化合物的影响摘要氟尿嘧啶和铂电阻在结直肠癌细胞

文摘

氟尿嘧啶(研究者用)和铂(L-OHP)是最常用的化疗药物在结肠直肠癌,但阻力是常见的。复合摘要注射是一种中药,可以保护肝脏免受氧化,提高免疫力,提高对化疗的敏感性;它可能在研究者用逆转耐药性的产生影响——和L-OHP-resistant胃癌细胞(研究者用/ SW480和L-OHP / SW480,分别)。执行一个浓度梯度实验确定无毒剂量的化合物摘要注入。研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞处理复合基数Sophorae的无毒剂量注射48 h,和耐药性的变化,研究者用和L-OHP被检测到。改变在细胞凋亡和细胞周期进行评估,作为的mRNA和蛋白水平渗透率糖蛋白(P-gp),膜联蛋白A1 (ANXA1)和磷酸腺苷盒式总科G成员2 (ABCG2)。流式细胞仪显示在G1期细胞的数量减少和增加细胞S期( )。mRNA和蛋白表达明显高于P-gp和ABCG2在研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞株和ANXA1表达显著下降( )。复合摘要注入可以逆转耐药的研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞株研究者用L-OHP,分别涉及P-gp表达降低可能通过一种机制和ABCG2但ANXA1增强表达式,即依据临床耐药结直肠癌的识别。

1。介绍

近年来,结直肠癌的发病率增加了每年在世界范围内,成为最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌的发病率排名第三的恶性肿瘤,和死亡率排名第五1,2]。化疗是一种常见的治疗结直肠癌,尽管多药耐药性(MDR)肿瘤常常会导致治疗失败。MDR(也称为多持有)发生在肿瘤细胞抗肿瘤药物耐药性的发展,不同的化学结构施加不同的动作。不同的抗肿瘤药物产生抗力移转(3,4]。耐药性的异常表达蛋白质如渗透率糖蛋白(P-gp),膜联蛋白A1 (ANXA1)和磷酸腺苷盒式总科G成员2 (ABCG2)被发现在结直肠肿瘤组织的主要耐多药患者,导致不同程度的化疗药物在肿瘤细胞的耐药性5- - - - - -7]。因此,寻找有效药物逆转MDR已成为一个热点话题在结直肠癌的治疗,和越来越多的研究人员关注中药由于广泛的低毒性的优点,效率高,目标函数(8]。事实上,迄今为止发现的潜在发展中医治疗肿瘤MDR。复合基数Sophorae注入是一个中医,发挥抗氧化作用,保护肝脏,增强免疫力,并提供化疗敏感性[9- - - - - -11]。注射准备提取的基数近年来、poriacocoscocos pachycocoscocos,主要有效成分氧化苦参碱、sophorine,苦参碱。拉苏尔等人表明,复方苦参碱注射液及其组件,苦参碱和氧化苦参碱等,对各种肿瘤细胞直接造成影响,如国网公司- 7901,HepG2,和贝尔- 7402,可以抑制胃癌sgc基地- 7901细胞的浸润和转移(12- - - - - -14]。氧化苦参碱抑制血管内皮细胞的增殖(15]。一般来说,复合基数近年来注入被发现在临床应用中有良好的抗肿瘤效果。肿瘤化疗相结合可以有效地降低或稳定,显著改善生活质量,减轻疼痛由于癌症16]。复合摘要偶尔注入有不良反应皮疹在诊所(16,17]。然而,目前尚不清楚化合物摘要注入可以反向电阻。在这项研究中,化合物的影响摘要注入的表达式P-gp ANXA1, ABCG2和其他耐药性蛋白质耐药结直肠癌细胞系(氟尿嘧啶(研究者用)/ SW480和铂(L-OHP) / SW480)进行了研究[5- - - - - -7),其效果在MDR,逆转机制。

2。材料和方法

2.1。细胞

结直肠癌细胞系SW480是购自美国类型文化集合(写明ATCC)。研究者用和L-OHP都是由江苏恒瑞药业有限公司有限公司复合基数Sophorae注入了山西Zhendong药业有限公司有限公司的rpmi - 1640中购买GIBCO(热费希尔科学,Inc .,沃尔瑟姆,妈,美国)。

