麦卢卡蜂蜜具有抗氧化和抗炎作用，促进大鼠乙酸性胃溃疡愈合

抽象的

胃溃疡是全世界的主要问题，没有有效的治疗。本研究的目的是评估麦卢卡蜂蜜在乙酸诱导的慢性胃溃疡的使用中的使用。用三种不同浓度的蜂蜜处理不同的大鼠组。在腺粘膜中宏观检查胃，溃疡性病变，并显微镜用于组织病理学改变。用麦卢卡蜂蜜治疗显着降低了溃疡指数并保持糖蛋白含量。它还减少了粘膜髓氧化酶活性，脂质过氧化（MDA）和炎性细胞因子（TNF-α.，IL-1β与未经处理的对照组相比，IL-6）。此外，除了抗炎细胞因子IL-10的水平之外，蜂蜜处理基团显示酶（GPX和SOD）和非酶（GSH）抗氧化剂的显着增加。流式细胞术研究表明，用麦卢卡蜂蜜治疗动物具有标准化的细胞周期分布，并显着降低了胃粘膜的细胞凋亡。总之，结果表明，麦卢卡蜂蜜在治疗慢性溃疡和保存粘膜糖蛋白的过程中是有效的。它的效果是由于其抗氧化剂和抗炎特性，导致胃粘膜MDA的显着减少，TNF-α.，IL-1β和IL-6并导致IL-10水平的高度。

1.介绍

胃溃疡在胃内部发展，影响很多人全世界，并在胃粘膜穿透到肌肉粘膜中的不连续性[1］.这种类型的溃疡是由两种已知因素之间的不平衡造成的:腔内的侵袭性因素(物理的、化学的或心理的)和保护性因素。侵略性因素包括酸，胃蛋白酶，幽门螺杆菌，应激，醇，非甾体抗炎药的施用，以及在十二指肠粘膜中存在的保护机制，包括粘液，碳酸氢盐，前列腺素，血流，抗氧化体系，巯基化合物，一氧化氮和细胞增殖[1- - - - - -3.］.在溃疡愈合过程中，根除幽门螺杆菌或控制胃酸分泌不足以预防胃溃疡复发[4- - - - - -6］.多年来在胃溃疡的发展多年来进行了许多研究。这导致为其治疗的广泛的药物进行了发展，如质子泵抑制剂，抗酸，抗胆碱能和组胺受体拮抗剂[7］.然而，所有当前疗法都不总是有效的，具有不良副作用，并且昂贵。因此，通过天然来源识别新的潜在代理仍然是对更有效和安全的抗腐殖疗法的必要条件8，9］.

属于物种的蜜蜂Apis mellifera从不同的花朵中收集花蜜并将其转换为蜂蜜。它的密度约为1.36克/ ml（比水多约36％）[10］.蜂蜜在治疗溃疡的药用应用最初由苏美尔人记录，而且，到目前为止，返回为2,100-2,000 bc [11］.蜂蜜有效治疗多种伤口类型，包括但不限于，烧伤，抓伤，糖尿病，恶性，麻风病，瘘管，腿溃疡，创伤，疖子颈静脉曲张溃疡，截肢破裂腹部伤口化脓性和手术伤口，乳头破裂，腹壁和会阴伤口[12］.天然蜂蜜由约82%的碳水化合物、水、植物化学物质、蛋白质、矿物质和抗氧化剂组成。人们可能认为，这些次要成分可能是区分不同类型蜂蜜及其药用和生物潜力的原因[13］.蜂蜜中的糖由高到低依次为:果糖(38.2%)、葡萄糖(31.2%)、蔗糖(0.7%-1%)、双糖(约9%)、部分三糖和高糖[14，15］.市场上可用的两种重要的创新商业类型的蜂蜜包括麦卢卡蜂蜜[16]和surgihoney [17]并且以其伤口管理的有效性而闻名。在以前的一项研究中，我们已经展示了麦卢卡蜂蜜对乙醇诱导的胃病变的胃保护作用[18］.在本研究中，我们首次评价麦卢卡蜂蜜对大鼠醋酸性慢性胃溃疡模型的胃治疗作用。本文还阐明了这种效应的潜在机制。

