创新领导力₄通过抗氧化途径通过齐-GE汤改善肝损伤

摘要

杞葛汤(QGD)是由黄芪葛根汤衍化而来，含有三种中草药:黄芪(黄芪),葛根（GEGEN），和陈皮（Chenpi）。通过QGD预防乙醇引起的胃粘膜损伤。然而，QGD在保护肝脏免受毒素中的作用尚未报告。具有二极管阵列检测的高效液相色谱法定值分析QGD。阳性对照（西方西兰林100mg / kg /天），QGD（20,10或5g / kg /天）和NRF2抑制剂甜瓜（0.4mg / kg / 2d）施用7天，然后，通过注射2ml / kg 25％CCl来诱导肝损伤₄．24小时后，收集血液和肝脏进行分析和评估。发现QGD含有12种主要成分，包括Calycosin，Puerarin和Hesperidin。QGD治疗显着降低了肝脏损伤和降低血清丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶活性。QGD增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，谷胱甘肽水平，但从CCL中降低了肝脏的丙二醛水平₄治疗的老鼠。与CCl治疗的大鼠相比₄单独，在QGD给药后，核因子红外2-相关因子2（NRF2）和血红素氧酶-1的mRNA和蛋白质水平增加，而Kelch样Ech相关蛋白1（Keap1）和细胞色素P450（CYP）2E1减少了。然而，QGD的这些改进由Brusatol逆转。总之，QGD通过激活NRF2途径可以通过抗氧化机制来实现其肝脏保护作用。

1.介绍

肝脏的一个重要作用是解毒[1］．解毒功能障碍和肝脏代谢途径导致肝损伤和各种肝炎，如肝炎，脂肪肝疾病和纤维化[2- - - - - -4］．目前用于治疗肝损伤的药物疗效有限或引起许多不良反应[5，6］．

药物对黄芪(黄芪)-葛根葛根最早见于中国清朝时期的《正知汇部》。许多中国医生认为，这对药物具有重要的解毒和保肝作用[7］．在中医理论的指导下，齐戈汤（QGD），由黄芪甲基药物对组成陈皮（陈皮）已被用作治疗中国多年的肝损伤疾病的临床有效公式[8，9］．此外，先前的研究表明，通过在肝损伤小鼠模型中还原血清ALT和AST水平来施加QGD施加肝脏保护作用[10］．

最近的一项研究表明黄芪保护脑、肾、肠、肝等组织免受氧化应激，其抗氧化功能是通过清除活性氧(ROS)和自由基来实现的[11］．此外，对乙酰氨基酚诱导的肝脏损伤可以减轻黄芪通过激活核因子红系2相关因子2 (Nrf2)抗氧化应激途径，降低Kelch-like ECH-related protein 1 (Keap1)的表达，增加血红素加氧酶1 (HO-1)的表达[12］．药理研究还表明，葛根菌通过抑制体内和体外抑制氧化和细胞凋亡来保护肝脏和神经系统免受损伤[13］．然而，关于QGD抗肝损伤机制的研究尚未见报道。

本研究通过CCl经典模型评价QGD对肝脏的保护作用₄诱导大鼠急性肝损伤。进一步探讨了QGD可能的抗氧化机制。

2。材料和方法

2.1。试剂和毒品

Huangqi（黄芪)及陈皮(陈皮）是从广州中医药大学第一个附属医院购买的（中国广州）。GEGEN（葛根）购自北京Tongrentang安徽（博州）碎片（北京，中国）。西里马林购自广州瑞士生物技术（中国广州）。创新领导力₄是从广州春昌生物技术发展（广州）购买的。从北京九强生物技术（中国北京）购买了天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）测定试剂盒。超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛（MDA），降脂谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶（CAT）测定试剂盒购自南京江城生物工程研究所（江苏，中国）。NRF2，Keap1，细胞色素P450（CYP）2E1和HO-1抗体购自Proteintech（Rosemont，IL，USA）。Brusatol购自Sigma（Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo，USA）。