2.1.1。耐药菌株

耐药菌株被短期诱导方法。在对数生长阶段,大多数SW480细胞死亡与研究者用1 h的孵化和L-OHP之后。rpmi - 1640中被加入到细胞,这是洗两次rpmi - 1640和进一步的培养。当SW480细胞又在对数生长阶段,研究者用或L-OHP添加1 h和感应是重复的。8个月后,SW480细胞株可以生长在rpmi - 1640中包含5-FUor L-OHP,和单细胞暂停SW480研究者用L-OHP大肠癌细胞substrains(研究者用/ SW480和L-OHP / SW480,分别)。研究者用的阻力指数和L-OHP分别为24.26和25.31,分别为MTT试验检测。

2.1.2。逆转的实验

在对数生长阶段,研究者用/ SW480和L-OHP / SW480耐药细胞接种到96孔板的密度1×10⁵细胞每口井。细胞已经坚持板后,20μL, 10μL, 5μ2.5 L,μL,或1.25μL复合苦人参注射是20的添加到最后一卷μl .接下来,0μL, 10μL, 15μ17.5 L,μL和18.75μL PBS的补充道。建立了以下对照组:没有,空白的控制,控制,和药物溶剂(研究者用L-OHP;积极的控制)。细胞培养在37°C公司5%₂孵化器48 h。计算抑制率,MTT测定concentration-inhibitory率曲线生成。复合基数的50%抑制浓度(IC50) Sophorae注入研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞治疗48 h后被计算为无毒剂量逆转耐药性。研究者用的IC50值/ SW480和L-OHP / SW480细胞不处理复合基数Sophorae注射比较与那些与化疗药物治疗。计算多重耐药性逆转,逆转的值是多个IC50没有逆转逆转后除以IC50值。

2.1.3。细胞凋亡和细胞周期

对数生长期的耐药菌株接种到24-well细胞培养板。在细胞粘板,rpmi - 160中包含研究者用和L-OHP补充道。同时,负对照组。48小时后,0.25%胰蛋白酶(EDTA)被用来消化和收集细胞。从每个治疗组被离心收集细胞,和膜联蛋白V和propidium碘(PI)双重染色根据制造商的说明进行。流式细胞术也。一个单细胞悬液制备70%乙醇,固定在4°C 2 h,与100年孵化μL核糖核酸酶A在37°C的30分钟。然后,400年μL(π添加和混合染色,细胞被放置在黑暗中在4°C 30分钟。细胞周期检测记录红色荧光的激发波长488 nm。

2.1.4。信使rna表达

在对数生长,耐药的总RNA研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞株与试剂盒提取试剂。提取的RNA (11μL)(少于0.25毫克)被转移到一个新的RNase-free EP管,和1μL oligo-dT悬挂和1μL的核苷酸(10毫米)被添加在70°C和孵化10分钟(热解的RNA二级结构)。冰的混合物是孵化10分钟(让Oligotex结合mRNA),之后4μL 5 x第一链缓冲区,1μL(0.01德勤,1µL核糖核酸酶的抑制剂,1μL(上标TMIII RT(英杰公司)被添加和孵化42°C 40分钟。的混合然后在70°C的环境中15分钟,和反应是停在94°C 5分钟。使用这种互补dna作为模板,P-gp ANXA1 ABCG2,β肌动蛋白是由PCR检测(自己引物的设计和合成了广州Vingjun公司)。反应条件如下:94°C 2分钟,36个周期94°C的30年代,58°C 20年代,72°C, 1分钟,其次是在72°C扩展了5分钟。PCR产品1.0%琼脂糖凝胶上进行。用于每个基因的引物序列如下:β肌动蛋白F: 5′-GAAGTCGGAGTCAACGTATGA-3′, R: 5′-TTATGATGACTTCTTGTGCTA-3”P-gp F: 5′-ACGTAGTTGGTCCGTGAT-3′, R: 5′-GAGGTTCGCCAGTGGTAC-3”ANXA1 F: 5′-CCACAACTTCGCAGAGTG-3′, R: 5′-CAGAACGGAGACGCATAA-3”ABCG2 F: 5′-CATGGTGTATAGACGCCTGAC-3′, R: 5′-GTCCATATGATGTTGATGACG-3”

