文摘
痴呆是一个心理和生理残疾的主要原因。血管性痴呆(VaD)是第二个最常见的原因后痴呆阿尔茨海默病(AD)构成人口10 - 15%的痴呆症。目前还没有批准的药物选择和监督和传统anti-AD疗法只提供温和,短期救济与监督相关的症状。草药已被用于痴呆症症状几个世纪以来的管理和提供可行的治疗VaD因其多组分和多目标的方法。本综述的目的是提供一个更新的草药研究的现状概述,重点是中草药,治疗VaD或痴呆。还提供了一个案例研究展示小说的开发过程标准化的复杂的草药配方和监督。本文揭示了一些初步的证据支持使用单一和复杂的草药准备VaD和痴呆。多个问题与临床和临床前研究已确定和未来的研究方向进行了讨论。
1。介绍
痴呆是一种综合征与进步的障碍在记忆和学习能力,认知能力,行为,日常生活活动和生活质量。全世界有超过4750万人患有痴呆症,770万新病例被添加到痴呆池(每年1]。在澳大利亚,有超过353800人患有老年痴呆症,数量估计在2050年增加到900000 (2]。痴呆症已超越脑血管疾病和肺癌成为澳大利亚第二大死因(3]。
有许多类型的痴呆,其中血管性痴呆(VaD)是第二个最常见的原因在阿尔茨海默病(AD)。其他常见形式的痴呆包括帕金森病、和路易体痴呆,额颞叶痴呆,亨廷顿氏舞蹈症,酒精相关的痴呆症。监督与脑血管和心血管疾病有关,是10 - 15%的痴呆症病例在西方国家。在发展中国家,VaD的患病率较高,占大约30%的痴呆症患病率,这部分是由于贫穷的控制心血管危险因素(4]。通过经常与其他形式的痴呆特别是广告共存。事实上,后期研究表明,40%以上的临床诊断和监督的情况下也有广告类型的退行性神经病理学,这是最常见的一种混合痴呆(5]。
目前胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂治疗是最有效的药物选择广告(6]。这些药物也被使用在一些国家签人VaD症状缓解,但这些干预措施的安全性和长期疗效的VaD仍然不确定。
没有满意的药物疗法,许多患有VaD或痴呆和他们的护理人员补充医学。常见的补充医学干预和监督和痴呆和老年痴呆症风险评估包括草药、针灸、保健品、瑜伽、太极、和音乐疗法。使用草药治疗衰老相关疾病的文献记载了2000多年前古代中国草药被用来提高记忆功能和增加寿命7]。早期临床前和临床证据支持使用草药作为单个草药制剂或作为监督复杂的草药配方。本综述论文旨在提供一个更新的证据支持的概述的一些常用草药和草药组合,以中药治疗为主的疾病。与中药相关问题和挑战进行了讨论,并提供了一个案例研究来展示小说的开发过程复杂的草药配方和监督,利用现代制药和药理技术。
2。血管性痴呆的病理生理学和治疗选项
认知障碍(尤其是执行功能障碍)和监督的主要症状,也会导致情绪障碍和行为,降低生活质量。根据所涉及的血管和病理过程,通过采用可分为大血管痴呆(多个梗塞或multi-infarct痴呆),小血管痴呆(小血管疾病和microinfarction),战略梗塞痴呆,hypoperfusive痴呆,痴呆相关血管病(高血压、淀粉样蛋白),出血痴呆,家族性血管性痴呆。
与监督的主要危险因素包括高血压、高血脂、糖尿病、遗传性格,心脏疾病,缺乏运动和肥胖(8]。的病理生理学和监督是复杂的。它把血管之间的交互目的(脑血管疾病和血管性因素),大脑的变化(梗塞、脑白质病变和萎缩),和宿主因素(年龄、教育程度)9]。最后共同aetiopathogenic途径通常属性缺氧,hypoperfusive或闭塞的过程导致缺血性损伤在不同的大脑区域与随后的认知和记忆功能障碍(图1)[10]。其他致病因素,如广告、淀粉样蛋白沉积,老化,动脉粥样硬化也促进和监督的发展通过炎症和氧化应激(8]。
目前,缺乏有效的药物干预和监督。标准的治疗主要集中在管理和预防更多的脑损伤症状通过识别和控制心血管和脑血管风险的使用,例如,降压药阿司匹林、他汀类药物、血管保健,糖尿病,和生活方式的修改11]。几类anti-AD药剂标示外使用VaD症状管理。胆碱酯酶(ChE)抑制剂(多奈哌齐,加兰他敏,和卡巴拉汀)和NMDA受体拮抗剂(美金刚胺)显示一些适度的短期临床效益改善认知功能;然而,大多数这些研究未能证明全球功能显著改善,日常生活活动,和生活质量12]。到目前为止大多数的研究都是在一个相对较短的时间(5 - 6个月);因此这些干预和监督的长远利益和安全没有被验证。