2.2。QGD的制备

QGD制剂(见表1）含有三种传统的中草药：黄芪(180克),葛根（60克），和陈皮(30 g)(干重比6:2:1，分别)混合在5400 mL蒸馏水(1/20,w/v)中。经广州中医药大学袁晓红教授鉴定。第一次煮沸煨30 min后得到第一部分，另外两部分加入4050 mL蒸馏水(1/15,w/v)，煮沸煨2次，每次30 min后得到。将三份汤剂混合，浓缩成1 g/mL药液的生药。

2.3。用二极管阵列检测（HPLC-DAD）分析样品加工和高效液相色谱法

QGD (0.5 mL)加入9.5 mL 50%甲醇超声提取30 min。然后在室温下冷却，并加入50%的甲醇来补偿体积损失。汤剂通过0.22μM过滤器使用前。

采用Hypersil ODS2 C18色谱柱(4.6 × 250 mm, 5μ孔径;Elite，大连，中国）在水域2695系列HPLC-DAD。流动相由含有0.1％柠檬酸（A）和甲醇（B）的水组成。溶剂梯度洗脱参数为0分钟，10％B;20分钟，25％b;45分钟，35％b;50分钟，37％b;55分钟，37％b;60分钟，45％b;65分钟，50％b; 70 min, 60% B; 75 min, 70% B; 80 min, 80% B; and 85 min, 90% B. The column temperature was 30°C, the flow rate was 1.0 mL/min, and the injection volume was 20 μ.L.通过250nm的吸光度检测所有标准和样品。所使用的标准化学品是钙霉素-7-葡糖苷，大豆杉，Daidzin，Formononetin，Genistein，Genistin，Hesperidin和Puerarin（中国食品和药物管制研究所）;3'-羟基葛根素，Nobiletin和Tangeretin（Cato Corporation，加拿大）;和萼素（Sigma-Aldrich，圣路易斯，莫，美国）。在相同的分析条件下确定各种化合物的保留时间，并与爸爸文库的UV光谱相比，以确定QGD的组成。

２.４.动物和治疗

在研究中使用了六十只雄性Sprague-Dawley大鼠200-220克。所有动物都从广州中医药大学的实验动物中心购买。广州中医药大学伦理委员会批准了动物程序。大鼠保持在12：12 H光/暗循环中，温度为22±2℃，相对湿度为65±5％，并允许自由进入食品和水。（1）大鼠分为6组，包括对照（盐水），CCL₄ + saline, CCl₄+阳性对照(水飞蓟素100 mg/kg/d)和CCl₄ + QGD (20, 10, or 5 g/kg/day). There were ten rats in each group. QGD was administered orally at doses of 20, 10, or 5 g/kg. Silymarin was administered orally at 100 mg/kg. Saline solution was administered orally to the control and CCl₄单独组。（2)在另一个实验中，将大鼠分为4组，包括CCl₄CCl,₄ + brusatol (brusatol 0.4 mg/kg/2 d, ip) [14]，ccl.₄+ QGD (20 g/kg/day)， CCl₄+ brusatol + QGD。

治疗七天后，将对照组用石蜡油和其他群体注射25％CCl₄-石蜡油混合物(2ml /kg体重)。治疗24小时后，腹腔注射戊巴比妥钠(30 mg/kg)麻醉大鼠并处死。从腹主动脉采血，3000离心在生化分析。肝脏立即被取出并储存在−80°C或固定在10%多聚甲醛中。

2.5。血清酶和肝成分和酶的测量

用A15全自动生化分析仪(Biosystems, Barcelona, Spain)测定血清ALT、AST和LDH活性。肝组织加入冷生理盐水并以1:20 (w/v)均质。匀浆在3000℃离心4°C保存10分钟。上清液按试剂盒说明书检测SOD、CAT、GSH、MDA。

2.6。病理

固定的肝组织嵌入石蜡中，切成4 μM厚的部分，并用苏木精和曙红染色。

2.7。免疫组织化学

石蜡切片脱蜡，然后使用乙醇梯度脱水。用3%的过氧化氢阻断内源性过氧化物酶活性10分钟。用10 mM柠檬酸钠缓冲液微波处理组织，用5%牛血清白蛋白阻断非特异性抗原30 min。切片用Nrf2抗体(1:20 0)或磷酸盐缓冲盐水在4℃下孵育12小时。切片与辣根过氧化物酶结合的二抗在37℃下孵育1小时。最后，切片用二氨基联苯胺底物-发色团溶液处理，并用苏木精染色。

