甘遂减弱胰岛素抵抗在人类主题和肥胖脂肪食源性肥胖的老鼠

文摘

背景。肥胖的主要原因是胰岛素抵抗(IR),代谢综合征,脂肪肝疾病。本研究评估甘遂基数(大戟属植物)作为一个潜在的治疗选择肥胖和obesity-induced IR在人类肥胖和高脂肪饮食——(HFD)诱导肥胖的老鼠。方法。在人类研究中,我们分析了14个病人的体重改变单一剂量的6克大戟属植物粉。在动物研究中,雄性小鼠被分为三组:正常鼠粮,HFD,大戟属植物(高脂肪饮食和100毫克/公斤大戟属植物每周一次)。体重,附睾的脂肪垫体重、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR,口服葡萄糖耐量试验测定。另外,巨噬细胞浸润和CD68的表达、肿瘤坏死因子(TNF),α,干扰素(IFN)γ,白介素- 6 (IL)基因在肝脏和脂肪组织进行了分析。结果。人类的研究表明大戟属植物减肥对身体有潜在影响。在体内研究中,体重,附睾的脂肪体重、血糖水平、红外光谱、CD68, TNF -α、IFN-r和il - 6基因,在肝脏和脂肪组织巨噬细胞显著减少大戟属植物。结论。这些结果表明,大戟属植物通过抗炎作用变弱肥胖和胰岛素抵抗。

1。介绍

肥胖是全球迅速增加(1]。增加内脏脂肪组织授予促炎的环境和胰岛素抵抗(IR) [2),直接或间接相关的各种健康问题,包括2型糖尿病(T2DM)病人体内,高血压、血脂异常、脂肪肝疾病,导致每年1500亿美元的成本(3]。

很多的努力,包括生活方式的改变和各类典型药物,已经申请了肥胖症的治疗。然而,生活方式的改变并不保证维持体重超过几年,和药物的使用是有限的负面情绪变化等副作用,自杀的念头,胃肠道或心血管并发症(4,5]。因此,新举措,包括草药,可以提供一个另类疗法医学的挑战。

的根源甘遂Liou(大戟属植物)是一种草本植物,在中国普遍使用了数千年。在宣泄(通过粪便解决水潴留)中国医学文献[类别6]。在诊所,通常用于治疗腹水引起的肝硬化(7],胰腺炎[8,9),肠梗阻(10]。近年来,有报道称其抗肿瘤的11]和抗病毒作用[12,13)以及调节免疫系统的能力(14]。此外,最近的研究显示大戟属植物有抗炎(15,抗糖尿病的16,抗肥胖(17]。

在这项研究中,我们评估的影响大戟属植物在肥胖、血糖控制、红外。此外,我们解决的安全问题大戟属植物和研究它的作用机理,特别是对炎症反应,在肝脏和脂肪组织巨噬细胞浸润。

2。材料和方法

2.1。的制备大戟属植物

大戟属植物购买药品制剂的庆熙大学东方医学医院(韩国首尔)。最初的来源大戟属植物是庆熙草制药(WonJu、韩国)。药品质量检测是基于韩国食品和药物管理局(fda)的标准和医院的标准。拔牙是准备从干大戟属植物。大戟属植物(100克)添加到1500毫升80%乙醇和煮2小时使用加热地幔。sieve-filtered解决方案被过滤成500毫升瓶和集中旋转蒸发器(模型NE-1 EYELA有限公司东京,日本)。解决方案是冻干的,大戟属植物提取是储存在室温下。最后收集收益率为9.6%。

2.2。人类的研究

入选标准如下:BMI超过23岁的年龄在19到65岁之间,提供知情同意能力,稳定的健康根据研究者的意见。排除标准包括孕妇或哺乳期妇女,参与者经历了另一个肥胖治疗前3个月,临床试验参与者在前3个月,1月前筛查临床上重要的新疾病,或不适合参与研究的意见调查包括现有的身体或精神状态,显著改变吸烟习惯在之前的3个月,和疾病包括癫痫、不受控制的高血压或低血压,脑血管疾病,临床上重要的肝异常(例如,AST和ALT大于2.5×ULN或总胆红素大于1.5×ULN)或肾功能实验室测试(例如,肌酐超过1.25×ULN),提示肝或肾功能损害。

