橙皮苷通过改善脂质代谢和细胞损伤的斑马鱼可以防止急性酒精损伤

摘要

酒精性肝病（ALD）是一系列的肝功能异常，包括酒精性脂肪变性，脂肪性肝炎和肝硬化的。橙皮苷，柚子黄酮的主要成分，证明发挥抗氧化，抗发炎，并减少在各种动物实验中多个器官的损害作用。然而，耐酒精性肝损伤的潜在机制仍不清楚。因此，我们的目的是探讨橙皮苷对ALD在这项研究及其分子机制的保护作用。We established an ALD zebrafish larvae model induced by 350 mM ethanol for 32 hours, using wild-type and transgenic line with liver-specific eGFP expressionTG（lfabp10α：EGFP）斑马鱼幼虫（4 dpf）。结果表明，伊斯敏蛋白显着降低了肝脏形态损伤和酒精和脂质代谢相关基因的表达，包括cyp2y3那cyp3a65那hmgcra那hmgcrb那fasn, fads2与ALD模型相比。此外，研究结果表明，橙皮素也缓解了肝脏损伤，这也被内质网胁迫和DNA损伤相关基因的表达反映（切那gadd45α一个,和edem1）.总之，本研究表明，通过减少内质网胁迫和DNA损伤，调节酒精和脂质代谢来抑制橙皮蛋白对斑马鱼幼虫的肝脏损伤。

1.介绍

肝脂肪变性是由酒精消费诱导酒精性肝病（ALD）的早期阶段。ALD是肝脏疾病的重要组成部分[1］.ALD涉及肝脏病理状态的过程，从单纯性肝脂肪变性到进行性纤维化、肝硬化，甚至肝癌[2］.鉴于世界范围内的ALD的普遍性这些年来升高，探索有效的治疗是非常重要的。

Hesperidin，一种柑橘生物鳞状类和柑橘植物丰富，包括葡萄柚，橙子和柠檬，在抗氧化，抗炎和心血管保护中发挥作用[3.］.此外，橙皮苷通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)还原酶的活性来调节肝脏胆固醇的合成[4.那5.］.近年来，研究证实橙皮苷可通过介导高胆固醇饮食所致脂肪肝的mRNA表达rbp.那C-FABP,H-FABP.，抑制胆固醇的合成及吸收[6.］.橙皮苷也能够通过减轻氧化应激和调节促炎和促纤维化信号来减轻肝纤维化[7.］.然而，橙皮苷对酒精诱导的肝脏脂肪变性的影响需要进一步调查，其潜在的机制仍然未知。

考虑到上述研究结果，我们研究了Hesperidin在本研究中斑马鱼幼虫患者肝损伤的保护作用。通过评估与酒精和脂质代谢相关的一些关键基因的表达，我们揭示了橙皮蛋白对血脂血症和肝细胞损伤的潜在机制。此外，整个身体和斑马鱼幼虫的形态学观察也表现出橙皮素在醇引起的病理变化中的保护作用。首先，我们调查了斑马鱼类幼虫ALD模型中醇代谢和脂质稳态对橙皮素的调节，并进一步制定了橙皮素可以抵抗酒精诱导的代谢异常的结论。总的来说，结果证明了橙皮苷的能力，以减少脂质积累，进一步证明它可以改善酒精和脂质代谢以及肝脏脂肪变性。总之，我们假设柑橘类黄酮通过调节醇素对醇代谢，脂质稳态和肝脏损伤的能力有效治疗ALD相关的代谢途径。

2.材料和方法

2．1.动物护理与治疗

野生型(WT) AB品系斑马鱼TG（lfabp10α：EGFP）分别从广东高等院校、南方医科大学和西南大学生命科学学院斑马鱼人类疾病建模与药物筛选重点实验室获得的转基因基因，在28°C条件下按既定方案光照14 h /暗10 h培养(韦斯特菲尔德M 2000斑马鱼书:斑马鱼实验室使用指南。尤金:俄勒冈大学出版社)。南方医科大学动物保护和使用委员会批准了斑马鱼手术的所有规程。