2.1.5节讨论。耐药性的蛋白质

上述实验的基础上,细胞与胰蛋白酶消化,然后完全溶解于prechilled裂解缓冲。接下来,执行10% sds - page,电泳时停止染料方面进入了最佳分离区(约2/3的凝胶)。蛋白质被转移到90分钟的硝化纤维素(NC)膜,膜是明显。膜被与TBST 5%脱脂牛奶和洗,和适当的初级抗体(P-gp, 1: 250;ANXA1, 1: 1 000;或ABCG2, 1: 400)添加和孵化与振荡在一夜之间在4°C。洗后,二级抗体(1:500)添加脱脂牛奶(5%)和孵化2 h在室温下振动台。一滴民建联集中每2毫升0.02 PBST补充说,其次是30%的H₂O₂(最终浓度0.03%)比1:1000。试剂混合,添加到膜,膜是用蒸馏水洗净后颜色开发一个令人满意的程度。图像被获得。

2.2。统计方法

SPSS 13.0软件被用于统计分析。每个数据点表示为均值±SD。一个2-samplet以及或rank-sum测试是用于比较数据,和学生的t以及分析或方差应用比较测量数据。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。抑制作用的化合物基数Sophorae

研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞耐药菌株接种到96孔板的密度1×10⁵细胞每口井。坚持后,20μL, 10μL, 5μ2.5 L,μL和1.25μL复合基数Sophorae注射补充道。图1表明,研究者用/ SW480的抑制率和L-OHP / SW480细胞增长与化合物的浓度的增加基数Sophorae注入,这抑制积极与药物浓度有关。SPSS 13.0软件被用来计算研究者用的IC50值/ SW480和L-OHP / SW480细胞48 h复合基数Sophorae注射后,分别是0.84和0.89 g / mL。这些浓度被用作无毒剂量逆转耐药性。

3.2。逆转的复合基数Sophorae能力

研究者用的IC50值研究者用/ SW480细胞为5.41±0.12 g / mL,和L-OHP L-OHP / SW480细胞的IC50值为6.15±0.24 g / mL。研究者用的IC50值和L-OHP相应耐药细胞分别为2.62±0.18 g / mL和3.13±0.14 g / mL,分别后的无毒剂量的复合基数近年来注入(分别为0.84和0.89 g / mL)。IC50值下降( ),和耐药逆转倍数分别为2.07和1.97,分别。这一结果表明,化合物基数Sophorae根注入耐药逆转的影响研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞。

3.3。细胞凋亡和细胞周期的分析

细胞周期分析进行研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞,作为对照组。研究者用的数量/ SW480和L-OHP / SW480细胞处理复合苦人参注射在G1期与对照组相比,下降而的年代和G2期细胞数量显著增加( ;表1)。细胞凋亡增加略有研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞,但差异不显著( ;图2)。

3.4。信使rna检测耐药菌株

P-gp mRNA表达水平和ABCG2在研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞显著减少后的无毒剂量的复合基数Sophorae注入。然而,ANXA1表达显著增加( ),如图3。

3.5。耐药性检测蛋白表达

免疫印迹分析用于检测相关蛋白的表达水平。没有添加无毒剂量的复合苦人参注入,P-gp的表达水平和ABCG2在研究者用/ L-OHP / SW480细胞株SW480和提高。但ANXA1的表达水平显著降低( ;图4)。

4所示。讨论

化疗是治疗结直肠癌的一个重要手段,但许多患者表现出耐多药化疗过程中,这是治疗失败的主要原因3,4]。化疗对结直肠癌主要由三种药物,研究者用,铂。和伊立替康联合在临床实践2),但治疗困难如果电阻发生(18]。中医将逆转MDR的理想剂化疗失败后的肿瘤由于其低毒性、稳定性好,和独特的影响(8,9,19]。事实上,中药制剂的识别敏感,降低毒性,药物显示了协作和互补效应,减少耐药性是迫切需要的。复合Sophorae Flavescentis注射是一种中药,具有抗氧化和抗肿瘤特性和提高免疫力10,20.]。治疗大肠癌、复合基数Sophorae注入,这可以减少化疗药物的毒性和副作用,提高化疗的短期疗效和病人的生活质量8]。我们的初步研究表明,它还可以降低药物的毒性和副作用和放射治疗结直肠癌和有一定的敏化函数对放疗和化疗治疗大肠癌。