符合条件的患者招募从2014年1月至2014年10月都被赋予了一项单一的6克剂量的生大戟属植物粉用简单饮食磋商在韩国庆熙大学的医学医院,首尔,韩国。定期磋商包括服用一天3顿饭,禁止糖果。患者分析体重(BW),身高、腰臀比、体内脂肪百分比,天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、血尿素氮(BUN)测定,肌酐之前和一个月后治疗。身体质量指数(BMI)和CockCroft-Gault估计肾小球滤过率(eGFR)从以上数据计算。此外,其他副作用后被指出大戟属植物管理。BW、体重指数、腰臀比、体内脂肪比例的患者估计使用身体成分分析仪(Inbody有限公司、韩国、韩国)。本研究的国际审查委员会批准庆熙医院(komcirb - 2014 - 06)。

2.3。动物和饮食

本研究中使用的动物19 g, 5-week-old,雄性C57BL / 6小鼠(中央LabAnimals Inc .、韩国)。确定的最佳剂量大戟属植物,35老鼠正常食物(NC)和10%的脂肪被随机分配接受以下剂量水平大戟属植物有五个老鼠每剂水平:没有治疗,20毫克/公斤,50毫克/公斤,100毫克/公斤,200毫克/公斤,500毫克/公斤,1000毫克/公斤大戟属植物是口头管理一旦每周28天。研究完成后,小鼠体重和牺牲,肝,脾,肾是收获和体重。经过28天的治疗,减少了18.2%的体重达到100毫克/公斤剂量水平相比没有治疗对照组。没有差异的肝脏、脾脏和肾脏与剂量100毫克/公斤体重观察大戟属植物最后,100毫克/公斤大戟属植物被选为主要实验。免费的水和食物,老鼠被喂以高脂肪饮食(HFD)和60%的脂肪为13周为了诱发肥胖,除了集团数控与10%的脂肪。8周后HFD饮食,HFD组显示显著的体重差异相比NC-fed组( g和 g,分别地。 )。HFD-fed老鼠被随机分配到两组:HFD和大戟属植物组( 在每个)。剩下的5周的实验,大戟属植物组是美联储大戟属植物(100毫克/公斤)提取一周一次,而数控和HFD组注射生理盐水。所有实验按照指南进行了朝鲜国立卫生研究所动物设施。庆熙大学动物保健委员会批准了这项研究中使用的所有协议(KHMC-IACUC 14 - 025)。

2.4。身体和附睾的体重测量

体重(BW)被记录在实验的开始和结束使用电子秤(CAS 2.5 d,首尔,韩国)和测量每天早上在同一时间。老鼠被杀死在13周后通过心脏穿刺采血。附睾和肝脏被迅速,体重。

2.5。胰岛素浓度和胰岛素抵抗测量

在第11周的实验周期,我们收回了小鼠尾静脉的血液经过6个小时的禁食。血清胰岛素浓度测量使用一种超灵敏的小鼠胰岛素酶联免疫试剂盒(晶体化学Inc .)、美国)。胰岛素抵抗是计算使用以下方程:HOMA-IR =空腹血糖(mg / dl)空腹血胰岛素(毫克/毫升)××0.0717225161669606。

2.6。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

在第12周,进行口服葡萄糖耐量试验后禁食的老鼠经历了14个小时。空腹血糖(基线)测量是由应用尾巴一滴血液strip-operated血糖传感器(ACCU-CHECK性能、澳大利亚)。葡萄糖(2克/公斤体重)是每只动物的口服药物。尾静脉血样撤回在30岁,60岁,120分钟后血糖管理。

2.7。间质血管细胞(SVC)隔离

附睾的脂肪垫组织,获得13周的实验时间,是与溶液混合磷酸盐(美国Gibco PBS)和2%牛血清白蛋白(BSA、Gibco、美国)。后把脂肪垫切成1 ~ 2毫米大小的圆形形状,剪刀,胶原酶(美国σ)和DNase我(美国罗氏)补充道。一个100μm细胞过滤器(美国BD生物科学)被用来去除多余的组织。