受精96 ~ 98小时后，将斑马鱼幼虫随机分为两组，对照组仅处理系统水(斑马鱼养殖设施水系统外的水)，模型组暴露于350mm乙醇32小时[8.］.随后，控制幼虫被随机分成两组（每组= 40）：对照组（用系统水处理）和橙皮素对照组（用25次处理） μg / ml橙皮素）。同时，将模型幼虫随机分配给几个组（每组= 40）：模型组（用系统水处理处理）和3个橙皮治疗组（25个 μg / ml，12.5 μ6.25 g / mL,μg / mL)。桔皮苷单体溶于0.1% DMSO(稀释体系水)中。孵育48 h后，采集幼虫进行检测。斑马鱼实验方案如图所示1．

２.２.油红O染色

收集各组斑马鱼幼虫，用4%多聚甲醛(PFA)在4℃下固定过夜，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗3次，分别用20%、40%、80%和100%丙二醇(Sigma，美国)在室温下浸泡15分钟。随后，用0.5% Oil Red O (Sigma，美国)在100%丙二醇中，在65°C的黑暗中染色1小时。然后样品分别在100%、80%、40%和20%丙二醇中浸泡30分钟，用PBS洗涤3次，然后保存在70%甘油中(Sigma，美国)[9.］.用日本东京Olympus szx10显微镜观察和成像肝脏形态和脂滴。本研究通过Image J软件将染色阴影和肝脏大小量化为灰度值，以反映肝脏脂肪变性程度。

2.3。尼罗红染色

手术过程如前所述[10那11］.如前所述，斑马鱼幼虫用4%的PFA固定，用PBS洗涤3次后，在65°C柠檬酸和0.1% Triton (Sigma，美国)中孵育2小时。DAPI (Solarbio Life Science, China)室温黑暗反染10分钟，对细胞核进行染色。随后尼罗红(0.5μg/mL in acetone, Sigma, USA)，肝内脂滴染色，室温黑暗孵育50分钟，PBS洗3次。用共聚焦激光扫描显微镜(尼康C2plus，东京，日本)对染色幼虫进行成像。

2.4。组织学分析

将斑马鱼幼虫用4% PFA固定过夜，分别用乙醇和二甲苯浸透，石蜡包埋，切成4份μm厚切片，he和e染色，日本东京尼康日蚀Ni-U显微镜观察。

2．5．定量实时聚合酶链反应

手术是根据之前的研究进行的[12］.总RNA是使用以下的标准程序和随后使用PrimeScript™RT-PCR试剂盒（Takara）与qScript cDNA的反转录Trizol试剂（Invitrogen，USA）从10斑马鱼萃取。的qPCR是使用的SYBR Green试剂盒（宝生物公司）上的光循环仪96（罗氏，瑞士）进行的。由制造商的说明中所列的详细方案如下。靶基因的水平通过比较CT法计算和归一化到参考基因RPP0.（核糖体蛋白P0）。对于每个基因的引物列于表1．

2.6。统计分析

所有数据均以平均值±平均值标准误差(SEM)表示。采用SPSS(20.0版本)进行统计分析。统计差异以学生的-检验和单因素方差分析检验。的价值被认为是统计上显著。的GraphPad Prism 5软件进行绘图表。

结果

３．１．建立斑马鱼幼体酒精性脂肪肝模型

选择96-98 HPF斑马鱼幼虫在窗口期间将乙醇暴露于乙醇，这是从肝脏形成的阶段，以充分利用蛋黄（5.5-6dPF）。在此期间，可以避免禁食的代谢效果[13］.将斑马鱼幼体的急性酒精暴露时间设置为32小时，以区别于酗酒者的慢性酒精暴露。

考虑到以前的研究，我们发现在用350mM乙醇治疗32小时后，大多数幼虫发生形态表型，肝肿大和行为异常发生[14那15］.肝组织H&E和Oil Red O染色的组织学检查显示，暴露于350mm乙醇32小时后，肝组织中沉积了严重的脂质(图)2（a）和2（b））.此外，我们发现350毫米乙醇可能导致斑马鱼幼虫在治疗32小时后导致肝脏脂肪变性，通过肝脏在肝脏中染色，通过Image J软件进行（图2（c））.

