的影响Kangfuxin解决方案化疗/ Radiotherapy-Induced鼻咽癌患者粘膜炎:多中心,前瞻性随机III期临床研究

文摘

客观的。评估的有效性和安全性Kangfuxin解决方案,一个纯中草药,在鼻咽癌患者放化疗引起的粘膜炎。方法。与这些相应平行的组织,一个随机多中心临床研究。共有240名患者被随机分配接受Kangfuxin解决方案(测试组)或复合硼砂漱口在化疗(对照组)。口腔粘膜炎、上消化道粘膜炎和口腔疼痛评估了常见的术语标准的不良事件(CTCAE) v3.0和口头评定量表(工具)。结果。240名病人,215人有资格进行疗效分析。与对照组相比,口腔粘膜炎的发生率和严重程度的测试组显著降低()。不同年级的口腔粘膜炎发生的时间(1级、2或3)在测试组(长),累积辐射剂量也更高的测试组与对照组相比较()。测试组显示口腔疼痛,胃肠道粘膜炎的发生率低于对照组()。没有观察到显著的不良事件。结论。Kangfuxin解决方案展示了其优越性在放化疗引起的粘膜炎复方硼砂漱口。临床应用的安全是可以接受的。

1。介绍

口腔粘膜炎是指二级粘膜损伤,咽,喉,食道、胃肠道的其他部分。它通常发生在癌症治疗。几乎所有的头部和颈部癌症病人接受放射治疗经验粘膜炎(1]。口腔粘膜炎通常开始于粘膜炎症,表现为红斑、溃疡(融合2]。主要的临床症状包括疼痛,影响正常的饮食,与副作用如脱水、味觉障碍,营养不良。骨髓抑制患者可能出现继发感染导致粘膜炎(3]。胃肠粘膜炎的特点是疼痛,恶心,呕吐,腹泻(4]。一方面,严重的粘膜炎导致化疗剂量减少或放疗中断,影响预后[5,6]。另一方面,它也会导致生活质量下降,体重,和长期住院治疗以及额外镇痛治疗,肠外营养、液体替代疗法和药物治疗和预防严重的感染,增加患者的经济负担7- - - - - -10]。

鼻咽癌(NPC)是最常见的头颈部癌症在中国南方11]。化疗是标准的治疗。粘膜炎的发病率是100%在接受放射治疗的病人12]。其主要症状是疼痛,疼痛等级逐渐上升随着辐射剂量(13]。由于放化疗引起的口腔粘膜炎是“容易诊断,很难处理,”几个药物旨在预防和治疗粘膜炎近年来已报告。然而,临床推荐药物有明确的疗效尚未开发或发现(14]。Kangfuxin解决方案是一个纯中草药,提取来自美国蟑螂。它已被证明Kangfuxin解决方案可以减少病人的疼痛和不适放化疗后通过抑制辐射损害calcium-dependent钾通道的开放,从而维持正常细胞功能(15]。它也认为改善中性粒细胞肌肉肌动蛋白功能和辐射损伤后增加中性粒细胞的数量16]。此外,它促进细胞外基质的合成和分泌在伤口部位17),从而改善粘膜炎的治疗由辐射引起的。然而,先前的研究都限于研究设计不佳或小样本大小和没有未来。因此,当前的研究使用了一个多中心、随机、平行对照试验中设计评估的有效性和安全性Kangfuxin解决方案在鼻咽癌患者chemoradiotherapy-induced粘膜炎。

2。材料和方法

2.1。研究的患者

在这项研究中,一个多中心、随机、与这些相应平行的组织执行临床试验从2012年8月到2014年6月,240年包括鼻咽癌患者首次接受治疗的五医院包括四川省肿瘤医院;昆明医科大学第一附属医院;贵州癌症医院,贵州医科大学附属肿瘤医院;广西医科大学附属肿瘤医院;和四川医科大学附属医院。这项研究是由各自的医院伦理委员会批准。所有提供的包括患者签署知情同意。这个临床研究是中国临床试验注册中心注册(http://www.chictr.org.cn/)注册号码chictr——知识产权——15006687。