3所示。个人草药用于监督
有悠久历史的草药使用来提高记忆和认知功能和管理行为和心理症状与痴呆相关/监督。一些最常用的和研究草药包括银杏叶,Huperzia serrata,姜黄,植入monnieri耳人参、三七、丹参、番红花,和茶树。表1总结了命名法、关键生物活性化合物,这些草药的作用和机制。
3.1。银杏
银杏叶叶提取物(银杏)是研究最多的中药材之一。银杏叶提取物被广泛用于摩根大通在许多欧洲和亚洲国家记忆障碍。银杏的主要成分包括黄酮醇苷类(例如,槲皮素和山柰酚)和萜类化合物(例如,ginkgolide和bilobalide) (13]。临床前研究表明,银杏减少氧自由基放电和炎性巨噬细胞(抗氧化和抗炎)的功能、减少生产皮质类固醇(抗焦虑),增加葡萄糖摄取和利用和三磷酸腺苷(ATP)的生产(14]。银杏似乎也通过增加红细胞可变形性和提高血流量降低红细胞聚集,诱导一氧化氮生产,与血小板活化因子受体(14]。EGb761(一个标准银杏制剂)治疗也在subventricular提高神经干细胞的增殖区和齿状回15)和加速经济复苏的病理突触可塑性16]在老鼠和监督模型。在老龄大鼠模型中,EGb761减少循环自由胆固醇和大脑淀粉样前体蛋白生产(17]。
在动物实验中,银杏叶提取物在神经保护的影响和认知障碍已被证明在各种脑缺血模型大鼠(18,19],老鼠[20.,沙鼠(21,22]。在最近的一项研究在老鼠two-vessel(双边颈总动脉)occlusion-induced VaD模型,治疗bilobalide显著提高动物的学习和记忆能力在莫里斯水迷宫任务(23]。
在健康的年轻成年人,银杏治疗可以提高处理速度,工作记忆、执行功能和认知24]。血管性认知障碍患者与80年的一项研究中(不诊断为痴呆),银杏提取物的联合治疗与常规治疗阿司匹林在三个月内显著提高执行能力,注意力,抽象思维、延迟内存和取向与对照组相比(阿司匹林治疗)25]。
痴呆的证据支持使用银杏仍然是有争议的。尽管一些临床研究没有显示银杏痴呆组和安慰剂之间的显著差异(26),大量的临床试验证明,银杏改善记忆丧失和浓度和降低痴呆患者的焦虑和/或监督。例如,随机,双盲,安慰剂对照试验的216名参与者与广告或血管性痴呆有显著改善注意力和记忆功能EGb761-treated组24周治疗后(27]。在最近的一个试验中,有404人患有老年痴呆症(公元333和/或混合痴呆和71 VaD) 761 240毫克银杏叶提取物或安慰剂治疗24周。结果表明,银杏治疗显著改善认知功能和神经精神症状(28]。没有广告和VaD组之间的差异被发现。这些效应已经被数个荟萃分析证实,表明银杏治疗企稳或减缓认知能力下降,功能,和行为(26,29日,30.]。最近出版的系统回顾,九个相对高质量的临床试验(包括六个研究参与者与VaD痴呆或混合)招募,报道称EGb761不仅神经认知的提高成绩,还可以提高患者的日常生活活动广告和/或杂痴呆VaD (30.]。
3.2。Huperzia serrata
Huperzia serrata中医历史悠久的条件包括压力、肿胀,精神分裂症、重症肌无力、有机磷中毒。的主要生物活性成分Huperzia serrata属于石松属植物生物碱的家人包括石杉碱甲(胡帕人),石杉碱甲B (HupB) hyperzinine, carinatumin, carinatumin B,所有这些拥有antiacetylcholinesterase属性(31日]。特别是胡帕人成为全球在1980年代被发现后的使用作为一个强有力的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆(疼痛)。此外,胡帕人也已被证明能够发挥其他药理作用包括抗氧化,抗炎,antiapoptosis,反β淀粉样肽分裂、抑制oxygen-glucose剥夺和NMDA受体拮抗(32,33)(表2)。
