Satkara (柑橘macroptera在老鼠身上)水果预防Acetaminophen-Induced肝肾毒性

文摘

虽然柑橘macroptera(芸香料),一个本土水果在孟加拉国,长期以来一直用于民间医药,然而,缺乏信息与氧化损伤的保护作用。的乙醇提取物的保护作用柑橘macroptera对acetaminophen-induced (EECM)在大鼠肝毒性和肾毒性研究。老鼠(治疗组)进行预处理与EECM剂量的250年,500年和1000毫克/公斤,分别口服30天之后,对乙酰氨基酚。水飞蓟素(100毫克/公斤)是管理作为标准药物类似的治疗一段时间。我们的研究结果表明,口服对乙酰氨基酚引起的严重的肝和肾损伤与氧化应激有关,所观察到的2倍脂质过氧化(TBARS)相比,控制。预处理与对乙酰氨基酚之前EECM政府显著提高所有调查生化参数,也就是说,转氨酶活动、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶,γ谷酰基转移酶的活动和总胆红素、总胆固醇、甘油三酯和肌酐,尿素,尿酸,钠、钾和氯离子,和TBARS水平。这些发现被组织病理学检查证实。改善是显著的组收到EECM 1000毫克/公斤。这些发现表明c . macroptera水果可以预防acetaminophen-induced hepatonephrotoxicity,可能通过抑制脂质过氧化作用。

1。介绍

复杂的氧化还原反应发生在人类的身体。因此,自由基的形成是由特定的中和内源酶,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、植物来源的外源性抗氧化剂(1,2]。柑橘类水果包含许多化合物重要生物活性的化合物的主要贡献者是他们固有的抗氧化性能3]。

柑橘macropteravar. annamensis(家庭,芸香料)是在孟加拉当地称为“Satkara”和“野生橘”用英语4]。semiwild物种Malesia本土地区,美拉尼西亚5]。的c . macroptera植物种植在院子里的农舍和希尔大片Sylhet部门的孟加拉国。泡菜的水果通常是用于烹饪和准备和最受欢迎的是药用目的在阿萨姆邦,印度(6]。它也被当地人在印度东北部为胃痛和消化紊乱(医学7]。

的c . macroptera水果有明显的细胞毒性,抗菌8),抗高血压、退热剂和食欲兴奋剂势(9,10]。此外,重大低血糖和neuropharmacological效果被证实在老鼠模型中(11,12]。的抗氧化成分c . macroptera水果包括酚醛树脂、黄酮类、单宁酸、抗坏血酸,蛋白质,和重要的自由基清除活动证实了一个在体外研究[13]。因此,这种水果是假定发挥治疗作用在减少风险的某些形式的致命的氧化应激障碍,如肝脏和肾脏功能障碍、心血管疾病和中风(8,14,15]。

肝脏是一个重要的器官参与解毒和消除有毒物质。肝脏通常是由大量的环境污染和不良药物,所有这些负担,破坏,或削弱,最终导致疾病,如肝炎、肝硬化(16]。药物毒性的重要器官,包括肝脏和肾脏,经常观察到的世界(17,18]。扑热息痛(对乙酰氨基酚或N-acetyl-p-aminophenol;APAP即)是一种广泛使用的非处方止痛和退热的药物(19];APAP即过量可引起严重的肝细胞损伤。APAP-induced肝中毒是由于其活性代谢物N-acetyl-p-benzoquinone亚胺(NAPQI),这是通过细胞色素p450,导致氧化应激产生由于共价反应能力与蛋白质和核酸和耗尽谷胱甘肽(GSH) (20.- - - - - -22]。也有微妙的证据表明APAP即可以对肾脏造成有害影响,是重要的药物消除(23]。

有趣的是,有一个合理的代谢和病理生理学肾脏和肝脏(之间的联系24]。肝毒性和肾毒性的潜在并发症APAP即过量,使APAP-related毒性的评估必不可少的(25]。有特别的兴趣APAP-induced毒性由于其过度使用在孟加拉国,没有强有力的监控系统来调节利用非处方药,如APAP即。因此,APAP-induced毒性是担心会影响很多人。