３．２．橙皮苷降低酒精诱导的斑马鱼幼体肝脂肪变性

如上所述，酒精暴露后，幼虫肝脏组织中存在严重的脂质沉积。但有趣的是，桔皮苷能剂量依赖性地减轻酒精诱导的幼虫肝脂肪变性(图)3（a））.根据Image J软件Oil Red O染色结果，将肝脏脂肪变性的发展量化为灰度级。灰阶评估进一步显示橙皮苷可降低肝脂肪变性的发生，且呈剂量依赖关系。12.5的剂量μg / mL, 25岁μg / ml几乎逆转了幼虫的酒精脂质沉积（图3（b））.另一方面，我们利用Nile Red染色法(细胞内脂滴选择性荧光染料)研究橙皮苷是否对小鼠肝脏有保护作用TG（lfabp10α：EGFP）酒精暴露后的幼虫与油红O染色结果一致，橙皮苷(12.5μg / ml，48小时）明显缓解幼虫醇诱导的肝脂液滴（图3 (c)）.此外，用H＆E染色的幼虫石蜡切片也证实肝脏病理变化一致（图3 (d)）.此外，Oil Red O染色和H&E染色显示橙皮苷对对照斑马鱼的肝脏没有任何实质性影响(图)3（a）那3（b）,3 (d)）.

3．3.橙皮苷改善斑马鱼幼体酒精代谢

我们进一步研究橙皮苷对酒精代谢的影响。细胞色素P450家庭2子家族E会员1（CYP2E1），是调节酒精代谢过程中氧化应激反应的关键酶，被认为是造成哺乳动物酒精性肝损伤的原因。细胞色素P450家族2亚家族Y多肽3(cyp2y3)，CYP2E1的基因同源物，是用于酒精代谢至关重要的斑马鱼[肝13］.肝损伤明显增加，由于增加cyp2y3，这可以加快乙醛的醇代谢和积累[13］.如表所示2，表示cyp2y3与对照组幼虫相比，mRNA水平显著升高。有趣的是，橙皮苷干预使cyp2y3幼虫mRNA。此外，细胞色素P450家族3亚家族的表达的类似变化是多肽65（CYP3A65）该基因是细胞色素P450家族3亚家族a的一个人基因(cyp3a)主要在肝脏，对内源性和外源性物质的代谢都至关重要[16］.这些结果表明橙皮苷可能改善乙醇暴露后斑马鱼幼体的酒精代谢，减少有毒物质的积累。

3.4。橙皮苷保护，以防止酒精损伤斑马鱼通过改善脂质代谢

我们进一步研究了脂质代谢相关基因(hmgcra那hmgcrb那hmgcs那Fasn.,fads2），与胆固醇合成，脂肪酸合酶，去饱和酶和线粒体酶有关，以确认橙皮素是否可以通过降低脂质代谢和脂质稳态的改善来保护肝脏脂肪变性[17-20.］.QPCR的结果表明了表达式hmgcra那hmgcrb那hmgcs那Fasn.,fads2酒精处理后幼虫的mrna显著增加。然而，橙皮苷的干预可使上述mrna水平发生逆转(表1)3.）.

