自然产品改善高尿酸血肝肾双重影响

文摘

本文旨在提出天然产物降低尿酸水平的概述与肝肾双重影响。高尿酸血的患病率近年来迅速增加,与其他代谢紊乱密切相互依赖的关系。当前使用的治疗药物包括几个uricostatic和促进尿酸排泄的化学药物被证明是有效控制血清尿酸水平。然而,它们的副作用以及禁忌在某些情况下与肝、肾损伤,或其他条件经常限制其临床应用。因此被更多的关注天然产物作为替代治疗高尿酸血。许多天然产物已经证明有效的表达下调尿酸水平,其中一些可以改善高尿酸血肝肾双重效果。这意味着这些自然产品可以调节生产和尿酸的排泄主要针对关键代谢酶在肝脏或肾脏尿酸转运蛋白。因此,这些天然产物可能会有更强的效力和更广泛的应用程序,这可能是治疗高尿酸血在诊所。

1。介绍

尿酸是嘌呤代谢的最终产品在人类的身体,来自双酶催化后次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XOD) [1]。通常它有多个生理效应,包括调制的免疫反应,调节血压和控制反/ prooxidative平衡[2]。overgeneration尿酸或者减少其排泄会导致高尿酸血。高尿酸血的危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素、环境因素、饮食习惯。全国健康和营养调查2007 - 2008年在美国和台湾营养调查表明,血清尿酸(SUA)水平增加而摄入肉类、海鲜、啤酒和酒精,特别是相应的(3,4]。在过去的几十年中,饮食的改变,高尿酸血的患病率增加。高尿酸血的发病率是男性和女性之间的21.2%和21.6%,分别在美国(5),台湾男人和女人之间的42.1%和27.4% (6]。高尿酸血预计是第二受欢迎的代谢病后2型糖尿病在未来(7]。

尿酸是众所周知的主要风险因素的发展中痛风症状(8]。最近,高尿酸水平已被确认的所有代谢密切相关疾病,如肥胖、高血压、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病,冠心病,中风,除了参与痛风和慢性肾病的发病机制9- - - - - -13]。据报道,代谢综合征(MS)的患病率高痛风患者之一。甚至在那些没有痛风,MS的患病率高10倍以上的尿酸水平的10 mg / dL或更高版本与尿酸的水平相比小于6 mg / dL。因此,高尿酸水平与女士,女士的发生率也显著增加尿酸水平(14]。

2。机制导致高尿酸血和当前目标药物

尿酸的生产是由内生(核苷酸来自细胞的新陈代谢)和外源性(饮食)前体运送到肝脏,和排泄通过肾脏肾血浆流量控制,肾小球滤过,近端管式交流。腺嘌呤和鸟嘌呤核苷可以催化生成次黄嘌呤和鸟嘌呤核苷,分别。通过酶的作用XOD guaninase、次黄嘌呤和鸟嘌呤转化为黄嘌呤,它们随后催化成最终产品由XOD尿酸。XOD被证明是有效的抑制剂的患者过度分泌的尿酸(29日,30.]。XOD可以使用高灵敏度检测方法等的多种人体组织,但它在其他组织的活动只有1/10到1/1000的价格相比肝组织(31日,32]。

据报道,排泄是主要的关键因素高尿酸血少,约占90%的情况下(29日]。大约三分之二的通过肾脏尿酸负荷被消除,而胃肠道消除了三分之一(33]。因此,肾脏调节尿酸水平的另一个重要的器官。几乎所有的尿酸从肾小球滤过,而postglomerular重吸收和分泌调节尿酸排泄的量。近端小管负责的重吸收和分泌尿酸,大约90%是重吸收入血(34]。因此,尿酸盐肾近端小管运输系统起着至关重要的作用在测定血清尿酸盐的水平(35]。据报道,尿酸盐阴离子交换剂1 (URAT1 / SLC22A12)和葡萄糖转运体9 (GLUT9 / SLC2A9)尿酸再吸收中发挥着重要作用。类似于重吸收,尿酸分泌在人类近端小管执行主要由换热器有机阴离子转运蛋白1 (OAT1 / SLC22A6)和/或OAT3 (SLC22A8) [36]。图1尿酸分泌的过程和肾近端小管的重吸收和转运蛋白。因此,要么overgeneration尿酸(主要在肝脏),如女士或者饮食富含果糖和嘌呤,或减少其排泄(主要在肾),如急性肾功能衰竭或顺向一些药物,会导致高血清尿酸水平。