寻找新的药用植物与更大的安全性和有效性已成为药物化学家的主要目标。我们假定的抗氧化潜力高c . macroptera管理时可能具有保护作用。因此,本研究旨在探讨制药的影响c . macroptera针对APAP-induced肝肾毒性大鼠模型的肝脏和肾脏疾病。

2。材料和方法

2.1。化学物质

提供了对乙酰氨基酚作为礼物从Eskayef孟加拉有限(达卡,孟加拉国)。1,1,3,3-Tetraethoxypropane从NacalaiTesque购买,Inc .(日本京都)。水飞蓟素是来自广场制药有限公司(孟加拉国)。所有化学药品和试剂均为分析纯。

2.2。样品收集

新鲜、成熟c . macroptera水果样本来自Sylhet区孟加拉国2014年6月。果实的识别验证了教授努阿拉姆从植物学,Jahangirnagar大学。凭证标本(Acc)。38619号)存入孟加拉国家植物标本备查。

2.3。提取制备

新鲜、成熟c . macroptera水果样本冲洗彻底冷自来水。果肉果皮分开,使用无菌光滑钢刀切成小块,完全干在阳光下28 h。然后,干样本结合使用搅拌机(Jaipan突击队,印度孟买- 63)。混合样品浸泡在纯乙醇(100%)24 h和动摇(3 g)在30°C 72 h。然后,提取过滤棉塞,然后通过绘画纸1号过滤器。粗提取液在蒸发在减压(100 psi)控制温度(40°C)和存储−20°C之前分析。

2.4。动物

年龄在12岁到14岁之间的男性纯种白化病老鼠周(140 - 150 g)被用于这项研究。动物被饲养和安置在一个动物设施的生物化学和分子生物学,Jahangirnagar大学,在恒定的温度°C,湿度40%至70%不等。老鼠被安置在无菌塑料笼子软木屑床上用品和自然12 h昼夜循环。动物有随意访问标准的食物和水。实验根据批准的伦理指南孟加拉国实验动物科学协会和生物安全、生物安全、伦理委员会Jahangirnagar大学(批准文号BBEC,居/ M2015 (2)]。

2.5。实验设计

动物实验设计研究成果的基础上对乙酰氨基酚作为代理的有效剂量肝损伤在亚急性暴露研究的结果的影响c . macroptera调查在多个剂量与一些修改(图1)[13,26]。简单地说,动物被随机分为7组,每组六个老鼠。第1组与生理盐水注射,0.90%的氯化钠溶液(5毫升/公斤)口周围的(订单)每天一次30天,并担任“盐控制”。组2,“EECM控制”组,接受1000毫克/公斤EECM汇票30天每天一次。组3,“APAP即控制”组,获得生理盐水(5毫升/公斤,订单。)每天一次30天以及500毫克/公斤APAP即悬浮在生理盐水每日在过去的7天。组4、5、6收到EECM剂量的250,500和1000毫克/公斤订单。,respectively, for 30 days once a day and followed by administration of 500 mg/kg APAP p.o. daily for the last 7 days of the experiment; these groups were named the “T 250,” “T 500,” and “T 1000” groups, respectively. Group 7 was treated with a standard drug suspended in normal saline (silymarin, 100 mg/kg, p.o.) once daily for 30 days along with APAP (500 mg/kg, p.o.) for the last 7 days; this group was named the “silymarin” group.