3．5．橙皮苷降低斑马鱼幼体内质网应激和酒精诱导的DNA损伤

内质网胁迫和DNA损伤在酒精诱导的各种病理肝损伤中发挥关键作用[21.那22.］.我们研究了mrna水平，DNA损伤诱导转录本3(切)，生长停滞和DNA损伤诱导，α,一个（Gadd45.α一)内质网降解增强α甘露糖苷酶样蛋白1(edem1)，这与内质网应激和DNA损伤有关[22.-24.］.mrna水平的结果也证实橙皮苷使表达增加正常化切那gadd45α一种,edem1酒精诱发（表4.）.这些证据表明橙皮苷能抑制内质网应激和DNA损伤。

4.讨论

脂肪肝，酒精中毒的早期表现，可发展成严重的一些肝脏疾病[2］.肝细胞易因慢性肝脂肪变性而受损，这通常是脂肪性肝炎和肝硬化的早期[25.］.因此，可以通过阻断脂质积聚来防止酒精引起的进一步肝损伤。此外，有报道称橙皮苷在体内可以改善脂质稳态的某些方面，减少脂肪组织的炎症[26.］.然而，目前还没有关于橙皮苷对酒精和代谢异常的影响的研究。据我们所知，这是我们第一次研究橙皮苷在斑马鱼ALD中调节酒精代谢、病理、内质网应激和DNA损伤的作用。在这项研究中，根据先前的发现[14那15[我们通过将斑马鱼幼虫暴露于350mM乙醇32小时，成功建立了ALD斑马鱼模型。此外，我们发现橙皮苷的干预措施可以抑制急性酒精暴露诱导的肝细胞的肝脏脂肪变性和内质网胁迫。

ALD斑马鱼幼体的建立操作简单，耗时少。由于从斑马鱼幼虫获取肝组织和血液存在困难，我们无法直接研究肝组织的mrna和蛋白的表达，也无法研究肝损伤生化标志物的血清水平。而斑马鱼幼虫的优势在于生长周期短，身体透明，所以我们可以在短时间内获得幼虫数量，更容易观察到整体染色情况。

在本研究中首次，我们发现哈菲什幼虫在斑马鱼幼虫中发现了哈菲什幼虫的影响。幼虫染色H＆E和油红O表明橙皮素可以衰减酒精诱导的肝脏脂肪，其治疗效果是剂量依赖性。此外，最佳和最低的处理浓度为12.5 μg / ml。既然，确认了哈培蛋白的抗静量消失效果，那么我们研究了橙皮素对细胞死亡和醇诱导的损伤的可能影响。此外，两者都是切和gadd45α一种可以抑制细胞生长，同时增加细胞损伤[22.那23.］.可以通过脂质代谢的转录来调节切，上调它可以导致肝脏中异常的脂质代谢[27.］.此外,切被认为是内质网胁迫的特定转录因子[22.］.在另一个方面,edem1，对展开蛋白质反应必需的基因显着上调，上质网胁迫不平衡[24.］.接触酒精后切,gadd45α一种,edem1幼虫显着增加，这表明幼虫在该期间经过严重的内质网胁迫和DNA损伤。相反，剁碎的下调，gadd45α在用橙皮苷处理后，在幼虫诱导A和EDEM1。总的来说，我们总结了，紫杉胺可以在酒精暴露后抑制斑马鱼幼虫的脂肪变性和肝脏损伤。

HMG- coa还原酶是脂质代谢的关键酶，包括HMG辅酶A还原酶A（hmgcra），HMG辅酶A还原酶B.(hmgcrb)和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a合酶(hmgcs)，主要调节与胆固醇合成有关的基因[14那17那28.］.此外，脂肪酸合成酶还可以调控脂肪酸的合成和去饱和(fasn)[19］.脂肪酸去饱和酶2(fads2)，一种与血脂异常有关的基因，主要参与不饱和脂肪酸的代谢，影响总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的浓度[18］.在我们的研究中hmgcra那hmgcrb那hmgcs那fasn,和fads2酒精暴露后，斑马鱼幼体脂质代谢相关基因显著升高，说明酒精处理可导致斑马鱼幼体脂质代谢紊乱。桔皮苷通过介导上述基因的表达，显著改善脂质代谢。