非药物治疗包括饮食不好purine-rich食品,糖,酒精,和丰富的蔬菜和水的摄入量对于高尿酸血是必要的。然而,这是不够的患者高尿酸水平。药物治疗是必需的。由于尿酸盐内稳态之间的平衡主要取决于生产肝、分泌,肠和肾小管的重吸收和排泄,uric-acid-lowering药物作用于抑制生成,减少吸收,增加分泌。目前,高尿酸血的长期治疗的目的是调节关键酶的活动参与的代谢和排泄尿酸,比如XOD和URAT1。药物主要分为两类:uricostatic药物(如别嘌呤醇)和促进尿酸排泄的药物(如sulphinpyrazone、丙磺舒、benzbromarone) (37]。uricostatic药物的目标主要集中在XOD,例如,别嘌呤醇,抑制XOD因为它是次黄嘌呤的模拟。别嘌呤醇uricostatic使用的经典治疗药物和oxypurinol tisorurinol, febuxostat, topiroxostat等等uricostatic效果相同。因为肾脏重吸收大约90%的过滤尿酸盐,抑制吸收促进尿酸排泄的药物尤为重要。小肠负责体内尿酸排泄总量的30%。到目前为止,抑制肠道排泄的药物研究一直是罕见的。uricostatic和促进尿酸排泄的药物被证明是有效的控制血清尿酸水平;然而,副作用常常限制其临床应用。别嘌呤醇治疗的患者中,约有2%的患者出现皮疹,0.4%患者肾功能衰竭,或伴随的噻嗪类利尿剂治疗可能经历严重的反应,称为别嘌呤醇超敏反应综合征(38]。促进尿酸排泄的药物如sulphinpyrazone和丙磺舒相对肾结石患者的禁忌。Benzbromarone可用于慢性肾脏疾病患者但可能引起的肝毒性的风险(39]。

3所示。为改善高尿酸血自然产品

在过去的几十年中,越来越多的注意力都集中在天然产物作为替代方法在治疗高尿酸血。天然产物减少尿酸也是主要分为两类:uricostatic和促进尿酸排泄的药物。有大量的中药或提取的化合物被证明能够抑制XOD活性减弱尿酸的生产。土茯苓、葛根、芒果苷、芹菜、姜黄、益母草,小檗碱,等等被评估为活跃在XOD抑制酶,从122中药选择根据临床疗效和处方频率治疗痛风和其他高尿酸血相关疾病(40]。相对较少的研究报道天然药物对肾尿酸盐交通系统的影响。剂量的槲皮素,50和100毫克/公斤,可以有效地上调OAT1和表达下调GLUT9和URAT1 hyperuricemic小鼠的肾脏41]。七叶亭和七叶灵被发现通过移植肾功能改善高尿酸血和OAT1。通过抑制GLUT9或URAT1 hyperuricemic老鼠的肾脏,fraxetin fraxin可以在一定程度上提高尿酸盐排泄。秦皮香豆素据报道是导致其功能调节ABCG2 (SUA水平较低的42]。

报道中药物治疗高尿酸血,我们发现一些药物扮演通过肝肾双重监管,同时通过针对XOD和排泄,可增强其功能和拓宽其应用条件。大多数的这些药物属于中药及其组件。在本节中,我们关注的天然产物对高尿酸血肝肾双重影响。搜索这些自然产品,我们首先使用PubMed以下关键词:“尿酸”或“高尿酸血”或“痛风”和“药用植物”或“草”或“草药”或“天然产品”或“植物学期刊”或“植物疗法”和“黄嘌呤氧化酶”或“XOD”或“XDH”。在此基础上,我们寻找肾尿酸盐分开传输,使用单词如“排尿酸药”或“URAT1”或“GLUT9”或“OAT1”或“OAT3”或“OAT4”或“ABCG2”或“NPT1”或“NPT4”或“MRP4”或“PDZK1”。此外,我们还为上述关键字搜索从CNKI中国(中国国家知识基础设施)和WANFANG数据知识服务平台。表中列出的结果1。

