,和信号通路,KEGG浓缩获得的15大通路分析对应的目标和组件车前草治疗痛风和高尿酸血,分别构建一个网络图的活跃compounds-intersection targets-signaling通路。结果如图6(一)和6 (b)。痛风病的信号通路图由53个节点(15信号通路节点,6活性复合节点,和32交叉目标节点)和191年的边缘。高尿酸血疾病的信号通路图由53个节点(15节点信号通路,7节点,活性化合物和31交叉目标节点)和208年的边缘。每个通道对应于多个目标,每个目标是连接到多个途径,反映了多组分、多目标,multipathway车前草治疗痛风和高尿酸血机制。多个途径互相联系,共同的目标,表明每个通路起着协同作用在治疗痛风和高尿酸血疾病。
(一)
(b)
4所示。讨论
4.1。总结机制的车前草治疗痛风和高尿酸血
痛风是一种慢性疾病,尿酸盐结晶沉积在关节和引起炎症;男性和女性的患病率是5.9%和2.0%,分别为(2]。高尿酸血是痛风的基础。男性和女性的患病率是21.2%和21.6%,分别为(2]。目前,没有完美的治疗痛风和高尿酸血。西医是主要的治疗,但长期使用会引起副作用。基于网络药理分析,本研究探讨了活性化合物和机制车前草治疗痛风和高尿酸血。七个活性化合物从TCMSP获得数据库:dinatin,黄芩甙元,黄芩苷,谷甾醇,6-OH-luteolin,豆甾醇,毛地黄黄酮。有32个十字路口痛风的目标和车前草的活性化合物;关键目标是MAPK1, RELA、TNF NFKBIA, IFNG和关键途径包括癌症、通路HIF-1信号通路,IL-17信号通路,恰加斯病(美洲锥虫病)和松弛素信号通路。有31个十字路口目标高尿酸血,主要目标是RELA MAPK1, NFKBIA, CASP3, CASP8, TNF,和主要途径包括癌症通路、细胞凋亡、乙型肝炎、IL-17信号通路,弓形体病。此外,车前草还调节17生物过程,10细胞组件,和7个分子功能治疗痛风和高尿酸血。这表明车前草是由多种化合物和作用于不同目标的痛风和高尿酸血通过多种途径,这充分反映了多个组件的特点,多个目标,和多个途径,为临床合理用药提供了基础和科学在后期验证。
根据KEGG浓缩的结果分析,以下相关通路治疗痛风和高尿酸血被选为分析:IL-17信号通路,HIF-1信号通路,松弛素信号通路,肿瘤坏死因子信号通路,和先进的糖化结束products-receptor高级糖化终端产品(AGE-RAGE)信号通路在糖尿病并发症。
4.2。IL-17信号通路
在急性痛风性关节炎的早期阶段,炎症是加强,关节红肿和剧烈的疼痛31日]。其中,IL-17是一种重要的促炎因子,在炎症和免疫反应中起着重要的作用32]。图7显示IL-17信号通路分析的结果。实验研究表明,IL-17与其受体结合并激活下游通路包括NF -κB和MAPK,从而诱导促炎细胞因子的表达,如il - 6和TNF -α诱导炎症(32,33]。关节内注射IL-17可以增加肿瘤坏死因子——的生产α,il - 1β和处于受控/ KC(趋化因子(C-X-C主题)配体1 / keratinocyte-derived趋化因子),调解招募中性粒细胞,诱发痛觉过敏和关节炎(34]。在RA患者,T和B淋巴细胞可以刺激生产的促炎介质如IL-17, TNF -α、il - 1和il - 6 (35]。IL-17介导的激活NF -κB通路通过激活相关受体;与此同时,炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β还可以增强IL-17活动,促进基质金属蛋白酶的生产MMP1/3/9/13 [32]。在痛风性关节炎患者,NF -κB和激活蛋白1 (AP-1)通路被激活(36],促炎细胞因子il - 1的表达β,引发IL-17 TNF -α,NLRP3 inflammasome增加(37]。事实证明,车前草具有良好的抗炎和anti-UA活动。它可以抑制NF -的激活κB和MAPK,抑制磷酸化抑制剂的NF -κ(我κBα)、p65 p38,小君n端激酶(物)和细胞外signal-regulated激酶(ERK),降低il - 1的表达β肿瘤坏死因子-αil - 6,促进抗炎因子的分泌il - 10对小鼠急性肺损伤(38]。车前草可以降低血清尿酸水平的小鼠高尿酸血通过抑制XOD活性,可以改善痛风性关节炎的肿胀和活动39- - - - - -41]。研究表明,黄芩甙元的化合物(42),黄芩苷(35],谷甾醇[43],豆甾醇[44],毛地黄黄酮(45)可以抑制IL-17水平。总之,车前草对痛风性关节炎有很好的疗效和高尿酸血;然而,车前草治疗痛风性关节炎的机理和高尿酸血疾病通过IL-17信号通路需要进一步探讨。