本研究的入选标准如下:(1)组织病理学诊断的病人没有转移;(2)病人在I-IVB鼻咽癌的临床阶段,根据美国癌症联合委员会第七版(2010);(3)患者年龄在18岁到70岁,男性或女性;(4)病人激进放化疗;(5)患者Karnofsky成绩≥70分;(6)患者预期至少6个月的生存。

排除标准如下:(1)孕妇、哺乳期妇女,和其他女性避孕药在测试期间的患者禁忌;(2)口腔疾病患者已经活跃,包括口咽念珠菌病和面部疱疹,或其他口腔疾病;(3)患者口腔炎;(4)残留或复发鼻咽癌患者;(5)患有严重心、肝、肾、血液、神经系统或精神疾病;(6)患者新辅助化疗或并发与5 -氟尿嘧啶;分子靶向治疗患者(7);(8)糖尿病患者控制血糖水平;(9)患者药物过敏,已知或可疑的药物过敏试验;(10)患者酒精和/或药物滥用史; and (11) patients who had participated in clinical trials of other drugs within the past 3 months.

2.2。药物

Kangfuxin解决方案是由湖南Kelun药业有限公司有限公司(Yueyanglou区,中国)(Zhunzhi: Z43020995, 100毫升/瓶,批号:M1204191;保质期:36个月)。复方硼砂漱口是Yunjia黄埔药业有限公司生产的有限公司,上海,中国(Zhunzi H31022772, 250毫升/瓶,批号:120308;保质期:24个月)。

2.3。研究设计

一个多中心、随机、对照临床试验设计。共有240名受试者被随机分配给测试组(120例)和对照组(120例)。在测试组,患者第一次冲洗嘴巴水前处理清洗口腔,其次是缓慢吞咽10毫升Kangfuxin解决方案,与膨胀的脸颊漱口3到5分钟后交替吮吸。在对照组,患者第一次用水冲洗嘴巴治疗之前清洁口腔,漱口10毫升的复方硼砂漱口3 - 5分钟与膨胀的脸颊交替吮吸,然后吐出来。这两个Kangfuxin解决方案和复合硼砂漱口管理病人化疗的第一天,每天三次,早餐后,午餐,和晚餐,分别,直到病人被诊断为口腔粘膜炎3级或放疗的患者完成整个课程。

如果病人被诊断为0 - 2年级口腔粘膜炎、药物(如Koutai洗必泰,聚维酮碘漱口,外用重组人表皮生长因子外用重组人碱性成纤维细胞生长因子,外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子或西瓜奶油)以外Kangfuxin解决方案或复方硼砂漱口是用于治疗口腔粘膜炎。激素、抗生素或其他治疗方法没有使用。任何病人收到任何上述疼痛控制药物被排除在研究之外。如果患者口腔真菌感染,NaHCO₃和抗真菌剂被用于漱口水,通过适当的文档。如果病人有2级疼痛,利多卡因在漱口水的形式管理,通过适当的文档。

2.4。评估标准

患者监测化疗或放疗的第一天至三年级口腔粘膜炎的出现。疗程期间,受试者对口腔粘膜炎症,包括后咽粘膜、上消化道粘膜炎和口腔疼痛评级使用常见的不良事件(CTCAE) v3.0标准术语标准(18)和工具与标准(19),每天从8点到10点。口腔粘膜炎的成绩,上消化道粘膜炎和口腔疼痛记录。辐射剂量记录与放射治疗的开始和结束时间,休息时间,累积辐射剂量,与毒品有关的不良反应,撤军时间。主要终点疗效评价标准包括口腔粘膜炎的发病率和改变的成绩在辐射;二级终点疗效评价标准包括胃肠道粘膜炎的发病率和改变口腔疼痛放射治疗期间的成绩。