3.1。天然产物与抑制尿酸的生成和吸收的影响(目标URAT1、GLUT9和XOD)

在肾脏,尿酸盐的吸收可分为两个阶段:尿酸盐是首先从肾小管吸收腔肾小管上皮细胞(主要是由URAT1),随后,吸收血液在管状上皮基底膜(主要是由GLUT9) (43]。肾脏特定尿酸盐转运体URAT1榎本失败(SLC22A12)最初是被et al。证明这种分子的药物目标改变血清尿酸水平,导致特发性肾hypouricemia [44]。URAT1蛋白是本地化的刷状缘膜近端小管。它参与顶端(腔)吸收主要尿尿酸盐的近端小管细胞,从而影响重吸收。的在活的有机体内实验发现URAT1生物目标的促进尿酸排泄的药物,包括丙磺舒、消炎痛,6-hydroxybenzbromarone,水杨酸45]。李等人首次报道,GLUT9 (SLC2A9)是一个基因与SUA水平(46]。后来类似的结果已经被其他几个研究报告(47- - - - - -52]。人类GLUT9有两个亚型(GLUT9和GLUT9N)根据氨基的细胞内部分地区的拼接(47]。当人工极化MDCK细胞表达,GLUT9(或长形式)表达在基底的一面,和GLUT9N简短(或形式)是表示在顶端的一面。GLUT9N传输尿酸从肾小管腔上皮细胞,而GLUT9凌日尿酸从上皮细胞进入tubulointerstitium或血液(44]。研究表明,GLUT9扮演更重要的角色比URAT1尿酸的吸收(53]。

在在体外研究,侯等人表明,龙眼干种子提取物(LSE)及其活性成分抑制XOD以剂量依赖的方式(15]。在在活的有机体内实验中,发现了伦敦政治经济学院能够降低血清XOD活性和hyperuricemic老鼠SUA水平。此外,伦敦证交所增加GLUT1但减少GLUT9肾脏蛋白质水平,分别。这些结果表明,龙眼种子对高尿酸血和表明其效果取决于有效抑制XOD和调制尿酸盐转运蛋白。曾庆红等人研究的影响Plantago asiatical .草药提取物(pah)血清水平的小鼠高尿酸血尿酸水平。结果表明,多环芳烃可以明显改善高尿酸血。机制包括下调肝ADA和XOD减少尿酸的生产和提高尿酸盐排泄和减少尿酸盐再吸收通过抑制肾URAT1 [16]。岩白菜素属于异香豆素化合物,可以保护肝脏,减少溃疡,改善免疫功能(17),XOD抑制活动(54]。岩白菜素周和陈用于治疗高尿酸血oxonate钾引起的小鼠模型(18]。结果表明,岩白菜素显著降低SUA和肌酐水平,和尿素氮在小鼠模型提高了24 h排泄尿酸、肌酐。岩白菜素明显降低URAT1的表达和GLUT9模型小鼠的肾脏。徐的实验表明,海参皂苷和多糖Pearsonothuria graeffei(Pg),刺参(Aj),瓜参frondosa(Cf)Isostichopus badionotus(Ib)可以显著降低高尿酸血SUA水平引起的小鼠喂食酵母提取物粉末为14天,和所有的天然产物能抑制肝XOD和腺苷酸脱氨酶(ADA)的活动。此外,海参皂苷和多糖被发现表达下调的mRNA水平肝ADA XOD和肾GLUT9,这是重要的运输过程中尿酸的再吸收19]。施等人探讨葛根素的作用在hyperuricemic老鼠SUA内容和途径。这项研究的监控指标hyperuricemic老鼠与葛根素干预,如安和苏阿、氧化酶XOD活性,体内尿酸的排泄。结果表明,在合理的剂量葛根素是有利于提高SUA水平通过抑制XOD活性和促进尿酸排泄(20.]。

3.2。天然产物与抑制尿酸的生成和促进分泌的影响(目标OAT1、OAT3和XOD)

有机阴离子和尿酸盐转运蛋白OAT1 (SLC22A6)和OAT3 (SLC22A8)可以作为尿酸盐/ dicarboxylate换热器(55- - - - - -57),发现在相同的基底外侧细胞表达OAT4 [58]。基因敲除研究在活的有机体内发现没有OAT1或OAT3略uricosuria下降,表明他们在尿酸盐排泄的主要功能是(59]。