2.8。荧光激活细胞分类(流式细胞仪)分析脂肪组织巨噬细胞(自动柜员机)

svc的数量从脂肪组织获得被cellometer数(Nexcelom生物科学有限公司、美国),和每个样本被设定为10的浓度⁶细胞。FcBlock(美国BD Pharmingen)与样本的比例混合1:100年,反应进行了10分钟。Fluorophore-conjugated抗体被添加到阴影状态和反应20分钟。以下使用抗体:CD45-APC Cy7(美国Biolegend) CD68-APC(美国Biolegend) CD11c-phycoerythrin(美国Biolegend CD11b-PE)和CD206-FITC(美国Biolegend)。分析的样本FACSCalibur(美国BD生物科学)。FlowJo(树明星,Inc .)、美国)被用来分析巨噬细胞的百分比。

2.9。间质血管细胞的免疫荧光染色

svc是镀在玻璃盖玻片2小时,并在PBS不依从细胞被洗。这些细胞被固定在10%福尔马林20分钟,然后屏蔽2% BSA在PBS。固定细胞脂质染色是由孵化1 ug /毫升Bodipy (Sigma-Aldrich) PBS 5分钟。盖玻片是安装在幻灯片Vectashield(向量实验室,伯林盖姆,CA)和荧光显微镜下成像(奥林巴斯BX51、奥林巴斯、日本)。

2.10。免疫组织化学

免疫组织化学进行缓冲formalin-fixed 10%,肝组织石蜡包埋用抗体F4/80 (Genetex 1: 100年,欧文,CA),其次是酝酿在生物素化的anti-mouse /兔子/山羊免疫球蛋白(H + L),在马(向量实验室,Inc .)。肝组织部分是连续沾avidin-biotin辣根过氧化物酶复合物(Vectastain ABC精英设备;向量实验室,伯林盖姆,CA) 15分钟前基板解决方案3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride(轻拍;σ化学,圣路易斯,密苏里州)补充道。在光学奥林巴斯显微镜下拍摄的部分(奥林巴斯BX-50,奥林巴斯光学、东京、日本)。F4/80-positive面积的百分比在肝脏组织进行了分析使用ImageJ软件(美国国家卫生研究院)。

2.11。RNA提取和实时反向Transcriptase-Polymerase连锁反应

微型RNA隔离IITM (ZYMO研究、钙、美国)用于分离RNA从肝脏和附睾脂肪垫。评估的基因表达CD68(巨噬细胞标记),肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),干扰素-γ(IFN -γ)和白细胞介素- 6 (il - 6)在脂肪组织中,我们进行了定量反向transcriptase-polymerase连锁反应(存在)。为分析设计引物如下:CD68、5′-TTCTGCTGTGGAAATGCAAG和5′-AGAGGGGCTGGTAGGTTGAT;肿瘤坏死因子-α5′-TTCTGTCTACTGAACTTCGGGGTGATCGGTCC和5′-GTATGAGATAGCAAATCGGCTGACGGTGTGGG;干扰素-γ5′-ACTGGCAAAAGGATGGTGAC和5′-TGAGCTCATTGAATGCTTGG;白介素5′-AACGATGATGCACTTGCAGA和5′-GAGCATTGGAAATTGGGGTA;GAPDH是用作看家基因,5′-AGTCCATGCCATCACTGCCACC和5′-CCAGTGAGCTTCCCGTTCAGC。阈值周期(TC)的基因表达,由SDS软件2.4(美国应用生物系统®),是转化为相对定量(RQ)基于GAPDH和褶皱变化计算值被用于基因表达分析。实验组的褶皱变化值转换是基于NC组值,它被认为是一个。

2.12。统计分析

所有计算都使用GraphPad棱镜执行5 (GraphPad软件公司,圣地亚哥,美国)。所有的值表示为±SE。组间差异的重要性确定使用单向方差分析(方差分析),其次是塔基的事后测试。所有被设定为价值观被双尾和意义 。

