文摘
的目标是。评估的有效性和安全性桑树枝平板与阿卡波糖生物碱(SZ-A)在2型糖尿病患者。方法。这个临床试验登记38患者随机分为两组(SZ-A: 23;阿卡波糖:15)治疗24周。病人治疗和临床试验人员都掩盖了整个研究任务。主要结果措施糖化血红蛋白(HbA1c)小时和2小时餐后空腹血浆葡萄糖水平从基线到治疗的结束。分析包括所有病人完成这项研究。结果。这项研究中,年底SZ-A组糖化血红蛋白水平下降从基线显著()。没有发现显著差异与阿卡波糖组(相比)。同样,小时和两小时的餐后血糖水平SZ-A组从基线统计(减少),与阿卡波糖组相比无显著差异(和0.558,分别地)。空腹血浆葡萄糖水平在两组没有显著改变。SZ-A组23的一个病人(4.76%)和5的阿卡波糖组15例(33.33%)患有胃肠道不良事件。结论。与阿卡波糖相比,SZ-A平板电脑是有效和安全的在2型糖尿病患者的血糖控制。
1。介绍
糖尿病是21世纪最大的全球卫生紧急情况。在大多数国家,糖尿病及其并发症是死亡的主要原因。糖尿病的可怕的数量一直在增加在大多数地区。据估计,2015年,4.15亿名成年人目前糖尿病和3.18亿名成年人与世界上葡萄糖耐量(1]。此外,由于成本的基本药物,糖尿病有一个重大的经济影响个人、家庭和国家卫生系统(1]。除了公共卫生教育和早期诊断,有效治疗糖尿病是不可或缺的角色在阻止糖尿病的崛起。
在三个主要类型的糖尿病,2型糖尿病是最常见的形式。早期2型糖尿病患者能够维持正常的血糖水平的膳食计划和体育锻炼。随着病情的发展,口服降糖药物。减少这些患者餐后血糖水平上升,碳水化合物可以减少或延迟吸收的膳食使用阿卡波糖,一个α葡糖苷酶抑制剂,作用于小肠通过阻断复合碳水化合物的消化2]。然而,最常见的胃肠道副作用的阿卡波糖肠胀气和腹泻,由于其作用机理(3]。STOP-NIDDM随机试验,阿卡波糖胃肠道不良事件的比例为13%(肠胃气胀9%,腹泻5%,腹痛3%,和其他的1%),这是更频繁比安慰剂()[4]。
草药已被广泛用于治疗2型糖尿病在亚洲的世纪。许多抗糖尿病的草药广泛采用在临床单位证明疗效和安全性5- - - - - -8]。此外,筛选α葡糖苷酶抑制剂从植物(的一个研究热点9- - - - - -11]。大多数植物桑树报道(拉丁名:桑属阿尔巴l .) [12- - - - - -16),一种草本植物,是常用的中药。桑树枝(拉丁名:小枝森中文名称:唱之,SZ),是桑树的干分支,广泛分布在亚洲。
1-Deoxynojirimycin (1-DNJ)是一种有效的生物碱的主要活性组分从深圳12]。据报道,1-DNJ是一个α葡糖苷酶抑制剂(17- - - - - -19)可延缓葡萄糖吸收和显著降低餐后血糖水平(20.]。在一项研究21),生物碱的有效分数从深圳(SZ-A)被发现有强烈α葡糖苷酶抑制活性在体外和在活的有机体内。与阿卡波糖相比,SZ-A显示更强的抑制蔗糖酶(IC50= 21.9 ng / mL) =抑制麦芽糖酶(IC50= 40.4 ng / mL)和淀粉酶的抑制作用较小在体外(22]。同时,研究正常小鼠的血糖加载蔗糖后,结果表明,SZ-A用量的10毫克/ kg-40毫克/公斤可以显著降低血糖升高,和血糖曲线下面积明显小于阿卡波糖组。这两组的结果(10毫克/ kg-40毫克/公斤)没有显著差异。在另一项研究中四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖加载蔗糖后,结果表明,SZ-A可以降低和延缓血糖的峰值,减少血糖曲线下面积。20毫克/公斤的影响和40毫克/公斤SZ-A治疗组优于阿卡波糖组。这些结果表明SZ-A的血糖过低的活动是类似于阿卡波糖(21,22]。
在我们的研究中,我们比较的有效性和安全性SZ-A平板与阿卡波糖24周。单一疗法和polytherapy二甲双胍也包括在内。本研究的目的是(1)的有效性和安全性评估SZ-A平板电脑,(2)找到的最低有效剂量SZ-A平板电脑(如相同的阿卡波糖的有效性),和(3)调查polytherapy与二甲双胍是否有更好的对血糖控制的影响,相比之下,单一疗法。这是第一个临床研究SZ-A平板与阿卡波糖的2型糖尿病患者。
2。材料和方法
2.1。病人和研究设计