周等人研究了皂苷的影响从山药Nipponicae高尿酸血模型和验证这些皂苷的抗炎效果在体外。高尿酸血模型小鼠,发现山药Nipponicae总皂苷在不同剂量(600、300和30毫克/公斤)可以显著降低尿酸水平通过ADA和XOD抑制活动。与此同时,这些皂甙可以上调OAT1[的表达21]。许的研究表明,antihyperuricemia皂素和nonsaponin残留肝XOD和ADA的抑制有关的活动。食用海参saponin-EA也可以显著降低血清尿酸水平18.1%。EA发现增加尿酸的分泌和移植肾的mRNA水平有机阴离子转运蛋白1 (OAT1)。此外,肝XOD和ADA的表达和活动被EA (19]。

3.3。天然产物与抑制的一代的影响,吸收,促进分泌的尿酸(目标燕麦、GLUT9和XOD)

绿茶多酚(三磷酸鸟苷)通常是众所周知的主要活性成分在绿茶具有多种药理作用。在一项研究探讨三磷酸鸟苷对SUA水平的影响,结果发现,三磷酸鸟苷明显减少SUA水平以剂量依赖的方式在钾oxonate-induced hyperuricemic老鼠。此外,三磷酸鸟苷降低XOD表达肝脏URAT1表达减少和增加OAT1 OAT3表达在肾脏,这表明三磷酸鸟苷可能减弱SUA水平通过降低生产和增加尿酸的排泄22]。胡等人发现栀子苷明显降低了SUA水平和增加尿酸排泄。这种化合物从中药明显抑制肝XOD活动和监管的表情肾尿酸盐转运蛋白在小鼠23]。菝葜锐利是一种植物在中国南部和中部地区广泛种植。根和根状茎菝葜锐利在中国传统医学(中医)用于治疗痛风和高尿酸血相关条件的症状,包括炎症和一些恶性肿瘤(60,61年]。侯等人的研究表明,别嘌呤醇结合pallidifloside D的协同效应与血清和肝XOD抑制肾GLUT9差别upregulation mOAT1,对这些基因和URAT124]。陈竺和研究和发现的总皂苷薯蓣属可以显著减少的SUA水平高尿酸血引起的大鼠腺嘌呤和乙胺丁醇。的机制可能与抑制XOD活性,以及增加尿酸的排泄的差别通过对这些基因的高表达URAT1 upregulation OAT1和OAT3 [25]。曾庆红等人研究的影响Lagotis brevituba马克西姆提取物(加快)在小鼠高尿酸血尿酸的水平(26]。结果表明,加快拥有antigout效果。的主要机制包括抑制肝XOD活性的表达下调肾URAT1 GLUT9,移植在hyperuricemiamice OAT1表达式。王等人发现p . sibircumLaxm。醇提取物能明显降低SUA水平,相关的机制是抑制肝XOD活动和肾尿酸盐转运蛋白的调节。此外,酒精提取的p . sibircumLaxm。显著降低小鼠肾GLUT9 mRNA表达水平和调节OAT1 mRNA的表达。剂量的8.0克/公斤,p . sibircumLaxm。酒精提取也显著降低小鼠URAT1 [27]。

全方煎剂(MSD),复杂的中药配方,最近几十年已经使用和被证明是有效的治疗痛风和高尿酸血。华等人调查MSD hyperuricemic小鼠的影响。默沙东公司可以降低SUA水平、血清肌酐和面包,在肝脏和血清抑制XOD活动。它还调节OAT1和表达下调URAT1蛋白质hyperuricemic小鼠肾组织的表达以剂量依赖的方式(28]。

4所示。结论

很多天然产物已经证明有效的表达下调尿酸水平,其中一些目标生产和尿酸的排泄。在这种情况下,功能更强大,应用条件的病人将有更少的限制。因此,这些天然产物治疗高尿酸血在未来应给予更多的关注。然而,治疗效果的临床研究这些天然产物和底层机制仍然是必需的。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这手稿是由中国国家自然科学基金的资助(81573894,81573894),中西医结合人才计划(zy3 - rcpy - 4 - 2014),三年行动计划的上海市卫生和计划生育委员会(zy3 - cccx 2 - 1002),上海市教育委员会和程序(E03008)。

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