2.5。化疗和放疗

所有患者接受激进的放射治疗,使用调强放射治疗,剂量为66 - 74 Gy总值(每次2.1 - -2.3 Gy)肿瘤体积(制造),60 - 70 Gy(每次2.0 - -2.2 Gy)肿瘤体积总值淋巴结(GTVln), 60 - 66 Gy(每次1.8 - -2.0 Gy)临床目标第一卷(CTV-1) 54-60 Gy(每次1.8 - -2.0 Gy)临床靶体积2 (CTV-2)和50 Gy(每次1.8 - -2.0 Gy)颈部预防。所有患者接受五每周治疗。加速器剂量率和梁的准确性在所有参与医院统一基于质量保证,这是测量和监控,以确保患者辐射剂量治疗期间的可靠性。

2.6。随机化和统计分析

随机生成的代码是分层随机化,由中心分层,使用SAS软件。生成的随机数字计算机被药剂师分配给药。药物是按顺序分配给对象根据入学的时间。在所有参与的医院,一个较小的随机数被分配到一个病人了。SAS统计软件包用于统计分析。rank-sum测试和以及被用来评估治疗的主要终点标准,虽然卡方测试和rank-sum测试是用来评估治疗次要终点标准。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。人口特征

共有240名患者参加这个实验,测试组中包括120和120复合硼砂漱口组。25病人退出试验过程中,因此数据从215例最终评估。人口数据表中列出1。测试和控制组织类似的性别,年龄,身高,体重,Karnofsky得分,过去病史、过敏、分期、化疗方案,和治疗时间。两组之间的差异没有统计学意义()。

3.2。功效

3.2.1之上。口腔粘膜炎的发病率、定时和品位

与对照组相比,口腔粘膜炎的发病率和年级在测试组显著降低(;表2)。三年级口腔粘膜炎的发病率在测试和对照组是40.19%和53.70%,分别。比较两组口腔粘膜炎的成绩,在审判期间以及结束的时候试验,测试药物被发现减少口腔粘膜炎的严重程度(;表3)。

测试组延迟的发生口腔粘膜炎。之间的时间开始化疗和发生1级,2或3口腔粘膜炎明显不同的两组之间(,,、职责;表4)。

同年级的粘膜炎发生时,累积辐射剂量的测试组显著大于对照组(,,、职责;表5)。

3.2.2。上消化道粘膜炎和口腔疼痛的发生率

与对照组相比,测试组显示减少胃肠道粘膜炎的发病率和年级()。病人抱怨的比较两组之间的最高水平的口腔疼痛表明测试药物减少高档口腔疼痛的发生率。两组之间的差异具有统计学意义()(表6)。

3.3。安全性评价

总共有108例(90.0%)不良事件发生在测试组,而对照组103例(85.3%)。然而,使用卡方测试两组的不良事件的发生率,差异无统计学意义()。无论是集团经历了严重不良事件。不良事件的严重程度和结果两组没有显著差异(;)。

4所示。讨论

放射治疗是主要的治疗人大。对于大多数患者局部区域先进的NPC,治疗包括化疗,导致口腔粘膜炎的进一步恶化。近100%的病人患有不同等级的粘膜炎(20.]。粘膜炎被认为是最痛苦的放疗的副作用,和大约15%的患者需要住院治疗21]。此外,它还损害正常组织的耐受辐射,从而限制了辐射剂量(22,23]。此外,粘膜炎会影响化疗的疗效,甚至导致患者撤军。最近的研究表明,放弃或中断放疗残余肿瘤细胞的数量,增加复发的风险,和转移,从而减少病人的存活率(24]。

辐射诱导粘膜炎包括五步机制(25):(1)辐射的第一个细胞凋亡坏死或上皮细胞和破坏他们的补偿通过扩散,导致上皮损伤(26];(2)严重损害是由以下机制[27]:氧化应激,导致细胞,组织,和血管损伤;(3)活性氧可能激活第二信使(如核转录因子NF -κB),促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和白介素6),代谢副产品在微环境;(4)辐射或抗癌药物引起唾液损失,从而降低粘膜表面的保护作用;和(5)化疗降低中性粒细胞细胞的数量,从而减少免疫(28]。