2.材料和方法

2．1.动物

Sprague-Dawley男八周龄大鼠，称重在220和240克之间。将动物在24±1°C的温度下置于1周，相对湿度为55±5％。他们被饲养在标准的实验室饮食上，然后自来水自来水。在实验前24小时将大鼠从食物中剥夺;在此期间，将动物保持在笼罩的窗口中，宽网格覆盖地板，以防止炸药，同时允许进入水广告。在我们大学设定的动物护理指南之后处理大鼠。实验议定书经王法德医学研究中心研究伦理委员会批准。

2.2。醋酸诱导的胃溃疡和治疗

如其他地方所述实现溃疡诱导[19］.麻醉下，所有动物通过中线上腹部切口进行剖腹手术。先将胃暴露，然后将0.05 mL (v/v) 30%乙酸溶液注入前壁腺部的浆膜下层。在那之后，胃被浸泡在盐水浴中，以防止任何粘附在溃疡区域的外部表面。然后关闭腹部，让大鼠正常进食。术后2 d，将所有大鼠随机分为6组，每组6只:(1)SHAM对照组，采用生理盐水替代醋酸诱导溃疡;(2)对照组:醋酸溃疡诱导组;(3)阳性对照组:醋酸+雷尼替丁治疗组(雷尼替丁剂量为30 mg/kg) [20.];（4）对照组+低剂量组Manuka蜂蜜（0.625克/千克）;（5）对照组+中剂量组麦卢卡蜂蜜（1.25克/千克）;（6）对照组+高剂量组麦卢卡（2.5克/千克）。大鼠治疗在溃疡诱导后每天一次连续10天诱导溃疡后两天进行。在最后一次治疗后的一天，通过在人道条件下进行的宫颈位错，并在麻醉动物后，移除胃后，根据以下评估胃部损伤：水肿（1点），高血量（1点），Petechiae（光，中等和浓度，1,2和3点，Arch。），出血性病变（3分），溃疡（不穿孔和穿孔，1点/毫米²和2分/ mm²溃疡增厚(1点/毫米)²) ［21］. 如前所述表达溃疡抑制率[22］.

2.3。对胃组织的病理作用

用多聚甲醛(4%)溶液固定胃组织。随后用酒精和二甲苯将组织标本脱水，然后将其包埋在石蜡中进行切片。5μ.m厚切片贴玻片，脱脂，苏木精伊红染色。常规组织病理学检查采用光镜检查。

２.４.周期性酸希夫染色法测定粘蛋白含量

粘液蛋白的组织化学测定方法如前所述[19］.将样品切片并放置在载玻片上。然后对这些载玻片进行脱蜡、再水合、氧化(0.5%周期酸5分钟)，并用蒸馏水洗涤。然后用希夫试剂染色20分钟，然后用亚硫酸洗3次2分钟，自来水洗10分钟。最后，切片用苏木精反染色20秒并脱水。

2．5．胃粘膜髓过氧化物酶(MPO)酶活性的评估

根据Grisham等人的方法测定胃匀浆中的MPO [20.］.将胃（100mg）的一部分在10体积的冰冷磷酸钾缓冲液（pH7.4）中均化。将匀浆在4℃下以20,000×g离心20分钟。然后收集粒料并在含有0.5％十六烷基三甲基溴化铵（HTAB）和10mM EDTA的10体积的冰冷50mM磷酸钾缓冲液（pH6）中均化。等分试样的匀浆（100 μ.将L）除去并加入含有80mM磷酸钾缓冲液（pH5.4），0.5％Hetab和1.6mM四甲基苯并苯胺的1ml反应体积。将混合物温热至37℃，然后加热100 μ.l为0.3毫米H.₂O₂添加。然后在655nm下测量吸光度的变化率。MPO活性表示为U / MG组织。

2.6。用于抗氧化分析的样品制备

将另一部分胃样品在含有0.32M蔗糖溶液的2％Triton X-100的溶液中均化，用于SOD测定。将胃的另外的部分在50mM磷酸钾pH 7.5和1mM EDTA中均化，用于测定MDA，GSH，GPX和猫。得到的匀浆在4℃下以30℃的间隔超声处理两次，然后在1800℃下离心在4°C下保存10分钟[23］.