4.3。HIF-1信号通路
低氧诱导因子(HIF)是由两个亚基,HIF-1α和HIF-1β,HIF-1α介导的基因转录调控已经取得了很大的进步在细胞缺氧应激(46]。当发生炎症时,血流减慢,炎症细胞和抗原的耗氧量增加,导致当地环境缺氧和激活的低氧诱导因子,它可以稳定存在并参与NF -的激活κB和糖酵解(46]。糖酵解可以触发炎症反应,尤其是起着关键作用的激活巨噬细胞诱导il - 4,它还可以促进激活NLRP3 inflammasome和炎性细胞因子的分泌il - 1等β和il - 6 (47]。HIF-1α可以直接或间接地参与炎症因素如il - 1的规定β,NLRP3 [48),所以HIF-1α在促进炎症通路中发挥着关键作用。图8显示HIF-1信号通路分析的结果。在RA疾病,炎症因子调解NF -的激活κB通路(32),肿瘤坏死因子-α诱导血管内皮生长因子(VEGF)的生产(49),发现大量HIF-1α表示在巨噬细胞内膜的层和subintimal地区的患者(50]。推断,炎性细胞因子可能是重要的诱发HIF-1表达式(49]。HIF-1的表达α、神经生长因子(神经生长因子)、肝细胞生长因子(HGF)和炎性细胞因子il - 1β、il - 6、TNF -α和趋化因子(引发和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1))增加痛风性关节炎患者与MSU刺激后晶体。与此同时,VEGF的表达被NF -激活κB和AP-1通路(36]。研究表明,车前草可以抑制HIF-1的表达αVEGF和磷酸化蛋白激酶B(一种蛋白激酶)和表达下调的基因表达TNF -α和il - 1β和NF -的激活κB治疗糖尿病性视网膜损伤(51]。化合物dinatin [52[],黄芩苷、53),黄芩苷(54],毛地黄黄酮(55)被证实能够减少HIF-1水平。因此,HIF-1α信号通路可能是车前草痛风性关节炎的治疗途径,具体机制和途径需要进一步验证。
4.4。松弛素信号通路
松弛素是一种多肽激素卵巢的黄体分泌的。这种激素可以促进骨骼肌肉和韧带受伤的治愈,也可以改变软骨和肌腱的特点;这是一个监管机构的炎症和纤维化56]。在怀孕期间,松弛素的含量增加,所以女性患关节炎的风险降低在此期间(56]。图9显示了耻骨松弛激素信号通路分析的结果。在抗炎方面,松弛素可以抑制中性粒细胞的粘附内皮细胞和巨噬细胞的浸润,可以抑制的活动NLRP3 inflammasome和NF -κB信号通路,减少炎症反应,可以减少细胞因子的水平,如il - 1β、il - 6和TNF -α(57]。例如,松弛素可以减少心脏炎症反应通过减少炎症介导il - 1β、il - 6和NLRP3 [58,59),也可以抑制血管炎症通过抑制TNF的表达α和趋化因子配体2碳碳图案(CCL2) (60]。研究发现,松弛素和雌激素可降低TNF -α和血管内皮生长因子通过增加松弛素家族肽受体的表达(RXFP1)基因,可以增加抗炎细胞因子il - 10的表达来提高adjuvant-induced RA在大鼠的症状61年- - - - - -63年]。antifibrosis效应而言,松弛素可以抑制Smad2磷酸化水平和纤维化中介转化生长因子-β1 (TGF -β1)的表达,促进MMP-1/2/9/13通过激活RXFP1,从而减少胶原蛋白的生产和沉积达到antifibrosis的效果(57]。先前的研究已经发现,TGF -β1表达增加急性痛风性关节炎患者滑膜和肾脏纤维化的患者高尿酸血(64年- - - - - -66年]。推断,耻骨松弛激素治疗痛风和高尿酸血肾病可能通过抑制TGF -水平β1。一般来说,松弛素信号通路起着积极作用的改善关节炎、高尿酸血肾纤维化。因此,松弛素信号通路可能是一个有效的方法治疗痛风和高尿酸血肾病。
4.5。肿瘤坏死因子信号通路