Kangfuxin解决方案促进肉芽组织的生长和血管生成,加速坏死组织脱落,和维修各种溃疡,伤口表面。它作为一种抗炎剂通过消除炎性水肿。此外,它提高了巨噬细胞和淋巴细胞的吞噬能力,增加血清溶菌酶活性,增强免疫力,调节生理平衡和体内平衡。对老鼠的研究表明Kangfuxin解决方案增加中性粒细胞的数量和功能简单的外伤或辐射诱导后伤口。它也促进细胞外基质的合成和分泌皮肤伤口简单造成的创伤或辐射损伤(17]。此外,Chen等人。16)报道,辐射诱导中性粒细胞肌动蛋白功能障碍导致减少中性粒细胞吞噬活动以及减少伤口中性粒细胞数量和功能。这些影响全身照射后延迟愈合。Kangfuxin解决方案在中性粒细胞恢复肌动蛋白功能,从而增加伤口的中性粒细胞数量。你们et al。29日)表明,膜离子通道活动的差异腹膜巨噬细胞之间KangfuxinSolution-treated和对照组没有显著。然而,Kangfuxin溶液活化阴离子通道的开放部分辐照组,扭转抑制后暴露在电离辐射(30.]。Kangfuxin解决方案可以抑制辐射损伤后calcium-dependent钾离子通道的开放,有助于维持正常的细胞功能。这些效应可以促进伤口愈合(15]。

根据2013年跨国癌症协会支持治疗(MASCC) /国际口腔癌症协会(ISOO)指导辅助癌症治疗后粘膜炎(31日),粘膜炎的治疗方法包括激光疗法、冷冻疗法、药物疗法,涉及细胞生长因子、抗炎药、抗生素、涂层剂麻醉止痛剂,天然药物。KGF-1是迄今为止唯一联邦药品管理局批准了口腔粘膜炎的药物预防,但适用于血癌(32]。Xiaoyanling漱口可用于预防温和的头部和颈部癌症——(< 50 Gy)引起的口腔粘膜炎,但这只是表示对放射治疗(31日]。激光疗法、冷冻疗法在临床实践中难以管理。Amifostine建议静脉注射治疗胃肠道粘膜炎。复方硼砂漱口含有硼砂,碳酸氢钠,液化苯酚和甘油。甘油对口腔黏膜有保护作用。此外,它还与硼砂反应和碳酸氢钠生产甘油硼酸钠,提高药物疗效。由于复方硼砂漱口是最常用的漱口治疗口腔粘膜炎,它被选为控制药物在这项研究。

研究表明,口腔粘膜炎的发生率显著低于测试组()。三年级粘膜炎的发病率在测试和对照组是40.19%和53.70%,分别。根据连续的定义基于CTCAE v3.0溃疡或假膜,出血引起的小擦伤导致三级粘膜炎。患者通常不能吃口服药,需要激素和抗生素治疗,导致放射治疗中断。因此,Kangfuxin解决方案减少各级粘膜炎的发生率,尤其是高档粘膜炎,改善病人的耐辐射,确保放射治疗的连续性。这些结果与以前的研究一致。然而,与先前的研究相比,我们的试验使用复方硼砂漱口控制药物。控制药物对粘膜炎的预防效果据说比文献中使用的方法,如复合冲洗口腔液体(0.9%氯化钠+庆大霉素+地塞米松+维生素B₁₂)[30.),0.2%洗必泰磺甲硝咪唑肽(33),或漱口水漱口(0.9%氯化钠+庆大霉素+地塞米松+利多卡因+维生素B) (34]。因此,Kangfuxin解决方案显著降低粘膜炎的发病率,而当前临床常用的方法。在这项研究中,三年级粘膜炎被选为终点,因为我们主要专注于预防。比较两组口腔粘膜炎的成绩,在审判期间以及结束的时候试验,试验药物也可以减少口腔粘膜炎的严重程度()。这个结果暗示,Kangfuxin解决方案是有效地降低高档粘膜炎的发病率。严重的粘膜炎通常是用激素和抗生素治疗。因此,治疗的作用Kangfuxin解决严重的粘膜炎需要进一步调查。