符合条件的病人在研究18 - 70岁,与2型糖尿病的诊断根据1999年世界卫生组织诊断标准,不是方案的抗糖尿病的治疗至少3个月前检查,他们的方案抗糖尿病的治疗在任何时间不超过3个月过去,他们在一个稳定的二甲双胍单药治疗至少8周,谁有一个糖化血红蛋白浓度(糖化血红蛋白)≥7.0%(53更易与摩尔)和≤10.0%(86更易与摩尔),空腹血浆葡萄糖水平≤13更易/ L (234 mg / dL),和身体质量指数(BMI) 19-30公斤/米2。患者被排除在外的不同随访1和2之间的空腹血浆葡萄糖水平后续> 2.5更易与L (45 mg / dL),严重的糖尿病并发症(例如,糖尿病酮症酸中毒)、过敏或不耐受α葡糖苷酶抑制剂,混淆伴随用药(包括胰岛素、肠促胰岛素模拟,thiazolidinediones,抗糖尿病的中药,和糖皮质激素),可怜的血压控制(SBP > 160 mmHg或类似> 100毫米汞柱),肝脏疾病、肾脏疾病、肠道条件(例如,炎症性肠病)、大量饮酒(> 20克/天为女性或男性> 30克/天),怀孕和疾病等病史的主要病理变化。书面知情同意了所有患者在试验开始前(将更易与mg / dL / L,乘以18)。
这是一个随机、双盲、double-dummy active-controlled, multiple-dose临床试验评估SZ-A平板的疗效和安全性与阿卡波糖在2型糖尿病患者。由计算机生成的符合条件的患者被随机分配,集中管理随机安排通过交互式web反应系统(采用)。每个病人都关联到一个随机化的代码。分配隐藏是通过包装SZ-A和阿卡波糖组和一个独特的识别号码的制造商。病人,调查人员、临床试验人员和医生戴面具的治疗分配在整个研究。紧急截断符号服务提供。double-dummy设计是通过使用安慰剂SZ-A和阿卡波糖的配方。为了区别的气味和味道,SZ-A安慰剂包含SZ-A用量的1/20,这是一个无效的剂量,而阿卡波糖安慰剂模仿阿卡波糖片在外观和重量。
平板电脑SZ-A(每个平板50毫克)是由北京Wuhe博鳌医药科技发展有限公司,有限公司,2008年9月批准生产平板电脑的CFDA(中国食品和药物管理局,2008号l05752)。的有效部分生物碱SZ-A准备从桑树枝和活性成分生物碱的成分,包括N-methyl-1-deoxynojirimycin (1-DNJ) 3-epi-fagomine, fagomine, 1, 4-dideoxy-1, 4-imino-D-arabinitol, 1, 4-dideoxy-1 4亚氨基(2 o -β-D-arabinitol -D-glucopyranosyl)。在这些生物碱中,1-DNJ是最高的内容(21]。平板电脑的阿卡波糖(每个平板50毫克)拜耳医药保健有限公司生产的制药公司,德国。2014年1月22日,北京大学第一医院的伦理委员会批准的研究试验协议。这项研究是在注册http://db.yaozh.com/(CTR20140034)。
提高准确性和屏幕合规,所有登记患者经历了4期(随访1:−4周),鉴于SZ-A安慰剂片50毫克和阿卡波糖安慰剂片50毫克吃第一口食物,每天三次(t.i.d)。随机化后,所有患者接受multiple-dose过程:SZ-A集团,其初始剂量SZ-A平板50毫克t.i.d。+阿卡波糖安慰剂平板50毫克t.i。d(4周)和最大剂量是SZ-A平板100毫克t.i.d。+阿卡波糖安慰剂平板50毫克t.i.d。(直到年底治疗);阿卡波糖组,其初始剂量阿卡波糖片50毫克t.i.d。+ SZ-A安慰剂平板50毫克t.i.d。(4周)和最大剂量是阿卡波糖片50毫克t.i.d。+ SZ-A安慰剂片100毫克t.i.d。(直到年底治疗)。
2.2。研究端点和评估
患者为研究访问返回周−4 0、4、8、16、24(治疗)的终结。患者身体检查,血常规检查后,尿液测试,心电图(ECG)在每个访问。这项研究的主要目的是证明的有效性SZ-A平板糖化血红蛋白变化期间,相比之下,阿卡波糖。次要目标是评估空腹血浆葡萄糖水平的变化和小时和2小时餐后血糖水平在研究过程中。
安全评估包括不良事件,低血糖,生命体征(血压)、ecg、和实验室变量。低血糖是定义为一个测量血糖浓度≤3.9更易/ L和/或症状和/或由于低血糖(迹象23]。严重低血糖症定义为一集要求另一个人的帮助下,积极进行治疗。
病人没有任何额外的治疗在审判。没有SZ-A的剂量减少,阿卡波糖,或者安慰剂被允许在24周的治疗期。参与者与先前的二甲双胍治疗持续在同一剂量随机化。
2.3。统计分析
我们使用SPSS 17.0软件SPSS, Inc .,芝加哥,IL)统计分析。对于正态分布的定量数据,independent-samples以及或单向方差分析(方差分析)是用来测试治疗糖化血红蛋白的变化的影响,血浆葡萄糖水平,和其他血常规检查;配对以及用于测试每组治疗前后的效果。如果药物效应被发现显著的方差分析,多重比较的迷幻药是用来测试的区别不同的治疗方法。定性数据分析采用卡方确切(确切概率法和蒙特卡罗法)或非参数技术利用克鲁斯卡尔-沃利斯测试。所有测试都双尾,和水平的意义被设定为0.05 ()。