肿瘤坏死因子-α是促炎细胞因子,它可以诱发风湿性关节炎分泌脂多糖促进纤维母滑膜细胞的增殖,促进炎症因素如il - 1的表达吗β和il - 6,增加ERK的磷酸化(67年]。肿瘤坏死因子-α在密歇根州立大学显著增加crystals-induced痛风关节的老鼠和关节炎的严重程度呈正相关,68年]。临床研究表明,肿瘤坏死因子-α抑制剂道,可以显著提高痛风性关节炎的临床表现和实验室结果(69年]。图10显示肿瘤坏死因子信号通路分析的结果。在高尿酸血鼠模型中,血清UA, TNF -α、il - 6和脂多糖增加,表明高尿酸血是温和的系统性炎症状态70年]。之前的研究表明,车前草具有显著的抗炎活性,可以降低肿瘤坏死因子的分泌α、il - 10、il - 6在单核巨噬细胞的小鼠白血病细胞(RAW264.7)炎症模型(71年,72年]。已经证明,化合物dinatin [73年[],黄芩苷、35),黄芩苷(35],谷甾醇[74年],豆甾醇[44],毛地黄黄酮(45)可以降低TNF水平α。这表明,车前草可能是一个潜在的治疗痛风和高尿酸血通过抑制肿瘤坏死因子信号通路。
4.6。AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症
高级糖基化终端产品(年龄)的产品非酶的合成还原糖结合脂质,蛋白质和核酸。年龄年龄结合受体受体对于高级糖化终端产品(愤怒)诱导氧化应激和炎症在各种类型的细胞和器官(75年,76年]。图11显示的分析结果AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。研究表明,年龄再加上愤怒可以显著增加TGF -的表达水平βil - 1, MMP-9信使rna和蛋白质在OA软骨细胞,显著降低过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性,增加丙二醛水平,并显著促进NF -核易位κB (77年]。TGF -的表达水平β和基质金属蛋白酶可以用作实验观察指标来判断OA的严重程度(77年]。研究发现,当UA刺激人脐静脉内皮细胞,mRNA的表达愤怒和高机动组框1蛋白质(HMGB1)增加,愤怒和HMGB1结合激活NF -κB信号,促进释放炎性细胞因子il - 6和TNF -α和细胞间粘附分子细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [78年]。之间存在着正相关血清愤怒水平和血清UA患者高尿酸血(79年]。因此,愤怒是高尿酸血和痛风疾病的发展的关键。实验表明,在人类角化细胞原代人真皮成纤维细胞细胞系(HaCaT)和(HDF)细胞实验,车前草可以减少金属蛋白酶- 1的表达和促炎细胞因子引起的紫外线B (UVB)和年龄通过抑制MAPKs的磷酸化,减少NF -κ我核易位通过抑制κBα磷酸化,减少upregulation愤怒的80年]。总之,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症可能车前草治疗痛风性关节炎的有效方法。
4.7。相关分析与痛风和高尿酸血活性化合物
事实证明,车前草减少UA水平等具有重要的影响(40],减少XOD活性[81年),抗炎、镇痛(12),和保护肾脏15),所以这是一个常见的痛风药物在临床治疗。研究表明黄酮类化合物具有很强的抗炎活性(82年]。7活性化合物的相关分析与痛风和高尿酸血疾病如下。
也称为hispidulin, Dinatin可以治疗过敏的肥大细胞介导炎症通过抑制物磷酸化和表达下调TNF的表达α和il - 4炎症因素(73年]。它可以抑制促炎细胞因子的生产如TNF -α,il - 1β海藻酸引起的,il - 6 (83年]。Dinatin可以抑制HIF-1的表达α蛋白质通过激活AMPK途径(52]。它能抑制一氧化氮合酶(间接宾语)诱导蛋白和肿瘤坏死因子等炎性细胞因子-α、il - 1和引发的脂多糖诱导Raw264.7和人类结肠癌(HT29)细胞84年]。它也可以用于治疗骨质疏松症和防止骨质流失通过激活AMPK信号(85年]。黄嘌呤氧化酶(XOD)嘌呤分解代谢的关键酶,它催化次黄嘌呤和黄嘌呤UA人类新陈代谢。因此,抑制XOD活性是主要的临床方法治疗高尿酸血和痛风86年]。体外实验表明,hispidulin XOD[有显著的抑制作用87年]。因此,dinatin可能通过TNF和HIF-1发挥抗炎效果α通路。并根据其antixanthine氧化酶活动,它可能是一个潜在的复合治疗痛风和高尿酸血。