2.8。定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)

根据制造商的协议，使用Rnaiso Plus试剂（Takara Biotech，京都，日本）从肝脏中提取总RNA。cDNA是通过逆转录试剂盒（Takara Biotech）产生的。使用PCR检测系统（EPPendorf，汉堡，德国）进行QRT-PCR。从Sangon Biological工程（中国上海）获得引物，并在表格中显示2．使用内部控制β-actin，计算Nrf2、Keap1、CYP2E1和HO-1的相对mRNA水平^−△△Ct方法。

2.9。Western Blot.

肝脏蛋白被提取为Western印迹。每套道的50微克蛋白质被十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，然后呈涂在聚偏二氟化乙烯膜（Bio-rad，Hercules，Ca，USA）上。膜在室温下在5％脱脂牛奶中封闭3小时，然后与抗NRF2（1：1000）孵育，抗Keap1（1：1000），抗CYP2E1（1：1000），抗HO-1（1：1000）和反β-actin(1:10 00)抗体。用三缓冲盐水/Tween 20 (TBST)洗涤后，与抗兔IgG抗体(1:20 0)孵育，TBST洗涤，增强化学发光检测蛋白。利用ImageLab软件(Bio-Rad)对每个波段的强度进行分析和量化。

2.10。统计分析

数据采用spss17.0 (IBM, Chicago, IL, USA)进行单因素方差分析。采用Dunnett多重比较后置检验确定组间差异。数据用平均值±SD表示。被认为具有统计学意义。

结果

3．1.QGD组成

采用HPLC-DAD对QGD进行定性分析，并与标准品的保留时间和吸收光谱进行比较。HPLC图谱显示，QGD中含有以下化合物:3′-羟基葛根素、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮-7-葡萄糖苷、大豆苷元、大豆苷元、芒柄花素、染料木素、橙皮苷、葛根素、桂皮素、angeretin(图)1)．

３．２．QGD对CCl大鼠血清生物标志物的影响₄- 诱导肝损伤

测定血清谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)水平，评价芪楂子丸肝损伤程度及肝保护作用。结果(数据2（a）- - - - - -2（c）)显示CCl诱导肝损伤24 h后血清ALT、AST和LDH活性显著升高₄ ．与CCl相比，高、中剂量QGD显著降低血清ALT、AST和LDH活性₄独自一人 ．与对照组相比，西里马林显着降低了Alt，AST和LDH的血清活性 ．

３．３．QGD对CCl治疗后肝脏抗氧化及MDA水平的影响₄

与对照组相比，CCL中的SOD和猫的肝脏活性和GSH的水平显着下降₄受损的肝脏(图3（a）- - - - - -3 (c)） ．通过用西米林和高或中等剂量的QGD治疗来预防这些变化 ，而小剂量QGD对其无明显影响 ．

西里马林和高或中等剂量的QGD显着减少了MDA（图3 (d))水平由于CCl₄全身的肝损伤 ，尽管与对照组相比，其水平仍然较高 ．低剂量的QGD没有减少升高的MDA水平 ．

3．4．肝损伤的组织病理学评估

肝脏组织的正常大鼠没有显示任何组织病理异常;它是帘线状，没有病理学变化，如水肿，脂肪变性或炎症细胞浸润。相比之下，CCL中的肝细胞₄治疗组脂肪变性广泛，排列不规则。同时胞浆内弥漫性可见大小不等的脂肪空泡，部分肝细胞区见斑染，局灶性坏死，炎性细胞浸润增生。水飞蓟素治疗可明显改善CCl引起的肝细胞异常₄．QGD高、中剂量组大鼠肝细胞与正常肝细胞基本一致，上述病理变化较模型组有所改善。特别是,同₄诱导的肝损伤在高剂量QGD组中是最不严重的，视野中几乎没有脂肪液泡，肝细胞中没有变性，坏死或其他病理变化。然而，低剂量的QGD没有显着改善CCL引起的组织病理学变化₄(图4)．