大部分的胡帕人迄今为止进行的临床试验在中国和AD患者调查了其效果。胡帕人治疗AD的荟萃分析确定了11个研究(一个开放研究,两个案例报告,八个控制临床试验),其中4个试验包括474名患者(235年胡帕人治疗组在对照组和239)包含在最终的分析(34]。结果表明,胡帕人(300 - 500年克/天)显著提高认知功能,如评估细微精神状态检查(MMSE)、日常生活活动(ADLs)。同样,最近六个临床试验的Cochrane系统回顾共有454名患者认为胡帕人治疗导致一般认知功能的改善,全球临床状态、行为障碍,和功能性能,以最小的副作用在AD患者35]。20的另一个系统回顾和荟萃分析相关的涉及1823名参与者表现出胡帕人(200 - 800年的有利影响克/天)在改善认知功能,作为衡量MMSE,长谷川痴呆量表(HDS)和ADL (36),虽然作者指出,结果进行解释时应特别谨慎由于穷人包括试验的方法学质量。
研究包括VaD患者,Cochrane综述调查VaD胡帕人,但只发现一个小型研究涉及14个参与者中胡帕人被发现没有比安慰剂(37]。随后的荟萃分析患者安慰剂对照的胡帕人相关的广告和VaD确定八个广告与733年和92年两个监督试验参与者,分别为(38]。胡帕人治疗(100 - 500年克/天)被证明显著改善患者的ADL评分的广告和VaD的病人,和更长的治疗时间导致改善AD患者的疗效。然而,在这些评论指出,缺乏高质量的数据,单个临床试验的小样本大小,干预和短时间限制公司的结论对胡帕人的临床疗效,强调严格的随机对照试验的必要性与大样本大小。
3.3。姜黄
姜黄(姜黄)是一个食品香料,着色剂用于中国,印度,和阿育吠陀医学,几个世纪以来已经被应用于治疗准备治疗许多疾病如胰腺炎、关节炎、癌症、炎症、神经退行性和消化紊乱。姜黄素和curcuminoids姜黄的主要生物活性成分组成的三个结构密切相关的化学成分:姜黄素,demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin [39]。从动物和/或数据在体外研究表明,姜黄素可以影响与痴呆相关的多个病理目标通过抑制脂质过氧化反应,清除活性氧(ROS)和活性氮物种,抑制NF-kB激活,其抗炎行动(31日,40]。它也表明,姜黄素可以直接绑定小块聚合和原纤维形成β-淀粉样蛋白物种(41]。
动物研究表明,姜黄素对VaD提供保护作用发挥抗氧化和抗炎作用。一些亚洲人群的患病率较低的广告已被归因于curcumin-rich饮食。1010年亚洲老年人无痴呆的一个基于人群的研究表明,食用含有咖喱的姜黄与认知功能有关的MMSE (42]。基于这些发现几个临床试验启动(43- - - - - -45]。一名飞行员随机,双盲,安慰剂对照试验评估补充姜黄素的药物动力学和影响(1 - 4克/天)在34 AD患者6个月(44]。研究结果显示轻微改善MMSE评分无明显的副作用;然而解释这些发现是有限的,由于小样本大小,短的随访期间,安慰剂组和缺乏认知能力下降。在另一个24个月,随机对照试验在36轻中度AD患者和2000毫克和4000毫克/天的姜黄素C3复杂®在24周没能证明任何临床或生化证据表明广告的姜黄素的功效46]。缺乏积极的结果可能归因于姜黄素的溶解度和生物利用度相对较低。进一步的研究需要关注的活性成分姜黄素,以确定姜黄素治疗痴呆的治疗价值。
3.4。人参
人参(任沈)和田七(三七)是两个重要的成员人参物种和中医几个世纪以来一直用于治疗动脉粥样硬化、高血压、血栓形成、外部损伤和疼痛。此外,人参对学习和记忆和显示疗效可能是有用的在发展中补充剂预防或潜在治疗的广告(47,48]。的主要生物活性成分人参皂苷含量(例如,皂苷含量Rg1, Rg3,和Rg5),被认为有抗氧化,抗炎,抗凋亡作用[49]。此外,人参皂苷Rg5减少淀粉样蛋白——已被证明和胆碱酯酶活性50),而人参皂苷Rg3也已被证明能够促进淀粉样肽降解通过增强基因表达(51- - - - - -54]。此外,研究表明人参降低血压和改善血液循环通过血管舒张活动(55]。
人参被广泛用于治疗痴呆症症状在许多亚洲国家;然而大多数研究对认知的影响一直在研究动物和健康的人。临床试验数据表明,人参适度提高思考和工作记忆在健康志愿者。(56,57]。两项试验表明,12周治疗人参改善广告评估Scale-Cognitive次生氧化皮(ADAS-cog)分数在广告参与者58,59]。