3所示。结果

3.1。的影响大戟属植物在人类超重或肥胖的病人

14的BW变化患者获得在一个月后一次性治疗6克大戟属植物。在BW和BMI明显降低大戟属植物粉管理局( 公斤和 公斤BW和 与 身体质量指数, )(表1)。没有显著差异在发髻,肌酐,表皮生长因子受体、AST、ALT、GGT、蛋白、清蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白之前和之后的政府大戟属植物(表1)。作为大戟属植物传统上分为宣泄草,病人接受了平均的 呕吐和病例 例腹泻。有一些轻微的副作用包括1轻度腹痛和报告6例腹部不适、这几天后减弱。

3.2。的影响大戟属植物在BW和附睾脂肪小鼠的体重变化

空腹体重(FBW) HFD组相比显著增加的NC组( ),大戟属植物组显示减少BW相比HFD组( )(图1(一))。附睾的脂肪的重量也显著增加HFD组相比,数控,下降了大戟属植物( )(图1(一))。

3.3。对小鼠的血糖和胰岛素抵抗的影响

空腹血糖(FBG) HFD组显著高于NC组( ),显著降低大戟属植物组比HFD组( )。空腹胰岛素浓度(FI)明显高于HFD组相比NC组( ),并显著降低大戟属植物组相比HFD组( )。胰岛素抵抗计算HOMA-IR HFD组显著高于NC组( ),而HOMA-IR的大戟属植物组显著低于HFD集团( )(图1(一))。

OGTT,在12周后启动的研究中,显示最高的血糖浓度在每30分钟组和逐渐减少。,30 - 60 - 120分钟和HFD组的血糖水平相比显著升高的NC组( ),并显著降低大戟属植物组比HFD组( )。曲线下的面积(AUC)也显示出类似的倾向,AUC HFD集团是高于数控集团的大戟属植物组显著低于HFD组( )(图1 (b))。

3.4。影响表达CD68、TNF -α干扰素-γ,il - 6基因

CD68在肝脏的基因表达是HFD组显著高于NC组( ),并显著降低大戟属植物组相比HFD组( )。和肿瘤坏死因子-α在肝脏和附睾脂肪HFD组显著高于NC组( ),大戟属植物显著降低TNF -α基因表达与HFD集团( )。il - 6表达附睾的脂肪也在HFD组高于数控组和显著降低大戟属植物组相比HFD组( )。干扰素-γ附睾的脂肪含量表达显著增加HFD组相比,数控大戟属植物组( )(图1 (c))。

3.5。对肝脏和脂肪组织中巨噬细胞的影响

F4/80积极枯氏细胞和脂肪沉积明显增加HFD (F4/80-stained表面 % HFD与 %在数控, ),枯氏细胞和脂质积累的数量被减少大戟属植物集团( %的大戟属植物和HFD, )(图3)。rt - pcr分析证实CD68 mRNA的表达明显降低肝(图1 (c))。CD68阳性atm渗透速率明显高于HFD组相比NC组( ),大戟属植物显示,自动取款机显著下降百分比( )(图2(一个))。CD11c +自动取款机的比例明显高于HFD组相比NC组( )和低大戟属植物组相比,HFD组,但差异不显著。相比之下,CD206 +自动取款机HFD组的百分比明显低于NC组( )和更高大戟属植物组比HFD组( )(图2 (b))。

3.6。免疫荧光染色的svc

HFD集团相比数控组显示的彩色巨噬细胞数量的增加和脂质积累。为大戟属植物集团、巨噬细胞和脂质积累的数量减少(图3)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们评估大戟属植物作为一个潜在的治疗肥胖和胰岛素抵抗。我们能够获得数据的有效性和安全性大戟属植物从人类研究,大戟属植物已经被批准用作草药在韩国使用时由专业医生(18]。此外,我们进行了一次在活的有机体内研究估计的有效性、安全性和机制大戟属植物,尤其是抗炎效果。