实验周期结束时,每组大鼠深麻醉与盐酸氯胺酮注射液(100毫克/公斤)和解剖前牺牲了。收集血液样本(5毫升)从下腔静脉和肝和肾组织样本从每个老鼠收集并存储在标本容器(美国热科学)−20°C之前分析。

体重(BW)和变化的绝对和相对肝脏和肾脏重量记录。BW增益计算使用以下公式:

2.6。血清的制备

收集血液样本(3毫升)血栓活化剂塑胶管和允许凝结在环境温度为30分钟前10分钟在358 g离心分离血清。血清是储存在−20°C进行生化分析。

2.7。组织匀浆的制备

肝脏和肾脏样本均质磷酸盐(25毫米,pH值7.4)产生大约10% (w / v)匀浆。匀浆离心机在259克10分钟。上层清液收集和储存在−20°C之前生化分析。每个的一部分肝脏和肾脏组织病理学检查的示例存储在10%福尔马林。

2.8。生物化学分析

在血清生化参数,如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH),γ谷酰基转移酶(GGT)、总蛋白(TP)、白蛋白(铝青铜)、总胆红素(TB)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酐(CRE)、尿素、尿酸(UA)、钠(Na⁺),钾(K⁺)和氯(Cl⁻),估计下面的标准协议使用一个自动化化学分析仪(思想维度李世默LM综合化学系统,西门子医疗解决方案公司,美国)。组织TP水平根据建立的方法测定洛瑞et al。27]。丙二醛(MDA)水平进行了产品的脂质过氧化(法律流程外包)在肝脏和肾脏组织。MDA,称为硫代巴比土酸活性物质(TBARS),为532 nm根据Ohkawa描述的方法等。28]。TBARS水平表示为nmol TBARS每毫克的蛋白质。

2.9。组织病理学检查

肝脏和肾脏组织解剖,10%福尔马林固定,脱水分级乙醇系列(50 - 100%),清除在二甲苯,嵌在石蜡中。组织切片在5μ米厚度使用旋转式切片机然后用苏木精和伊红染色光学显微镜下观察(MZ3000微指令,圣Veit /格兰,奥地利)。病理学家进行组织病理学评价盲法的治疗分配不同的学习小组。

2.10。统计分析

数据给出平均值±标准偏差(SD)。数据分析使用单向方差分析(方差分析),并使用图基组之间的差异决定HSD事后测试在社会科学统计软件包(SPSS)软件版本13.0(美国IBM公司,纽约)和Microsoft Excel 2007(美国雷德蒙,佤邦)。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

口服EECM政府对肝脏功能的影响研究通过测量血清ALT、GGT, AST,高山和LDH活动以及TP和铝青铜的水平。血清ALT和GGT活性明显高于APAP-treated组(组3)相比,生理盐水对照组()。EECM预处理在250、500和1000毫克/公斤显著降低ALT和GGT水平相比APAP即对照组()。显著减少血清ALT水平组4中也观察到,5、6。水飞蓟素治疗显著降低ALT水平但不是GGT水平。EECM控制组的老鼠没有表现出显著差异在ALT和GGT活动相比,生理盐水对照组(图2)。

图3显示了显著的血清AST,高山,LDH活动APAP即对照组相比,生理盐水对照组。预处理与EECM在250、500和1000毫克/公斤,水飞蓟素显著降低诊断标志物的水平相比单独治疗APAP即(组3)。血清AST和高山之间的显著区别水平还发现4和6组和组之间的5和6,分别,而其中三组LDH水平明显不同。重要的()改善血清ALP、LDH活动中观察到EECM对照组相比,生理盐水对照组。

结核病治疗APAP即增加血清水平与盐水控制相比,在预处理1000毫克/公斤EECM显著(T 1000组)()降低这个参数APAP即对照组相比。水飞蓟素和EECM预处理剂500和1000毫克/公斤显著()血清铝青铜水平降低而单独治疗APAP即(3组);APAP即对照组血清铝青铜水平保持不变与生理盐水对照组。比较不同的治疗组显示,血清TP水平仍然几乎不变APAP即和EECM治疗后(表1)。

的影响EECM和血清TC和TG水平APAP即如图所示4。动物APAP即对照组有显著提高TC和TG水平相比,生理盐水对照组。然而,动物EECM预处理在500和1000毫克/公斤和水飞蓟素组表现出明显降低TG, TC水平。老鼠接受EECM仅在1000毫克/公斤(组2)显示TC水平和降低TG水平要明显高于生理盐水控制老鼠。