3．5．QGD对CCl大鼠Nrf2、Keap1、HO-1、CYP2E1 mRNA和蛋白表达的影响₄- 诱导肝损伤

与用CCl处理的大鼠相比，在甲硅烷林和QGD组中，NRF2和HO-1的mRNA和蛋白水平显着升高₄独自的。与模型组相比，Silymarin和QGD显着降低了Keap1和Cyp2e1的mRNA和蛋白质水平（图5和6)．免疫组化证实水飞蓟素和QGD与CCl相比显著增加了肝细胞Nrf2蛋白表达₄单(图7)．

3.6。QGD保护CCL诱导的肝损伤₄通过调节Nrf2抗氧化途径

为了探讨QGD肝脏保护的机制，我们使用NRF2抑制剂Brusatol抑制相关的抗氧化途径并测量蛋白质表达水平。如图所示8（a）- - - - - -8（c）， Nrf2抑制剂brusatol可显著逆转20 g/kg QGD诱导的血清ALT、AST和LDH活性下降₄全身的肝损伤 ．如图所示8（d）- - - - - -8 (h)， 20 g/kg QGD较CCl显著增加Nrf2和HO-1₄组和抑制Keap1、CYP2E1蛋白表达水平。brusatol或brusatol + QGD处理后，Nrf2和HO-1蛋白表达水平受到抑制，Keap1和CYP2E1表达水平升高。这些数据表明，QGD保护肝脏免受CCl的侵害₄通过调节NRF2抗氧化途径造成的损伤。

4.讨论

当过量的外源性物质，如有毒药物、化学物质、病毒等不能及时清除时，它们会损害肝脏(通常是通过ROS)，导致急性或慢性肝脏损伤[15- - - - - -17］．创新领导力₄是一种引起肝细胞坏死和肝损伤的毒性外源性物质，常被用作诱导肝损伤和评估药物保护作用的模型毒素[18，19］．在CYP2E1在肝细胞，CCL的催化下₄剥去氯以形成三氯甲基。这种激进自发地失去了另一种氯以形成高氧化的代谢物菜，这会通过诱导氧化应激引起肝细胞变性和坏死。由此产生的肝损伤可以进入肝纤维化和硬化症[20.］．血清酶，如谷丙转氨酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶，是检测肝损伤的有用标志物，因为当肝细胞受损时，这些酶的活性显著升高[21］．

血清中的先前研究测量ALT，AST和LDH显示，放电工会提取物免受CCL保护的₄引起的肝损伤，并且这种提取物阻止了肝细胞的坏死和炎症细胞的浸润[22］．在目前的研究中，CCL中ALT，AST和LDH的血清活性大幅增加₄治疗后的大鼠表现出严重的肝损伤。重要的是，QGD降低了血清中ALT、AST和LDH的活性，提示其对CCl有保护作用₄全身的肝损伤。随着QGD剂量的增加，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)活性逐渐降低。组织病理学结果证实，与对照组相比，高剂量QGD治疗可降低CCl₄主要表现为肝细胞形态接近正常，几乎完全无细胞水肿和脂肪变性。这些结果进一步证实了QGD的肝保护功能。

肝脏通过控制活性氧的产生和清除来维持体内氧化还原稳态。过量的ROS可被SOD和CAT等酶清除，也可被GSH等抗氧化剂以非酶和酶辅助因子的形式清除[23］．然而，当身体接触到有毒的促氧化剂外源性物质时，ROS水平增加，抗氧化系统可能不足[24］．ROS与脂质相互作用形成MDA, MDA与磷脂、DNA和蛋白质形成共价加合物，最终导致肝细胞死亡[25］．

一项研究表明，水芹的脱脂提取物和黄酮类化合物具有保肝作用。这些化合物能恢复抗氧化酶SOD和CAT的活性，并能恢复GSH水平₄治疗，并减少体内和体外MDA的生产[26］．此外，另一项研究表明葛根素能降低CCl中ALT、AST、LDH的水平，提高SOD、CAT的活性和GSH的水平₄-致肝损伤大鼠模型[13］．这些结果表明，葛根素的肝脏保护作用可能是由于抑制脂质过氧化和抗氧化酶的活性增加。