最近的两个小非盲试验演示的潜在疗效人参广告(59,60]。在以前的研究中,显示出显著影响ADAS-cog和临床痴呆评定(CDR)后24周治疗的低或高剂量(4.5克或9克/天)人参与控制(58),受试者随访2年期间认知功能评估每12周使用ADAS和韩国版本的MMSE (K-MMSE)。长期疗效评估的影响人参随访期间,认知功能是持续的。公元87年在后者的研究中,参与者(58人参组和对照组39)有12周的治疗人参粉(4.5克/天)产生显著改善ADAS-cog和MMSE分数(59]。临床好处也被证明人参结合银杏改善认知功能在健康受试者14,24,61年- - - - - -63年]。
更少的研究一直在进行田七。一个随机对照试验和VaD 40人,其中12周的补充的效果进行比较田七duxil,药物,增加氧气脑组织中,显示记忆功能显著提高在这些特定的草(64年]。试验中64老年人腔隙梗死(脑血管疾病)的可注射形式的影响田七提取(Xueshuantong)进行调查。四周治疗Xueshuantong相对脑血流量显著增加和改进反诽谤联盟得分,虽然MMSE分数显示无显著变化(65年]。大规模、长期的研究使用标准化提取物需要证实人参治疗痴呆的临床疗效和监督。
3.5。一种monnieri
一种monnieri(婆)已经在阿育吠陀医学传统上用于治疗包括疼痛、哮喘、发烧、炎症,和记忆力衰退66年]。各种机制可能参与神经保护和记忆增强婆罗米语如提高抗氧化活性的影响(67年],自由基清除[68年),绑定和金属离子的解毒69年),修改的乙酰胆碱水平(68年通过血管扩张,增加脑血流量(70年]。负责改善学习和记忆的成分是由于甾体皂苷和bacosides A和B [71年]。Bacosides增强激酶活性和神经细胞合成,与突触活动的恢复,最终改善神经冲动传输(72年]。
婆罗米语提高运动学习、获取和保留和延迟新习得的行为在动物的灭绝73年]。一系列临床研究已经证实的急性和慢性神经认知影响婆罗米语在健康老年人(74年]。六个随机对照试验的系统评价使用300 - 450毫克的剂量每天婆罗米语表明,复合优先提高辅助存储器,尽管这些试验的补充时间是不足以证实的婆罗米语对认知的影响75年]。澳大利亚研究理事会长寿干预(ARCLI)研究中,随机,双盲,安慰剂对照,3-arm与这些相应平行的组织临床试验正在试图解决这个问题通过检查12个月婆罗米语管理局对认知能力的影响健康的参与者(465年76年]。一项研究评估CDRI 08年6个月治疗的影响,一个标准化的婆罗米语提取在AD患者的认知功能,也被同样的团队计划(74年]。
3.6。番红花
番红花(Xi红花)通常被称为藏红花用于中药抗抑郁药,解痉,anticatarrhal。数据从在活的有机体内和在体外研究表明,藏红花具有抗炎、抗氧化和抗凋亡属性(77年]。藏红花提取液可以改善学习和记忆功能在ethanol-induced记忆障碍小鼠和改善脑缺血诱导的氧化损伤大鼠海马(78年,79年]。藏红花素、藏红花的主要组成部分和一个强大的抗氧化剂,被认为是主要负责藏红花对中枢神经系统的保护作用[80年]。它也表明,藏红花可以作为抗抑郁药物和抗血小板剂(81年),这两个可能为痴呆症患者/ VaD提供额外的好处。
最近几年,藏红花被用于神经疾病(82年]。在广告参与者22-week双盲一个随机对照试验表明,藏红花(30毫克/天)在认知导致相应的提高多奈哌齐(10毫克/天)虽然具有更好的耐受性(83年]。广告的另一个16周的双盲试验参与者,与安慰剂比较相同剂量的藏红花,藏红花补充导致更好的结果比安慰剂(认知功能83年,84年]。这些发现支持长时间需要更大的试验。
3.7。茶树
茶树,俗称茶,被广泛使用作为一种健康饮料,在亚洲尤其是在绿茶的形式。的主要生物活性成分茶多酚、咖啡因和氨基酸。儿茶素多酚成分,epigallocatechin-3-gallate (EGCG),是最有效的生物活性成分的绿茶。ECCG被证明能够发挥神经保护/ neurorescue活动通过各种机制的差别包括对这些proapoptotic基因,海拔α分泌酶活性和抑制分泌酶活性,抗炎、清除活性氧,稳定线粒体功能的31日,85年,86年]。