黄芩黄素具有明显的抗氧化和抗炎活动,可以提高各种炎症,如痛风、风湿性关节炎、心血管疾病、呼吸道疾病、炎症性肠病(35]。研究表明,黄芩黄素具有antifibrosis作用治疗呼吸道疾病通过抑制TGF -β/ Smad信号通路(35]。生产的il - 6、引发和MCP-1人类必不可少的细胞(hmc)诱导il - 1β和肿瘤坏死因子-α也被激活的抑制NF -κ我的磷酸化κBα(35]。黄芩甙元还能抑制HIF-1的积累和激活α蛋白质和伊诺的表达通过抑制磷脂酰肌醇的激活3-kinase /蛋白激酶B (PI3K / Akt)和生产活性氧(ROS)在BV2小胶质细胞(88年]。黄芩甙元还可以防止视网膜缺血通过减少HIF-1的水平α、VEGF和MMP-9 [53]。它还可以减少治疗自身免疫性uveoretinitis [IL-17蛋白质的表达42]。黄芩甙元可以抑制一氧化氮的产生和caspase-3/8由il - 1的激活β和肿瘤坏死因子-α在OA软骨细胞,减少生产金属蛋白酶- 1、MMP-3, MMP-13 [89年,90年]。它还可以降低血清UA和XOD活性治疗高尿酸血,防止肾纤维化通过抑制MMP-7和MMP-9信号,并改善高尿酸血引起的肾损害(91年]。因此,黄芩黄素可能调节TNF、HIF-1 IL-17途径治疗痛风和高尿酸血。
黄芩苷可以实现antipulmonary纤维化效应通过减少TGF -的水平β1和pERK1/2 [35]。通过减少HIF-1黄芩苷可降低肺癌转移α水平(54),可以减少愤怒的表达水平,il - 6, TGF -β1提高肺动脉高压(92年]。它可以降低il - 6的表达、肿瘤坏死因子处于受控,CXCL10(趋化因子配体(C-X-C主题)10),和MMP3基因在小鼠治疗OA (93年]。它还可以抑制Janus激酶1 /信号传感器和转录激活3 JAK1 / STAT3信号通路来降低TNF的表达α,il - 1β、il - 6、MMP-2 MMP-9,进气阀打开,cox - 2在类风湿性关节炎(94年]。在adjuvant-induced关节炎小鼠模型,黄芩苷可以控制炎症通过阻断IL-17通路,减少il - 6的表达,TNF -α、ICAM-1 VCAM-1 [35]。它还显示重要XOD抑制(95年]。因此,黄芩苷可能通过调节IL-17治疗痛风和高尿酸血,TNF, HIF-1通路。
谷甾醇可以治疗脑动脉瘤通过减少趋化因子和炎性细胞因子TNF的表达α引发,il - 1βIL-17, il - 6, MMP-2/9 [43]。它可以减少IL-17, TNF -α,il - 1β老鼠、il - 6和il - 12在RA和促进生产的抗炎细胞因子il - 10 (44,74年]。谷甾醇也可以治疗脚水肿引起的密歇根州立大学晶体在老鼠96年]。因此,谷甾醇可能通过调节IL-17发挥antigout作用和肿瘤坏死因子通路。
6-OH-luteolin也称为6-hydroxyluteolin。以前的研究已经表明6-hydroxyluteolin可以降低血清UA水平通过抑制肝脏XOD和黄嘌呤脱氢酶(XDH)活动治疗高尿酸血疾病97年]。目前,还没有研究这种化合物是否具有抗炎活性。6-OH-luteolin机制治疗痛风和高尿酸血需要研究。
豆甾醇的含量可以减少IL-17, TNF -α,il - 1β在类风湿性关节炎(44),可以显著减少足底MSU晶体引起的水肿,并能降低血清UA水平高尿酸血老鼠通过抑制肝脏XOD活性(98年,99年]。这是一个潜在的活性化合物治疗痛风和高尿酸血。
毛地黄黄酮具有较高的抗炎活性,可以有效地抑制NLRP3的表达通过抑制IL-17A信号在肠炎组织(One hundred.]。毛地黄黄酮可以抑制HIF-1和STAT3信号的激活,降低VEGF的表达和MMP-9发挥抗癌作用[55]。它可以抑制肿瘤坏死因子的水平α、il - 6、il - 1β、IL-17膜cation-selective受体通道(P2X4)、核苷酸寡聚化域受体蛋白1 (NLRP1)凋亡和speck-like蛋白质包含卡(ASC),和caspase-1p10 RA弗氏完全佐剂引起的大鼠,减少炎症细胞的浸润和滑膜增生(45]。它可以降低il - 1的水平β和肿瘤坏死因子-α治疗爪肿胀和炎症引起的密歇根州立大学晶体(101年]。它还可以减少尿酸盐转运体1 (mURAT1),抑制XOD活性,增加治疗高尿酸血UA的排泄,并能防止肾功能不全引起的痛风和高尿酸血晚期(101年]。因此,复合木樨草素可能通过TNF治疗痛风和高尿酸血,IL-17, HIF-1通路。
5。结论
总之,本研究基于网络药理分析和实验验证表明,车前草可能用于治疗痛风和高尿酸血通过控制炎症因子和免疫调节。具有多组分、多目标和多通道。它为后续的实验提供了更好的指导和研究也提供了新思想和新方法的机理和药物开发车前草治疗痛风和高尿酸血。