试验的数据显示Kangfuxin解决方案大大推迟了各级口腔粘膜炎的发生。发生的次等级1、2和3粘膜炎分别为18.59±8.13,27.98±8.30,36.88±7.68 d测试组和14.48±6.51,23.68±9.22,30.48±8.84 d在对照组,分别为(,,、职责)。此外,使用Kangfuxin解决方案允许累积辐射剂量的增加和粘膜炎的出现在等级1,2,3 (,,、职责)。以前的研究报告了类似的结果。彭(35)管理Kangfuxin解决方案通过吸入防止radiotherapy-induced口咽黏膜反应在测试组108例与对照组90例,治疗消炎漱口水。结果表明,口腔粘膜炎的发生被推迟。王等人。36)使用Kangfuxin解决方案来治疗37 NPC患者放射性口腔黏膜损伤。维生素B₁₂和KangfuxinSolution-treated集团容忍的辐射剂量明显高于相同级别的口腔黏膜损伤。因此,Kangfuxin解决方案增加了病人的耐受性增加辐射剂量为类似等级的口腔粘膜炎,使病人坚持完成放射治疗。因此,治疗Kangfuxin解决方案可能影响预后。然而,后续研究需要进行证实这个假说。

在这个实验中,工具是用来评估口腔疼痛。Kangfuxin解决方案减少高档口腔疼痛的发生率与对照组相比。口腔疼痛阻止喂养和影响病人的一般生理状况。它需要额外镇痛治疗、肠外营养和液体另类疗法(7- - - - - -10]。更重要的是,病人常常遭受心理负担导致更高的几率治疗不依从主观因素造成的。Kangfuxin解决方案可以减少口腔疼痛,增加病人的依从性。Kangfuxin解决方案可以用来漱口水或吞下。作为一个次要疗效端点在这项研究中,我们还研究了是否Kangfuxin解决方案减少胃肠道粘膜炎的发病率。结果表明,Kangfuxin解决方案减少了测试组,上消化道粘膜炎的发生率与对照组相比),这意味着一个潜在的在胃肠道炎症的预防和治疗作用。然而,这种功效的Kangfuxin解决方案仍然需要严格的临床试验证实。

没有严重不良事件观察试验过程中。不良事件,不良事件严重程度和结果测试和控制组之间没有显著差异。这些数据表明,安全的Kangfuxin解决方案并不是一个问题在临床实践中。由于用户友好的方法通过口腔冲洗,病人可能比其他疗法通常显示更好的依从性。

这个试验包括以下的缺点:(1)缺乏共识的评价功效治疗粘膜炎,由于当前试验旨在测试普遍差异而不是优越感;(2)相对较小的样本大小和短观测时期本试验未能评估中使用的长期毒性Kangfuxin解决方案和NPC患者治疗后的预后;和5 -氟尿嘧啶(3)排斥——(研究者用)治疗的情况下,尽管研究者用最常用的化疗药物之一鼻咽癌。结果没有表明是否Kangfuxin结合研究者用解决方案可以用于治疗鼻咽癌患者。还需要更多的研究来解决上述的局限性。

总之,Kangfuxin解决方案有效地防止chemoradiotherapy-induced口腔粘膜炎,降低发病率的上消化道炎症,并减少口腔疼痛的严重程度,而复合硼砂漱口。它提高了病人的生活质量。它是有效的,用户友好,安全,适合临床应用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这项研究是由中国西部社会治疗和辐射Oncology-RTOG CSWOG-RTOG001。

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