动物和流行病学研究表明,饮用绿茶授予保护大脑衰老过程。逆相关性茶消费和广告和其他神经退行性疾病的发病率一直建议(86年),虽然纵向和横向研究调查绿茶对认知功能的影响产生了混合的结果。
一个横断面研究评估饮用绿茶对认知功能的影响在1003年,日本超过70岁的参与者显示,日常消费的两个或两个以上的杯绿茶(100毫升/杯)与认知障碍的患病率较低(87年]。最近的一项双盲,抵消,受试研究比较了27.5 g绿茶提取物对工作记忆的影响在12个健康受试者显示,绿茶增加工作记忆,这表明绿茶可以有效治疗痴呆认知障碍等疾病的88年]。723日本的另一个前瞻性人群为基础的研究参与者与正常基线的认知功能发现,老年痴呆症的发病率显著低于那些消费绿茶1 - 6天/周相比,那些没有消费绿茶(89年]。相比之下,一个双盲随机对照研究评估的影响绿茶消费(2 g /天)33养老院居民与认知功能障碍无法显示显著改善认知功能评估MMSE (90年]。
总之,多种草药了潜在疗效改善痴呆认知功能和/或监督。然而,大多数证据来自于临床前研究,这些研究没有直接验证通过的人。此外,等离子体的生物活性成分的浓度这些草药一般低于水平能够产生有意义的药理作用。这些临床效应的一种可能的解释是这些生物活性成分药理和临床结果实现协同交互导致超过预测的单个组件的活动。然而,普遍缺乏证据支持这一理论,还需要进一步的研究来评估合作的草药,如下详细的部分4.1。
4所示。复杂的草药配方
4.1。机制和协同效应
多种草本植物往往结合在复杂的配方在一些传统医学系统治疗各种疾病。从理论上讲,这种多组分和多目标的方法可能适合疾病等复杂的目的和病理生理学和监督。
中医,使用multiherbal疗法使用20草药的支撑着其独特的理念和全面的方法。根据中医理论,多种草药都包含在一个复杂的草药配方基于“小君的原则(皇帝)-陈(部长)左(助理)-史(快递)。”“君”草是治疗的关键组成部分的公式直接针对疾病,“陈”包括草药来缓解疾病的伴随症状和/或增强的影响关键的草,“左”草降低毒性的草药配方,和“史”草促进交付活性成分配方的靶器官和/或内的影响。
Jun-Chen-Zuo-Shen理论描述了一个复杂的互动关系,草本植物在一个复杂的草药配方实现协同交互提高分布和/或改善/防止潜在的副作用。其中的一些可以被解释药物的相互作用。例如,草药配方中生物活性成分相互作用提高溶解度和随后的生物利用度,使他们能够影响多个与疾病相关的治疗靶点和/或增强代谢有毒成分从而减少副作用(91年]。
证据来支持这些有益的相互作用是非常有限的,结果仍有争议。数据的缺乏是造成部分缺乏强劲的研究方法来研究多组分协同作用的草药或草药配方。最常用的两种方法为研究合作的组合指数(CI)和isobole方法。两种方法已经开发出来以确定协同或敌对的两个或两个以上的单一实体的代理之间的交互作用于同一个目标/受体和需要的剂量反应关系的确定及其组合各个组件(92年]。然而,这些方法是不够的协同评价在多组分的复杂的草药配方与多个治疗靶点/受体(93年]。
系统分析或系统对系统的使用(s2)方法获得动力的研究多目标协同行动。利用计算科学,s2方法集成了数据从文学和实验研究。s2进行分析是通过对接过程中单个化合物的三维结构感兴趣的匹配对已知结构的相关关键治疗与疾病相关的蛋白质的目标使用电脑软件。然而,普遍缺乏生物活性成分的化学和药理学特性信息的许多草药,因此s2的使用方法研究复杂草药配方中仍然是一个挑战(92年]。
4.2。复杂的草药配方VaD的临床证据
目前的临床证据支持使用复杂的草本配方用于痴呆和/或VaD依然疲软和争议。只有数量有限的报告发表在英语,研究复杂的草药配方和监督的有效性。例如,在一个随机、双盲、安慰剂对照试验中,传统的填隙草药配方的影响,白小薇迪王黄ydF4y2Ba(包括8中草药),检查在33个轻微到严重痴呆患者。虽然作者没有指定类型的痴呆,91%的病人招募展出脑血管疾病的神经影像证据,因此很可能这些患者和监督或混合痴呆。作者发现,8周治疗的白小薇迪王黄公式明显改善认知功能(MMSE)和ADL(以Barthel指数衡量)相比安慰剂(94年]。然而,这次审判是不完全驱动和发明是相对较短的时期。有大量的样本进一步研究和长期需要证实这些结果。