2.7。谷胱甘肽（GSH）的测定

根据Ellman的方法确定GSH [24使用来自Biodiagnostic，埃及的套件胃匀浆。组织GSH的GSH含量表示为Nmol / g组织。

2.8。过氧化脂质的测定(以丙二醛计)

使用来自Biodiagnostic，埃及的试剂盒在胃匀浆中测定MDA的浓度。基于Uchiyama和Mihara的方法[25[通过在两个波长（535nm和525nm）下采用两个光学密度测量并确定它们之间的差异来测量组织MDA含量。不同的组织MDA含量表示为Nmol / g组织。

2.9。谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的测定

这也在胃匀浆中使用Biodiagnostic，埃及销售的套件，并根据文献中报道的内容进行了26］.GPX活性以mu / g组织表示。

2.10。超氧化物歧化酶（SOD）的测定

使用埃及Biodiagnostic公司提供的试剂盒对胃匀浆进行SOD活性测定;如其他人所述[27[SOD活性在U / g组织中表达。

2.11。过氧化氢酶(CAT)测定

根据Aebi [28使用来自埃及生物诊断公司的试剂盒。CAT活性在U/g组织中表达。

2.12。肿瘤坏死因子的测量 -α.(肿瘤坏死因子-α.), Interleukin-1β(il - 1β)、IL-6和IL-10

采用ELISA试剂盒(美国Assaypro)检测TNF-α.，IL-1β和IL-6在胃匀浆中的IL-6浓度，而ELISA试剂盒（NOVEX，USA）用于测量胃匀浆中的IL-10浓度。使用标准纯化的重组细胞因子计算细胞因子浓度。

2.13。流式细胞术分析细胞凋亡与dna细胞周期

从用蜂蜜处理的大鼠的胃粘膜收集来自样品的细胞悬浮液，并用0.1％Triton X-100处理对照，以在细胞膜中产生孔，以允许碘化丙锭染色渗入细胞中的渗透。将细胞在37℃下用PBS洗涤30分钟，并用碘化丙啶溶液染色（50 μ.G / ml碘化丙啶和50个 μ.g / ml rnase）（Sigma-Aldrich，慕尼黑，德国）。通过使它们通过尼龙网筛除去染色细胞的细胞团块。使用流式细胞术（BD FacScalibur，San Jose，USA）进行分析。使用CellQuest（BD，San Jose，USA）和Modfit Lt（Verity Software House Inc.，Topsham，Me，USA）软件进行数据收集和分析。

采用双重判别法对样品进行分析。这将允许从一个原子核发出的信号与两个或更多聚集的原子核之间的区别。单核仅用于计算机分析。对于每个样本，我们收集了20,000个事件的数据。凋亡的分析是通过确定次二倍体(亚g1峰)，如前所述[29］.

2.14。统计分析

所有结果都显示为平均值±SD。使用统计软件SPSS 22输入数据。使用差异的单向分析（ANOVA）测试来分析数据。统计差异<0.05被认为是显着的。

3.结果

3．1.麦卢卡蜂蜜对溃疡指数的影响

在溃疡对照组中，与假值相比，前胃壁的腺体部分的腺体部分的腺体部分显示出显着增加（）.低浓度蜂蜜的给药没有产生溃疡指数和溃疡抑制率的显着降低。然而，当大鼠用2.5gm / kg或ranitidine处理大鼠时，注意到胃病变指数以及溃疡抑制率的显着降低（表1）.

3.1.1。宏观检验

在溃疡对照组中，前胃壁的腺体部分的本地层显示出圆形胃粘膜病变（图1(b))。用低浓度的麦卢卡蜂蜜治疗大鼠并没有产生显著的愈合能力(图)1（d）和1(e))。然而，当麦卢卡蜂蜜以2.5克/公斤的高浓度使用时，与SHAM组相比，它产生了显著的溃疡愈合效果。阳性对照雷尼替丁组也是如此(图)1(c)和1(f))。