在另一个方面,cyp2y3和cyp3a65细胞色素P450 CYP2的同源基因（CYP2）和cyp3a，对于斑马鱼肝脏的酒精代谢至关重要。最近的同源物CYP2E1在斑马鱼中cyp2y3，它具有43％的蛋白质相似性[13］.通过阻塞可以降低醇代谢和氧化应激CYP2.同源基因。此外，cyp3a65对内源性和外源性物质的代谢至关重要[16］.有趣的是，我们发现橙皮苷的治疗可以降低cyp2y3和cyp3a65在幼虫，以前通过酒精曝光上调。橙皮苷治疗效果的潜在机制可能与改善酒精代谢和减少有毒物质有关。采取上述所有这些证据，我们发现Zebrafish幼虫的酒精诱导的肝损伤主要是由脂质和酒精的钝栓塞引起的。然而，这些粘附性可以通过橙皮素改善，这抵抗了酒精诱导的脂肪变性和损伤。最后，我们总结了急性酒精损伤期间Zebrafish幼虫在Zebrafish Larvae中的保护作用，如图所示4.．

综上所述，我们发现橙皮苷通过改善细胞损伤、调节酒精和脂质代谢，抑制了酒精诱导的斑马鱼肝脏脂肪变性和损伤。但橙皮苷降低细胞损伤和脂质代谢的作用途径尚需进一步探索。柑橘类水果和葡萄中含有丰富的橙皮苷[26.]表示，这表明橙皮素容易累积在血浆中，并且当人类定期摄入含少蛋白的食物时，体内可用。因此，叶苋是适合于预防ALD和脂质代谢综合征需要进一步的临床前调查。

缩写

“肾上腺脑白质退化症”:	酒精性肝病
PBS:	磷酸盐
PFA：	多聚甲醛
):	苏木精和伊红
QPCR：	实时定量聚合酶链反应
高通滤波器:	受精后数小时
dpf:	天受精后
RPP0：	核糖体蛋白P0
CYP2E1：	细胞色素P450家庭2子家族E会员1
cyp2y3:	细胞色素P450家族2，亚家族Y，多肽3
cyp3a65：	细胞色素P450家族3，亚家族A，多肽65
cyp3a:	细胞色素p450，家庭3，亚家族a
劈：	DNA损伤诱导转录本3
gadd45α答:	生长阻滞和DNA损伤诱导
hmgcra：	HMG辅酶A还原酶a
hmgcrb：	HMG辅酶A还原酶B.
fasn:	脂肪酸合酶
fads2:	脂肪酸去饱和酶2
fabp10α：	脂肪酸结合蛋白10a
edem1:	内质网degradation-enhancingα-mannosidase-like蛋白质1。

的利益冲突

作者没有披露任何信息。

作者的贡献

高磊、吕志平参与研究的构思与设计;Zhou Zhenting, Lin Haiyan, Huang Peng, Ning Ma, Yuqing Zhang参与数据的生成、收集、汇编和解释;高磊、钟维超、黄世英参与手稿的起草和修改;周楚英、赖玉玲参与统计分析;高磊、吕志平、黄绍辉获得资助;吕志平、高磊参与学习督导。高磊、吕志平对这部作品贡献良多。周振庭、钟伟超和林海燕对这项工作贡献相同，是共同第一作者。

致谢

国家自然科学基金项目(no . 81603501, no . 81302948);广州市科技计划项目(no . 201508020014, no . 201707010080);广东省科技计划项目(no . 2014A020221097);广东省中医药管理局项目(20162087);南方医科大学科研计划项目(LX2015N003, PY2016N001)。作者感谢安海燕女士(中国广州南方医科大学)的技术支持。

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