EECM和APAP即对肾功能的影响被测量血清CRE调查,尿素,UA, Na⁺K⁺,Cl⁻水平(表2)。有显著的CRE,尿素,UA, Na⁺和K⁺水平,降低血清中Cl⁻水平APAP-treated动物(组3)相比,生理盐水对照组。然而,血清水平的CRE,尿素,UA, Na⁺K⁺,Cl⁻提高了在500年和1000年的动物收到EECM剂量毫克/公斤(组5和6,职责)。

基于氧化应激生物标志物的调查,有一个显著增加法律外包水平仅在动物对待APAP即(组3),就是明证的增加肝脏MDA水平相比,生理盐水对照组(组1)。然而,EECM倾向于提供保护作用,因为动物使用EECM 250, 500和1000毫克/公斤相比明显降低MDA水平APAP即控制。显著降低法律外包水平观察老鼠的肝脏和肾组织接受1000毫克/公斤EECM(6)组在4组相比。水飞蓟素治疗也减少了法律流程外包水平相比APAP即控制治疗。之间无显著差异观察生理盐水控制和EECM控制组织(图5)。

肝脏和肾脏组织的显微镜检查显示,动物的肝脏在组1和2有一个正常的肝细胞排列,辐射从中央静脉小叶的边缘。肝细胞的细胞核也表现出正常的多孔结构和一个正常的和统一的细胞质(数字6(一)和6 (b))。相比之下,动物的肝脏组织3 - 7展示组织病理学变化。动物的肝脏在3组显示一些退行性变化,包括炎症细胞浸润,血管充血,肝细胞坏死、水肿小叶(数据在不同的位置6 (c)和6 (d))。动物的肝脏组织4 - 7显示改善所有的组织病理学特性(数据6 (e)- - - - - -6 (h)),一个温和的轻微程度的肝细胞变性,炎性细胞浸润,血管充血,水肿剂量调查(表3)。

盐水控制老鼠(组1)和那些接受EECM仅在1000毫克/公斤(组2)肾小管和肾小球(数据显示正常7(一)和7 (b))。然而,老鼠接受APAP即(组3)显示严重的管状剥离肾上皮细胞,细胞坏死、空泡形成管腔内的强制类型转换(数据的存在7 (c)和7 (d))。相比之下,老鼠接受APAP即和EECM三种剂量(组4、5、6)显示的重要保护肾小球结构相比,老鼠APAP即单独处理(组3),虽然轻度肾小管变性和上皮细胞液泡化仍然存在(数字7 (e)- - - - - -7 (h))。只有轻度至中度退化的管状上皮,液泡化,观察肾小球坏死(表3)。

4所示。讨论

我们的研究是第一个报道的保护作用c . macroptera对hepatonephrotoxicity APAP即诱导的大鼠。肝脏的生化参数的改进(例如,一个LT, AST, ALP, GGT, LDH, TB, TP, ALB, TC, and TG) and kidney (i.e., CRE, urea, UA, Na⁺K⁺,Cl⁻)支持的三个不同剂量抑制法律流程外包,组织病理学确诊。

实验动物的肝脏和肾脏的调查显示无意义的绝对和相对体重增加APAP即政府后,尽管BW保持相对不变。

连续7天治疗APAP即导致深刻的增加,血清ALT,高山,AST、GGT、LDH活动可能归因于肝脏损伤和干扰这些酶的生物合成。肝细胞的破坏由APAP即膜透性中毒允许这些酶泄漏从肝胞液进入血液循环,从而诱导坏死和炎症反应25,29日]。我们的研究结果是一致的与一些先前的研究25,26]。预处理与EECM倾向于减轻血清氨基转移酶的活动,高山和LDH,从而证明EECM保持膜完整性和限制的肝酶通过泄漏机制尚未完全清楚。此外,提高结核病水平是一个重要的临床指标的坏死的严重程度;结核病积累的象征的绑定、共轭和排泄能力的肝细胞(25,30.]。1000毫克/公斤EECM治疗恢复上述诊断标记,从而展示其在肝脏的保护作用。