3.1.2。胃基底粘膜的组织病理学变化

如图所示2， SHAM组显示正常的表面黏液柱状细胞(黑色箭头)和完整的腺体细胞(星形)。与溃疡对照组(b和c)相反，溃疡对照组表面黏膜上皮破裂和脱屑(黑色箭头)，炎性细胞浸润(星形)。阳性对照雷尼替丁(d)显示表面细胞接近正常。麦卢卡蜂蜜(0.6克/公斤)显示局灶性表面脱皮(黑色箭头)，毛细血管充血(白色箭头)，坏死(星形)(e)。麦卢卡蜂蜜浓度为1.25克/公斤(f)显示局灶性黏膜表面上皮缺失(黑色箭头)和粘膜炎症细胞浸润(白色箭头)。以麦卢卡蜂蜜(2.5克/公斤)为例，可见明显的表面黏液细胞增殖和延伸，并深入粘膜(黑色箭头)(g)。

3.1.3。麦卢卡蜂蜜对糖蛋白的影响

溃疡对照组胃壁前腺部浆膜下层表面细胞的胃黏膜糖蛋白含量明显减少或完全丢失(图)3.（乐队3.（C））。用麦卢卡蜂蜜治疗0.65克/千克或1.25克/克/克适度增加的PAS反应糖蛋白（图3.(e)和3.(f))。用麦卢卡蜂蜜(2.5克/公斤)或雷尼替丁(30毫克/公斤)处理大鼠时，表面上皮细胞的糖蛋白含量明显保留，可能沿胃腺向下延伸(图)3.（d）和3.（G））。

3.2。氧化应激生物标志物的评估

3.2.1。myeloceroxidase（MPO）

与SHAM组相比，溃疡对照组胃粘膜MPO活性显著增加(170%)(）.与溃疡对照组相比，在Ranitinine和蜂蜜（2.5mg / kg）处理的基团（50％和35％）中，胃粘膜活性显着降低（50％和35％）（  and  ，resp。）（图4）.

3.2.2。谷胱甘肽（GSH）

与假值相比，溃疡对照组中GSH水平的显着降低（74％）（）.在用溃疡对照组相比，在治疗用麦卢卡蜂蜜（2.5gm / kg）或ranitidine（30mg / kg）的大鼠后，这种显着下降是逆转的，导致胃粘膜GSH含量（〜250％）的显着增加（)(图5）.

3.2.3。丙二醛（MDA）

溃疡对照组的胃粘膜MDA水平（31％）与假手术组（）.与溃疡对照组相比，含有麦卢卡蜂蜜（2.5GM / kg）或雷尼尼（30mg / kg）或兰尼酸（30mg / kg）的大鼠导致胃黏膜MDA水平（〜30％）显着降低（  and  ，resp。）（图6）.

3.2.4。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（猫）酶活性

溃疡对照组胃黏膜GPx、SOD和CAT活性较SHAM值(分别为50%、60%和28%)显著降低(p < 0.05)。，0.003和0.000，resp。）。与麦卢卡蜂蜜（2.5克/千克）治疗大鼠后，与溃疡控制相比，胃粘膜GPX，SOD和猫酶活性（78％，109％和29％，Arch。）显着增加团体 （，分别为0.000和0.007)。与溃疡对照组相比，雷尼替丁(30 mg/kg)显著提高胃黏膜SOD和CAT酶活性(分别为87%和33%)。和、职责)。然而，雷尼替丁与溃疡对照组相比，GPx酶活性无显著提高(19%)()(表2）.

3.3。麦卢卡蜂蜜对胃黏膜胰腺炎植物细胞因子的影响：肿瘤坏死因子-α（TNF-α.)、白细胞介素-1 β (IL1-β), il - 6

胃粘膜TNF-水平显著升高α.摘要意思- - -β与假手术组相比，IL-6（132％，800％和53％，）（，0.000和0.005，resp。）。用麦卢卡蜂蜜（2.5克/克）的大鼠治疗大鼠胃黏膜显着降低 -α.摘要意思- - -β与溃疡对照组相比，IL-6含量（59％，40％和20％，59％，40％）（分别为0.013和0.001)。在雷尼替丁治疗中，胃黏膜TNF-显著降低，情况也是如此α.摘要意思- - -β， IL-6水平分别为42%、33%和23%，与溃疡对照组(，分别为0.027和0.0053.）.