在14个肥胖病人的一项研究中,我们发现,一天6克的处方大戟属植物在BW和BMI引起显著下降。因为大戟属植物宣泄草药,短期效果的大戟属植物可能主要是由于脱水。然而,在人类研究中,减肥效果持续一个月,允许足够的时间恢复脱水。这个结果暗示的影响大戟属植物取决于超过简单的脱水引起的腹泻。

据报道,政府的大戟属植物与草药汤减肥(诱导肥胖大鼠17]。在管理协议大戟属植物在目前研究诱导显著减少BW和附睾脂肪重量,相当于人类的内脏脂肪。附睾的脂肪减少体重五周后管理大戟属植物在老鼠身上的典型效果大戟属植物。在一项研究16的乙醇提取物大戟属植物新四环三萜大戟属植物和五个已知的常用药用euphane骨架被证明是潜在有用的临床治疗糖尿病。在这项研究中,大戟属植物显示的降糖药对光纤光栅和OGTT的肥胖小鼠的影响。此外,FI和HOMA-IR表明的变化大戟属植物改善IR。

它已经表明,高脂肪饮食会增加枯氏细胞数量和诱发其促炎的地位,以激活枯氏细胞分泌细胞因子和趋化因子参与了肝损伤的发病机制19]。此外,内脏脂肪组织是一个内分泌器官发病释放细胞因子,参与脂肪代谢和胰岛素敏感性(20.]。特别是,观察巨噬细胞与细胞因子增加积累脂肪组织,这意味着肥胖的慢性炎症特征(21,22]。在这项研究中,大戟属植物政府相关细胞因子的基因表达显著减少TNF -α干扰素-γ,il - 6。肿瘤坏死因子-α众所周知,降低胰岛素敏感性损害胰岛素信号转导(23]。同时,增加干扰素的表达-γ和il - 6与胰岛素抵抗相关(24,25]。

枯氏细胞在肝脏和ATM的速度渗透到脂肪组织也在下降大戟属植物治疗组。特别是CD206 +自动取款机的比例,这表明自动取款机在脂肪组织的抗炎活性,显著增加了大戟属植物治疗组相比,HFD集团(26]。这一结果表明,改善高血糖和IR大戟属植物组织相关的抗炎作用大戟属植物在肝脏和内脏脂肪组织。

在肥胖、adipocyte-hypertrophy导致缺氧,内质网应激,lipotoxicity,导致增加巨噬细胞浸润伴有炎症标记物浓度升高。巨噬细胞在脂肪组织的积累会导致一个特定的功能叫做冠状结构,即集群死亡脂肪细胞周围的巨噬细胞(27]。我们获得了svc附睾脂肪垫和使用免疫荧光显微镜分析它们。svc的大戟属植物组显示巨噬细胞数量下降较小的脂质积累HFD组相比。

综上所述,肝脏脂质积累的程度和内脏脂肪,枯氏细胞,ATM渗透速率,产生促炎细胞因子在肝脏和脂肪组织,和基因表达的细胞因子是重要的评估各类典型,抗炎,anti-IR效果。在这项研究中,BW减少所致大戟属植物在人类治疗持续1个月,在活的有机体内研究显示附睾的脂肪重量减少,枯氏细胞和ATM比例下降,降低TNF的表达α干扰素-γ,il - 6基因。这些结果表明,大戟属植物有着典型的影响,因此导致抗炎效应改善IR。

5。结论

总之,我们的研究表明大戟属植物在人类和改善体重和胰岛素抵抗在活的有机体内研究。一个可能的机制来解释这个结果是减少炎症反应由于减少枯氏细胞和脂肪组织巨噬细胞浸润。宣泄的影响大戟属植物需要进一步的研究来评估腹泻,长期使用可能会影响的问题,尽管结果表明大戟属植物可以用来有效地改善与肥胖相关的红外光谱。

信息披露

作者负责写作和论文的内容。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

作者的贡献

Seung-Wook李和Hyun-Young Na的贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了韩国传统医学研究和发展项目由卫生部和福利通过韩国健康产业发展研究所(批准号HI13C0700)。

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