血清TC和TG水平也增加了APAP-treated老鼠,这表明APAP即影响肝细胞膜渗透率。此外,肝脏胆管堵塞和随后的减少胆固醇进入小肠的分泌可能导致血清胆固醇的升高,这是肝损伤的另一个标志(31日,32]。高三酸提供了进一步的证据直接成比例的增加肝甘油酯合成脂肪酸和甘油磷酸盐的浓度(33),可能导致肝甘油三酯VLDL-C参与运输的增加肝外组织(34]。预处理与EECM TC和TG水平改善,表明其王亚南效果。

EECM对氧化损伤的保护作用可能由APAP-induced肾毒性被检查肾脏组织病理学证实。大量生产的活性NAPQI由于APAP即过量会导致共价结合在细胞蛋白质大分子,导致体内平衡的破坏,细胞凋亡,组织坏死,,最终,器官功能障碍(35,36]。仅在我们的研究中,治疗APAP即导致显著提升血清CRE,尿素,UA水平,表明减少肾脏肾小球滤过和中断合成功能(37,38]。此外,改变血清Na⁺K⁺,Cl⁻水平APAP-treated老鼠相比,盐控制大鼠肾功能的恶化。这些发现与之前的研究一致,涉及治疗大鼠APAP即[25,36]。然而,EECM治疗改善肾脏生物标志物,恢复血清电解质,restabilized止血功能的肾脏。

氧化损伤的肝脏和肾脏的法律流程外包进一步证明了这一点,这是暗示APAP-related组织损伤。法律流程外包代表一个最频繁的测量参数产生的自由基攻击生物结构由于顺向扰动生化和生理功能8,39]。我们的研究结果显示,EECM预处理明显保护肝脏和肾脏从法律事务外包,就是明证肝脏和肾组织MDA水平降低。的抗氧化剂,这是合理的c . macroptera(8),包括酚酸、黄酮和单宁,协同作用通过自由基清除,氢捐赠,单线态氧猝灭,金属离子螯合,中和自由基反应(38,40对抗氧化损伤。

APAP-induced肝和肾损害与亚急性肝和肾小管坏死,是一致的。肝细胞变性和坏死,炎性细胞浸润,血管充血与水肿的空间经常被观察到APAP-intoxicated鼠肝脏。此外,上皮细胞变性、坏死和局部空泡形成也发现从大鼠肾组织对待APAP即孤独。在目前的研究中,我们的组织病理学研究发现提供了明确的证据hepatonephrotoxicity APAP即亚急性过量后。的组织病理学变化APAP-treated老鼠的肝脏和肾脏组织显示,氧灌注减少,进一步发展作为细胞死亡速率的函数(25]。这些发现与之前的协议调查肝、肾组织学改变后APAP即过量(25,36]。EECM肝肾保护特性的进一步证实了肝脏和肾脏结构的显著改善。最好的保护是实现当老鼠服用1000毫克/公斤EECM,尽管轻度或中度影响观察大鼠治疗的250或500毫克/公斤EECM,分别。,这是合理的酚醛树脂赋予的保护行动反对APAP-induced组织病理学改变,类黄酮,和其他反激进主义的/抗氧化剂8)可能是由于自由基的清除和抑制氧化损伤的肝脏和肾脏组织的变性和坏死,这是符合我们的生化结果。进一步的研究来阐明潜在的肝,nephroprotection确切机制c . macroptera和识别类型的抗氧化剂c . macroptera是十分必要的。

5。结论

我们所知,我们的研究是第一个报道肝和nephroprotective的影响c . macroptera水果对acetaminophen-induced氧化损伤动物模型。保护作用被证实在三个不同的剂量。1000毫克/公斤EECM治疗是最有效的基于生化和组织学结果。,这是合理的c . macroptera水果可以提高细胞膜的结构完整性通过抑制脂质过氧化作用而改善组织病理学改变和生化扰动。因此,c . macroptera是一个有用的廉价食品,可以每天消耗作为预防,因为它带来了一些防范toxin-induced肝毒性和肾毒性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究工作得到了TWAS研究批准号14 - 385 RG / PHA / AS_C,联合国教科文组织FR: 3240283438。

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