麦卢卡蜂蜜对胃黏膜白细胞介素-10（IL-10）水平的影响．与其他细胞因子一样，与假群相比，IL-10的胃粘膜水平显着（45％）（）.与溃疡对照组相比，用麦卢卡蜂蜜（2.5GM / kg）或雷尼尼（2.5gM / kg）或雷尼尼（30mg / kg）的胃粘膜IL-10水平（292％和138％）的治疗显着增加（292％和138％）（0.014，分别)(图7）.

3.4。麦卢卡蜂蜜对细胞周期进展的影响

与SHAM组相比，溃疡对照组胃粘膜凋亡细胞数量(亚g1)和增殖(s期)显著增加(图)8）.g中的细胞群体没有变化₂与SHAM组相比，溃疡对照组M期(，resp。）（表4）.溃疡对照组中的乙酸显着降低了g₁与SHAM组相比()(表4）.用麦卢卡蜂蜜（2.5克/克）的大鼠治疗凋亡细胞群体显着降低（图8）和下降的子g₁， s相，G相₂M细胞的积累与对照组相比(，0.05和0.04，RESP。）（表4）.此外，麦卢卡蜂蜜（2.5 gm / kg）显着增加g₁与溃疡对照组相比()(表4）.雷尼替丁(30 mg/kg)可显著降低大鼠凋亡细胞数量和G₂M细胞聚集(图8）与溃疡对照组相比（)(表4）.Ranitidine没有诱导子g细胞积累的显着变化₁， G₁， s期与溃疡对照组比较(，分别为0.511和0.644)4）.

4。讨论

在目前的研究中，与SHAM对照组相比，醋酸溃疡组的溃疡指数和平均评分显著增加。所获得的数据表明，用麦卢卡蜂蜜处理对使用的动物是安全的，并导致零死亡率。麦卢卡蜂蜜逆转醋酸诱导的胃黏膜氧化损伤和炎症的作用，促进慢性溃疡愈合。这种效果可能是由于其生物活性成分，包括类黄酮、酚酸等多酚和总水溶性维生素(维生素B1、B2、B3、B9、B12和维生素C) [30.］.

醋酸在胃和十二指肠中产生圆润，深溃疡，在病理特征和愈合过程方面类似于人类溃疡。这种模型过度用于研究胃溃疡的病理生理学和治疗以及溃疡愈合所涉及的潜在机制[31，32］.

以前有报道说，醋酸通过穿透胃粘膜、粘膜和粘膜下层以及肌肉层而诱发溃疡。由醋酸产生的溃疡在溃疡开始后2-3天内成为慢性溃疡，并可在2-3周内得到完全治疗，而不需要穿孔或穿透周围器官[33，34］.此外，这些溃疡可以用各种抗溃疡药物治疗[35］.我们之前已经证明麦卢卡蜂蜜在急性胃溃疡动物模型中具有显著的胃保护作用[18］.目前的数据显示，麦卢卡蜂蜜(2.5毫克/公斤)具有与雷尼替丁相当的治愈潜力，雷尼替丁是一种经FDA批准用于治疗溃疡的药物。这一结论是基于宏观、组织病理学和流式细胞术数据得出的。这些发现证实了先前发表的使用麦卢卡蜂蜜治疗慢性伤口的临床数据[36- - - - - -38］.这些研究中的一个是观察性的，并表明麦卢卡蜂蜜对20名脊髓损伤患者具有阳性的抗腐殖作用，并且患有慢性压力溃疡（15级溃疡，5级溃疡5级）[36］.在目前的研究中，麦卢卡蜂蜜能够逆转粘蛋白样糖蛋白的下降，通过PAS染色观察到，由于其黏液分泌活动，这是关键的细胞保护糖蛋白。这种作用可能是由麦卢卡蜂蜜的主要成分之一苯酚引起的[39］.酚类物质刺激前列腺素E2 (PGE2)的产生，进而产生粘液，从而保护胃肠道免受伤害[40］.