在本研究中，水飞蓟素或QGD治疗CCl可显著降低MDA水平₄- 诱导大鼠的肝损伤模型。此外，SOD和CAT和GSH水平的活性在施用Silymarin和QGD后的模型大鼠中升高。通常，我们的结果表明抑制氧化应激可能是一种机制，QGD保护肝脏免受CCL保护肝脏₄诱导伤害。因此，我们通过检查其对一些分子抗氧化因子的影响，进一步探索了QGD的潜在抗氧化机制。

Nrf2在调节细胞氧化还原状态的解毒和抗氧化过程中作为转录因子[27］．在正常的情况下，由于蛋白酶体在keap1的普遍术下，NRF2仍然存在于低表达水平。曾经暴露于有毒的促氧化剂异黄素，如CCL₄，蛋白酶体对Nrf2的降解被抑制，并迅速积聚和转位到细胞核，启动下游靶基因的转录和翻译，如HO-1，促进细胞解毒和抗应激[28- - - - - -30.］．

由于CYP2E1的催化作用，CCl₄代谢成高度氧化的自由基，导致肝损伤[31.- - - - - -33.］．为研究QGD是否影响CYP2E1和Keap1-Nrf2通路及其下游靶基因，检测肝脏中CYP2E1、Keap1、Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白表达。结果表明，QGD能有效提高Nrf2和HO-1靶基因的mRNA和蛋白水平，而Keap1和CYP2E1的表达则降低。免疫组化结果显示，CCl中Nrf2蛋白的积累减少₄与正常大鼠相比。而水飞蓟素组和QGD组的肝细胞中Nrf2蛋白显著积累。

此外，利用Nrf2抑制剂brusatol进一步证实QGD通过抗氧化应激保护肝脏的机制。我们发现brusatol能显著逆转QGD引起的血清ALT、AST和LDH活性下降。此外，qgd诱导Nrf2和HO-1蛋白表达升高，Keap1和CYP2E1蛋白表达降低也可被brusatol逆转。与本研究结果类似，姜黄素代谢产物四氢姜黄素和八氢姜黄素通过激活Keap1-Nrf2通路，抑制CYP2E1的表达，大大增强了Nrf2对靶基因HO-1的翻译。这表明姜黄素具有良好的肝脏保护和抗氧化作用[34.］．因此，我们得出结论，QGD还可以通过激活NRF2-Keap1信号通路和抑制CYP2E1来显示肝脏保护作用。

这项研究有一些局限性。首先，角色陈皮QGD的保护功能尚未阐明。第二，QGD激活Nrf2通路的机制在本研究中未被证实。因此，在后续的研究中，潜在的作用陈皮对于QGD配方的保护作用，以及QGD对Nrf2敲除小鼠或Nrf2蛋白阻断小鼠肝脏损伤的影响，必须进行探讨。

5.结论

综上所述，本研究结果显示QGD对CCl具有保护作用₄全身的肝损伤。这种保护似乎与NRF2抗氧化途径的激活有关。

缩写

ALT:	丙氨酸转氨酶;
AST:	天冬氨酸氨基转移酶;
猫:	过氧化氢酶;
亚兰:	四氯化碳;
CYP2E1:	细胞色素P450 2 e1;
GSH：	谷胱甘肽;
HO-1：	血红素oxygenase-1;
HPLC-DAD：	具有二极管阵列检测的高效液相色谱;
keap1：	类似kelch的ech相关蛋白1;
LDH:	乳酸脱氢酶;
MDA:	丙二醛;
Nrf2:	核因子红细胞2相关系数2;
QGD:	齐戈汤;
草皮：	超氧化物歧化酶。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

KH和XK设计研究。CP、JL、YL、YZ分别制备了材料并进行了实验。CP、JL、ZZ、YL分析数据。CP和ZZ撰写了手稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

作者感谢岭南医学研究中心提供的所有必要的材料和设备。基金资助:广东省自然科学基金资助项目(no. 201610531);S2012010009380;广州中医药大学一级学科建设科研项目;XK2019011。

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