seven-herb邮政寿险局/中药的影响公式,Yokukan-san(易干圣中医)对神经认知功能和行为和心理症状,研究了在一个开放性试验与VaD 13人根据美国国家神经疾病和中风协会国际歌倒说是et l 'Enseignement en神经科学(NINDS-AIREN)诊断标准。Yokukan-san由当归acutiloba,白术lancea粉末,柴胡属基数,云苓菌核,Glycyrrhizae基数,Cnidium粉末,Uncarie钩。虽然四周的治疗Yokukan-san没有显著改变MMSE评分,有一个明显的变化在整个NPI(神经库存)分数意味着搅拌部分的得分和抑制解除后治疗,建议潜在的神经精神利益的公式95年]。
在中国进行了大量的试验来评估各种复杂的中药配方治疗VaD。系统回顾2012年发表详细的47个随机对照临床试验涉及3725人(在中国)进行VaD(使用不同的诊断标准),以评估中药的安全性和有效性的监督(96年]。的43个研究草药作为单一疗法,37个报道,中药干预施加影响明显大于传统药物(吡拉西坦、aniracetam hydergine,等等)或安慰剂。所有4研究草药在与传统药物一起使用报告更好的神经认知疗效结果相比,传统的药物。然而,重要的方法论的问题被确定在这些研究中没有包括样本量的计算,使用不一致的诊断标准,基线特征的差异,不恰当的随机、多样化的结果测量使用(一些研究用仪器内部开发)。此外,一些43个不同的草药/复杂的草药制剂被用于这些研究。这些方法论的缺陷严重影响这些临床发现的重要性。
最近的荟萃分析由龚et al。97年)使用严格的入选标准(例如,排斥的研究使用单一的草本植物或持续时间较短)包括24个随机临床试验包括2043人VaD(在中国),尽管没有诊断标准的分析和监督提供了在这些研究中使用。子群分析,复杂的中药干预显著增强认知功能(从MMSE分数)相比,吡拉西坦(10个研究)或安慰剂(研究)。之间没有区别在MMSE分数被中国草药和hydergine 17的研究。然而,草药治疗产生了更大的改善ADLs相比,吡拉西坦治疗5的研究。说到这儿,类似之前的系统评价方法论的问题是确定在这些研究中。
总之,许多复杂的草药配方临床试用,但主要是在中国。有许多方法论的问题大多数的临床试验。此外,没有研究报道中使用的标准化的草药干预试验。机械的研究来评估这些配方的行动和协同机制也缺乏。
5。SLT,一个案例研究在一个复杂的草药配方的开发和监督
承认缺乏治疗VaD的治疗选择,结合团队来自中国中医科学院和西悉尼大学(这篇文章的作者是导致项目以各种方式)一直共同努力建立一个标准化的复杂的草药配方,SLT(以前称为WNK Sailuotong)治疗VaD。SLT代表了新一代的草药,化学和药理档案已经明确定义。在过去的10年里,大量的证据积累支持SLT的使用和监督。的一些关键数据总结在本节中,通过提供一个例子来演示新的复杂的发展过程中药干预治疗VaD等严重的疾病。
5.1。SLT开发过程
SLT公式由特定剂量的标准化银杏叶(银杏),人参(人参),番红花(藏红花)提取,为治疗VaD而设计的。选择草药是基于传统的使用和现有临床和药理的证据(总结部分3.1,3.4,3.6)。大量的生物活性成分已确定在人参、银杏、藏红花具有多种药理作用与监督。这些关键的生物活性成分的影响SLT公式列于表2。
SLT的发展,获得分离被用来确定最佳有机溶剂性提取方法为每个单独草。确定最佳剂量率和给药方案通过一系列药理研究使用不同的动物模型。这些模型包括VaD /缺血模型(例如,双边颈总动脉闭塞模型大鼠,MCAO-induced脑梗死大鼠),获得D-galactose引起的记忆障碍模型,莨菪碱、利血平,在兔子和酒精,和血小板侵略模型。SLT总结在图的开发过程2。
基于这些研究,新配方的开发和标准化通过严格的质量控制程序,在最终产品10生物活性指标量化。公式的药效学和药代动力学性质测定和动物的急性和慢性毒性评价。人体耐受性的公式确定单个政府和多个(连续)管理阶段我研究和临床效果,确定最佳的临床剂量,和安全在第二阶段的研究。疗效和安全性将进一步评估在第三阶段研究参与者将招募更多的监督。
5.2。SLT的药理研究
进行了一系列的临床前药代动力学和药效学研究SLT公式及其各个组件。这些实验的数据表明显著改善学习和记忆功能,在血液和脑组织致病生化参数,痴呆和抗氧化能力在各种实验模型。