缩写
| TCMSP: | 中药系统药理学数据库和分析平台 |
| 运输大亨: | 治疗目标数据库 |
| 人类: | 在线孟德尔遗传的人 |
| 走: | 基因本体论 |
| KEGG: | 京都基因和基因组的百科全书 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| HIF-1: | 低氧诱导因子- 1 |
| IL: | 白介素 |
| UA: | 尿酸 |
| 密西根州立大学: | 谷氨酸钠尿酸盐 |
| XOD: | 黄嘌呤氧化酶 |
| 中医: | 中国传统医学 |
| OB: | 生物利用度 |
| DL: | Drug-likeness |
| ADME: | 吸收、分布、代谢和排泄 |
| PPI: | 蛋白质相互作用 |
| MIPS: | 慕尼黑信息中心对蛋白质序列 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 办公自动化: | 骨关节炎 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| CCL5: | 趋化因子配体5碳碳图案 |
| NF -κB: | 核factor-kappa B |
| NLRP3: | 核苷酸结合寡聚化域受体蛋白质3 |
| AGE-RAGE: | 高级糖化结束products-receptor高级糖化终端产品 |
| 处于/ KC: | 趋化因子配体1 / keratinocyte-derived趋化因子(C-X-C主题) |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 我κBα: | 抑制NF -κB |
| 物: | 小君n端激酶 |
| 兵: | 细胞外signal-regulated激酶 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| MCP-1: | 单核细胞趋化蛋白1 |
| 神经生长因子: | 神经生长因子 |
| HGF: | 肝细胞生长因子 |
| 一种蛋白激酶: | 蛋白激酶B |
| CCL2: | 趋化因子配体碳碳图案2 |
| RXFP1: | 松弛素/胰岛素样肽受体1 |
| TGF -β1: | 转化生长因子-β1 |
| RAW264.7: | 单核巨噬细胞的小鼠白血病细胞 |
| 愤怒: | 为先进的糖化结束产品受体 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶 |
| HMGB1: | 高机动组框1蛋白质 |
| ICAM-1: | 细胞间细胞粘附molecule-1 |
| VCAM-1: | 血管细胞粘附molecule-1 |
| HaCaT: | 人类的角化细胞细胞株 |
| HDF: | 主要人类皮肤成纤维细胞 |
| UVB: | 紫外线B |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| HT29: | 人类结肠癌细胞 |
| hmc: | 人类必不可少的细胞 |
| PI3K / Akt: | 磷脂酰肌醇3-kinase /蛋白激酶B |
| ROS: | 活性氧 |
| CXCL10: | 趋化因子配体(C-X-C主题)10 |
| JAK1 / STAT3: | Janus激酶1 /信号传感器和转录激活3 |
| XDH: | 黄嘌呤脱氢酶 |
| P2X4: | 膜cation-selective受体通道 |
| NLRP1: | 核苷酸寡聚化域受体蛋白质1 |
| ASC: | 凋亡和speck-like蛋白质包含卡 |
| URAT1: | 尿酸盐转运体1。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
所有作者阅读和批准最终的手稿。许裴刘和Huachong贡献同样这项工作。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(81830114和81830114号);中国广东省自然科学基金(没有。2020 a1515010756);的项目,广东省中医药管理局(没有。20201074);广东省和关键点的研究和发明项目(没有。2020 b1111100010)。