3所示。结果
3.1。病人
2014年6月25日至12月29日,2014年,69名患者在本研究招募了。系统性回顾之后,我们排除了31个病人满足我们的独家标准。最后,38个患者被随机分配接受SZ-A ()或阿卡波糖()。两个SZ-A组患者失访,因为失败的与他们联系。没有病人失访阿卡波糖组(图1)。我们分析了36例的记录总共21患者SZ-A集团和阿卡波糖组15例,分别。基线人口统计学、临床和实验室特征是相似的两组(表1)。
3.2。功效
SZ-A组21例(91%)患者和15例(100%)患者在阿卡波糖组群比较和self-comparison糖化血红蛋白、空腹血浆葡萄糖水平,餐后血糖水平,脂质,肝脏功能和肾脏功能基线和24周(表2)。
每组self-comparison,重大的改变从基线到24周的糖化血红蛋白(−0.776%)和−0.827% ()(SZ-A和阿卡波糖组、职责)。与阿卡波糖相比,SZ-A HbA1减少95%可信区间(CI): 0.18(−0.64到1.00)。两组之间的差异没有统计学意义(图2(一个);)。至于餐后血浆葡萄糖水平,两组治疗显著降低小时餐后血浆葡萄糖水平从基线到24周(self-comparison;表2;),而组间差异不显著(图2 (b);)。同样,在每一组中,2小时餐后血糖水平显著降低从基线到24周(self-comparison;表2;),而在组群比较差异不显著(图2 (c);)。两种治疗方法没有改变空腹血浆葡萄糖水平显著self-comparison和组群比较(图2 (d);)。
(一)
(b)
(c)
(d)
没有显著差异在脂质,肝脏功能,或肾脏功能两组之间从基线到治疗(表的结束2)。
此外,2小时餐后血糖水平在组群比较的结果显示显著减少患者8周后接收阿卡波糖比SZ-A(图3;)。
单一疗法和polytherapy二甲双胍相比,有四个治疗组之间无显著差异(SZ-A +二甲双胍,SZ-A,阿卡波糖+二甲双胍,和阿卡波糖组)的糖化血红蛋白()、空腹血糖(),1小时、2小时餐后血糖水平(,、职责;数据4(一)- - - - - -4 (b))。
(一)
(b)
3.3。安全
不良事件详细记录在两个治疗组在每个后续(表3)。SZ-A组的两名患者退出治疗因为未能与他们联系。没有严重不良事件(死亡、心脏衰竭、肝功能衰竭或肾功能衰竭和其他条件)在治疗期间。所有的胃肠道不良事件被认为是温和的强度。胃肠道功能紊乱的百分比SZ-A组明显低于在阿卡波糖组,其中包括增加气体的释放(一个(4.76%)病人SZ-A组和2(13.33%)在阿卡波糖组)和腹泻(没有与3 (20%))。
根据肝脏和肾脏功能测试记录每一次访问太阳系时,水平的增加丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶,和尿液酸和水平的降低肌酐清除率SZ-A组略高于阿卡波糖组。长期临床观察是必要的,我们应该更加注意SZ-A平板之间的因果关系和轻度转氨酶和尿液增加酸或降低肌酐清除率。我们注意到两名患者的肌酐清除率异常SZ-A组和两个病人在阿卡波糖组转向研究后是正常的。我们还指出,有两个(9.52%)尿路感染病例SZ-A集团这两个被认为是与治疗无关。从基线变化心电图如表所示3。没有观察到心血管事件。
4所示。讨论
强化血糖控制是主要的因素,防止2型糖尿病慢性并发症的发展(24- - - - - -27]。糖代谢的一个重要组成部分是餐后高血糖28]。餐后高血糖仍是糖尿病的早期阶段的突出特点和已经证明在中国2型糖尿病患者(29日]。餐后高血糖持续心血管并发症和死亡是一个独立的危险因素(30.]。有两个主要类别的餐后高血糖症的治疗:(1)治疗药物,作用于肠道消化的碳水化合物和(2)治疗药物刺激或模仿餐后胰岛素反应(27]。的α葡糖苷酶抑制剂属于第一类和发挥了重要作用,药理治疗控制餐后血糖远足。阿卡波糖是第一个代理α葡糖苷酶抑制剂可用和广泛采用。
在这个随机、双盲、double-dummy active-controlled临床试验,α葡糖苷酶抑制剂,SZ-A,会见了预定义的主要终点和导致显著降低糖化血红蛋白和餐后血糖的24周治疗期。空腹血浆葡萄糖水平在两组没有显著减少(SZ-A和阿卡波糖组),这表明,空腹血糖不敏感α葡糖苷酶抑制剂。此外,无统计差异SZ-A和阿卡波糖组的糖化血红蛋白水平。类似的结果在组群比较的餐后血糖水平。也就是说,与阿卡波糖50毫克t.i.d相比。,the dose of SZ-A tablet 100 mg t.i.d. can achieve similar hypoglycemic effects.