在一个在活的有机体内研究中,SLT治疗的效果(11、22和44毫克/公斤/天/ 15天)对记忆障碍调查在收购/合并在莨菪碱引起的小鼠记忆障碍模型,利血平,chlorderazin,亚硝酸钠和酒精。与对照组相比,中、高剂量治疗SLT明显减少错误数和长时间的延迟所有记忆障碍组接受积极治疗,表明对化学诱导认知障碍SLT具有有益的保护作用[98年]。
在慢性脑低灌注模型由双边颈总动脉结扎大鼠,8周治疗SLT intragastrically (ig)明显缩短寻找平台的持续时间在一个莫里斯水迷宫任务(99年]。胆碱酯酶的活性也显著下降(),而乙酰胆碱(ACh)水平显著增加脑组织()。此外,超氧化物歧化酶(SOD)的活性明显增强()[99年]。这些结果表明,SLT治疗改善hypoperfusion-induced认知障碍,这种变化可能与胆碱能保护作用和自由基清除能力SLT的公式。
SLT的影响在疼也调查有淀粉样蛋白β蛋白质诱导小鼠痴呆模型(52]。月治疗SLT(15.5毫克/公斤和31.0毫克/公斤/天,搞笑)显著增加脑组织中乙酰胆碱含量18.6%和20.0%,分别与模型组相比。SLT的在另一项研究中,一个更长的治疗12周在31到62毫克/公斤/天ig显著增加ACh水平在海马体在两个治疗组转基因小鼠痴呆模型。此外,海马5 -羟色胺水平显著降低高剂量SLT组(One hundred.]。
藏红花素的影响(的主要活性成分番红花)对缺血/再灌注损伤进行了使用全局或双边颈总动脉闭塞模型小鼠(101年]。预处理与20毫克/公斤藏红花素显著抑制氧化应激(MDA含量;)在小鼠动脉闭塞20分钟再灌注24小时紧随其后。这种变化是伴随着显著升高总抗氧化能力(增加SOD和谷胱甘肽过氧化物酶)。
SLT也展示了一系列脑血管的好处。急性SLT治疗超过24小时(8.25、16.5和33毫克/公斤)领域的下降在大鼠局部脑缺血/再灌注损伤,增加脑血流量也观察到60 - 180分钟后管理(10毫克/公斤)102年]。七天SLT治疗(16.5和8.25毫克/公斤)也显示减少血小板聚集率和小鼠全血粘度(102年]。
SLT的药代动力学研究老鼠,四个银杏生物活性成分包括bilobalide B和ginkgolides a, B和C被发现在大鼠血浆口服摄入(60毫克/公斤),之间有一个半衰期1.6和2.8 h (101年]。这些成分(尤其是bilobalide B和ginkgolide)还发现在大脑组织表明他们能够穿透血脑屏障进入脑组织。
在一个在体外研究中,SLT的抗氧化作用研究在人类血管内皮细胞培养,EAhy926。SLT (1-50g / mL)显著抑制H2O2全身的细胞死亡和废除了H2O2全身的ROS生成以浓度依赖方式与没食子酸(10著名抗氧化剂(g / mL)103年]。此外,SLT (1-50g / mL)显著抑制H2O2全身的LDH释放。这些结果说明SLT具有强大的抗氧化和血管内皮细胞凋亡活动。这些属性可能与SLT观察到人的神经保护作用和监督。
5.3。SLT的临床调查
第一阶段研究SLT公差是在54个参与者进行评估和安全。单一管理研究(60 - 540毫克剂量,30参与者),下列不良事件观察:胃不适,出现荨麻疹,局部皮肤疼痛、腹泻、皮肤瘙痒,口干,胃灼热,腹胀,头晕,恶心104年]。然而,没有显著差异的比例这些不良事件之间的治疗组和安慰剂组。此外,没有剂量相关性不良事件的分布。在连续管理研究中,24个健康志愿者被随机获得低(180毫克/天)和高剂量(300毫克/天)治疗SLT或同等剂量的安慰剂超过14天。没有显著差异之间的不良事件的发生率持续治疗组和安慰剂组。没有异常SLT治疗相关的肝脏和肾脏功能或观察心电图的变化。总的来说,这项研究的结果表明,SLT安全和耐受性良好。
使用一个随机、双盲、安慰剂对照交叉设计,1周SLT治疗的效果在16个健康成人神经认知和心血管功能评估(105年]。与安慰剂相比,治疗SLT导致神经心理的措施改善工作记忆的趋势(立即召回和n - back任务)和大脑的电响应时参加了信息编码在内存(无意义的增加P3a振幅和N1振幅明显下降)。相关研究表明,短期SLT治疗更有效的注意力处理听觉信息和增加工作记忆的激活过程,表明SLT有潜力提高工作记忆在健康成人的表现。