化疗耐药结直肠癌患者是一种很常见的现象。相信MDR机制包括两个方面:(1)膜糖蛋白,能量依赖性药物流出泵可以降低药物的浓度在细胞或区划分布形式,导致耐药性,包括P-gp ABCG2, MRP (5,21),(2)enzyme-mediated阻力(例如,拓扑异构酶(威尼斯平底渔船)、谷胱甘肽转移酶(GST),和蛋白激酶C (PKc)或异常凋亡调控基因的表达,但抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡中发挥作用)。在这些因素中,bcl - 2家族,p53,原癌基因参与电阻(22,23]。复合基数Sophorae注射液有抗氧化能力,提高销售税的功能和调节细胞凋亡蛋白酶通路诱导细胞凋亡。因此,复合基数Sophorae根注射的MDR逆转化疗有一定的影响,及其相关机制是抑制P-gp有抗性的蛋白质的表达。这项研究表明5-FUin研究者用的IC50值/ SW480细胞和L-OHP L-OHP / SW480细胞分别为5.41±0.12 g / mL和6.15±0.24 g / mL,分别与耐药性降级倍数分别为2.07和1.97。因此,复合基数Sophorae根注入了一定的耐药性逆转效果研究者用/ SW480和L-OHP / SW480细胞。复合基数Sophorae根注射诱导肿瘤细胞凋亡,这是一个逆转耐药的机制。ANXA1是第一家庭成员membrane-linked蛋白质的转录抑制核转录因子(NF -κBκB)通过阻断其绑定DNA,从而抑制肿瘤细胞的增殖,促进其凋亡[24]。因此,相信的表达下调表达水平ANXA1在耐药细胞系导致肿瘤细胞凋亡减少,从而进一步减少肿瘤细胞对药物的敏感性,导致电阻(6]。我们的细胞凋亡(细胞周期)实验表明,复合基数Sophorae无毒剂量注射G1期细胞的数量减少,显著增加的数量在S期细胞,显著增加ANXA1表达,治疗后细胞凋亡率略有增加,但差异不显著( ),如图2。

抗性基因和蛋白质发生的一个重要原因是肿瘤细胞的耐药性,和P-gp ABCG2在这方面是最常见的蛋白质。ATP的依赖是由于细胞膜转运蛋白,这些能量依赖性药物流出泵可以积极地泵药物的肿瘤细胞。这个过程减少了药物浓度或室分布和导致药物的有效浓度下降的细胞,促使他们发展阻力的性质(25]。ABC转运蛋白可以运输药物使用的能量从细胞质到细胞外环境从ATP水解26]。研究已经证实,ABCG2与乳腺癌的耐药性密切相关和nonsmall细胞肺癌27- - - - - -29日]。目前,研究人员相信P-gp和ABCG2最能泵化疗药物的细胞,导致细胞内药物浓度的减少和显示肿瘤细胞拥有广泛耐药机制,即耐多药(30.]。这项研究的结果表明,研究者用/ SW480和L-OHP /耐药细胞系SW480主要开发化学耐药性P-gp上调表达,ABCG2和其他耐药性蛋白质。然而,复合基数Sophorae注入逆转耐药性在这些细胞P-gp下调表达,ABCG2和其他耐药性蛋白质。

总之,复合基数Sophorae注射可以反向电阻的研究者用/ SW480和L-OHP /研究者用和L-OHP SW480耐药细胞,分别和逆转机制可能与耐药性的表达蛋白质,如P-gp。因此,复合基数Sophorae注射可以减少耐药性的发生在结直肠癌细胞,增加肿瘤对化疗药物的敏感性,并有效提高短期临床耐药肿瘤患者有效率,值得临床推广。

数据可用性

所有数据支持本研究的结果都包含在这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Weihua阴概念和设计实验。红煤夏、风扇和郭平中执行所有的实验。作为粉丝分析数据。红煤夏、殷Weihua写的手稿。

确认

这项工作是由中国自然科学基金会(没有。81360606)和项目江西卫生和卫生委员会(没有。20161861)。

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