乙酸诱导的胃病变的起源是多重型过程，其主要以胃壁粘液含量的耗竭开始[41］.这种耗竭通常与自由基的大量产生相关，由于过量的氧化应激导致细胞和细胞膜造成损伤[42］.活性氧(ROS)的产生，例如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基，可能导致脂质过氧化，特别是在膜中，并导致组织损伤[9］.在诱发性溃疡的动物中已注意到高水平的脂质过氧化。因此，MDA水平的存在表明，由于抗氧化活性和自由基处理能力的削弱，组织损伤更多[43］.然而，据报道，溃疡样损伤引起的氧化损伤的第一道防线涉及自由基清除酶如SOD，CAT和GPX的迁移，以消除第一o₂和H.₂O₂在形成有害羟基（OH^∙） 激进的 [44］.本研究发现，与正常对照组相比，溃疡组脂质过氧化(MDA)明显升高，GSH、GPX、SOD、过氧化氢酶水平降低。这个观察可能强调氧化损伤和溃疡的诱导、发展和/或维持的作用。结果显示，麦卢卡蜂蜜和雷尼替丁口服可通过降低自由基水平(MDA)、增加GSH、GPX、SOD和过氧化氢酶水平来干预氧化过程。这些数据表明麦卢卡蜂蜜增加了GPx形成GSH的活性，并与GSH一起增加了活性代谢物的清除。这些数据与Henriques及其同事的观点一致[45他们报告说，麦卢卡蜂蜜在他们测试的所有不同种类的蜂蜜中具有最强大的抗氧化活性，它能够在添加后5分钟内消除引入的羟基自由基。麦卢卡蜂蜜这种强大的抗氧化能力可能是其潜在的治疗慢性炎症的原因，包括溃疡。

麦卢卡蜂蜜治疗胃溃疡的另一个可能机制可能是由于抑制促炎细胞因子:TNF-α.，IL-1β和IL-6。这些细胞因子涉及急性炎症的生产[46]，伴中性粒细胞浸润胃粘膜[47]，导致胃粘膜损伤[48，49］.据报道，麦卢卡蜂蜜降低了与溃疡性结肠炎相关的炎症反应，其具有炎症细胞过度表达的炎症性肠病[50，51］.使麦卢卡蜂蜜具有活性的具体成分尚未确定[52.］.但是，由于存在特定的多酚，黄酮类化合物和咖啡酸苯乙烷酯[53.，54.］.本研究数据显示溃疡对照组IL-10水平明显降低。IL-10是一种抗炎细胞因子，可以限制炎症引起的组织损伤[55.］.这些结果与Eamlamnam等人的报告相似[55.］.这种效应可能是由于当醋酸诱导胃粘膜损伤时，损伤区域下粘膜下层的T和B淋巴细胞通常产生基础水平的IL-10，并受到损害，不能产生足够水平的IL-10 [55.］.与溃疡对照组相比，麦卢卡蜂蜜提高了蜂蜜治疗组的IL-10水平。

包括胃溃疡在内的炎症性胃病通常与上皮细胞增殖增加有关[56.］.然而，慢性胃溃疡通常与粘膜增稠无关，表明上皮过度增殖过程与细胞损失相当，主要通过细胞凋亡[57.］.在本研究中，dna -流式细胞术分析表明，醋酸对大鼠胃黏膜的作用导致胃黏膜溃疡，并与胃黏膜增殖和凋亡增加有关。这些观察结果与之前关于诱导溃疡性胃粘膜凋亡的报道一致[58.，59.］.另一方面，与未处理组相比，麦卢卡蜂蜜可显著降低胃黏膜凋亡百分率。此外，麦卢卡蜂蜜治疗溃疡组显著(使用流式细胞术，通过DNA S相的检测到，降低增殖。这些数据表明，麦卢卡蜂蜜抵消醋酸对胃粘膜炎症作用，导致增殖和凋亡增加。

结论

这项研究表明麦卢卡蜂蜜具有有效的抗溃疡活性，这可能是由于其抗氧化能力，从而减少脂质过氧化和干扰炎症过程。因此，目前的研究又增加了一长串与蜂蜜消费有关的健康益处，从而证明了它作为一种促进健康的“功能食品”的效力。

利益争夺

所有的作者都没有任何相互竞争的利益。

致谢

这项工作得到了科学研究（DSR）的迪伊斯，吉达，吉达·吉达，吉达院长资助。503-130-1434。因此，作者承认，谢谢，DSR的技术和财务支持。

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