二期随机、双盲、安慰剂对照试验的临床研究中,62名患者(32活动组,30在安慰剂组)与可能的或可能的VaD招募根据NINDS-AIREN标准。患者接受治疗16周随机后活性化合物或相同的安慰剂。在完成治疗,是降低分数的主要功效参数,ADAS-cog,和分别在参与者接受SLT和安慰剂(106年,107年]。虽然在ADAS-cog基线存在差别(统计学无意义的)两组之间的协方差分析(ANCOVA)表明,显著改善SLT组比安慰剂组在控制了基线ADAS-cog分数。机械substudy测试大脑血流量在18例(7 SLT的病人;11例安慰剂)使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。发现SLT治疗似乎会增加血液流向额和前颞叶;地区与记忆功能和听觉和语音处理。左边增加更明显与基线相比治疗组只有[106年,107年]。本研究报告严重不良事件。
第二阶段II剂量测定研究SLT(240毫克和360毫克每天超过52周)325年患者可能通过最近已经完成。数据的初步分析表明,12个月的治疗SLT显著改善认知功能。没有严重的不良反应报道。完整的研究报告和出版目前正在准备。
总之,有复杂的发展面临一系列挑战草药配方。这些挑战包括(但不限于)选择适当的草药,健壮的提取方法和适当的生物测定模型的发展,批次质量控制,最终产品的一致性,建立药动学和药效学性质和毒性资料、和评价的有效性和安全性通过严格的临床试验。SLT项目提供了一个很好的例子来说明这些问题可以解决。相当大的临床前和临床证据被构造支持SLT的使用和监督。进一步的工作正在进行中,将进一步验证SLT的有效性和安全性更VaD人口两个多中心III期临床试验。上面的初步试验详细提供有前景的结果,如果支持的第三阶段研究可能导致治疗VaD取得突破。
6。摘要和结论
初步证据表明潜在疗效的中药单方制剂或复杂的草药配方治疗痴呆,VaD,或混合痴呆。然而,大部分的证据来自动物和在体外研究和整体临床证据来支持这些草药干预特别复杂草药制剂依然疲软。
多个方法论问题已确定在现有临床试验。除了一般问题样本大小计算,随机过程,和统计分析结果,几个痴呆/监督审判具体问题还存在。例如,许多试验没有指定使用的诊断标准来定义广告,VaD,和/或混合痴呆,在其他试验,不同诊断标准DSM-III等结合,dsm - iv, icd -, ADDTC,他和NINDS-AIREN使用。还有一个缺乏一致性的仪器用于评估认知功能和一些工具,没有验证用于痴呆和/或VaD组。
治疗持续时间在现有试验也是令人担忧的。痴呆是一种进步的疾病,因此长期临床试验需要适当地评估干预疾病进展的影响。医疗产品的指南发布的广告和其它痴呆欧洲药品局要求控制临床试验旨在展示短期改善广告和VaD应持续至少6个月和12个月,分别为(108年]。除了认知功能,ADL的变化,全球临床改善,生活质量,神经精神症状,负责照顾的负担也应该理想调查未来的试验。
一些机械的研究评估之间的协同效应存在多种草本植物和/或多种活性成分。这是总的来说,由于缺乏强劲的方法来评估协同作用。因此,迫切需要更多的研究在这个领域。草药,尤其是中草药,已被广泛用于控制各种危险因素如高血压、动脉粥样硬化和糖尿病与心血管疾病和VaD有关。但是,没有研究发现,使用草药的预防和监督评估。许多研究评估轻度认知障碍的转换使用长期银杏治疗没能证明广告积极成果(109年,110年]。未来的流行病学和临床研究需要进一步评估预防痴呆的草药的好处和/或监督。
总之,现有的证据来支持单一和复杂的草药制剂的使用是有前途的,但需要进一步发展。有许多相关问题在临床研究试验设计痴呆和VaD的草药。这里列出的案例研究演示的可行性和潜在的发展以证据为基础的治疗VaD草药。
相互竞争的利益
作者从大学获得资金支持,政府机构和行业发展的在中国和澳大利亚SLT公式(如部分中讨论5)。资助机构包括中国科技部、中国国家自然科学基金委、中国医学科学院中国双汇制药集团,澳大利亚国家健康与医学研究理事会,西悉尼大学。
作者的贡献
丹尼斯Chang和刘Jianxun同样这项工作。其他作者所准备的手稿做出了重要的贡献。