根据先前未公开的随机、剂量递增,active-controlled,多中心II期临床研究中,SZ-A平板电脑100毫克(曾经)显示,类似的效果,阿卡波糖50毫克(曾经)降低餐后血糖水平通过抑制和延缓碳水化合物的消化与吸收。在这项研究中,从一开始到最后的星期4,我们应用SZ-A 50毫克t.i.d。;4周后,我们应用SZ-A平板的剂量100毫克t.i.d。,while the dose of acarbose still remained 50 mg t.i.d. As a result, compared with SZ-A group, the 2-hour postprandial plasma glucose level was significantly decreased (阿卡波糖组)患者只有在第八周,但没有显示在其他后续几周或记录。类似于前面的临床研究,我们不能获得理想的血糖过低的影响2小时餐后血糖水平当SZ-A平板50毫克t.i.d.应用。这个结果反映了SZ-A组8周;的剂量递增SZ-A平板电脑已经申请4周(从星期5星期8)在这项研究中。这可以解释为药物的事实总是需要时间来达到一个稳定的药物浓度和揭示其最好的疗效。只有4周剂量是不太够SZ-A平板电脑。然而,我们继续增大剂量100毫克t.i.d. SZ-A直到结束治疗,也没有显著差异在8周后2小时餐后血糖。此外,糖化血红蛋白和小时餐后血糖水平,无显著差异出现在组群比较在整个24周,是否SZ-A应用的剂量递增。我们认为50毫克t.i.d。SZ-A平板电脑有类似低血糖对糖化血红蛋白和小时餐后血糖的影响相同剂量的阿卡波糖。在考虑SZ-A 2小时餐后血糖控制的缺点,100毫克t.i.d. SZ-A应该推荐在临床实践中作为单一疗法对2型糖尿病患者。 Further studies are still needed to investigate whether a combination of low dose of SZ-A (e.g., 50 mg t.i.d.) with other hypoglycemic treatments could acquire better efficacy of 2-hour postprandial plasma glucose control.
联合治疗是常用的治疗2型糖尿病。阿卡波糖和二甲双胍建议在诊所,因为它们不同的行动和互补机制,为有效的血糖控制提供额外的心血管益处和最大限度地减少不良事件(31日,32]。在这项研究中,SZ-A和二甲双胍联合治疗的应用没有任何不良事件。但是没有显著差异之间的主要结果措施与二甲双胍单药治疗和polytherapy。与长期跟进进一步大规模临床研究应进行评估SZ-A和二甲双胍对血糖控制的影响,并提供更多的临床证据。
α-Glucosidases膜结合酶消化双糖如淀粉酶、麦芽糖和蔗糖在小肠33]。胃肠道副作用的局限性之一α葡糖苷酶抑制剂在临床应用。我们的研究也证明这种副作用SZ-A和阿卡波糖组。然而,接受SZ-A胃肠道副作用的患者比例低于阿卡波糖组。这个结果的原因应该仔细讨论。阿卡波糖,aminooligosaccharide孤立的发酵肉汤游动放线菌属sp。,抑制小肠α人类-glucosidases [34,35]。阿卡波糖会产生重大不利影响如腹胀、肠胃气胀、鼓胀,甚至腹泻(4]。这样的负面影响是归因于强烈抑制淀粉的消化受损的肠道α淀粉酶。当增加未消化的淀粉,它能水解细菌驻留在结肠癌和用于发酵,释放出气体和低分子量物质(36]。然后,这种异常发酵结果在一些不良的副作用,如上面所提到的(36]。与阿卡波糖相比,植物的α葡糖苷酶抑制剂,桑叶提取物(标定)低α淀粉酶抑制活动。的在体外抑制活性的大中型企业在肠道α葡糖苷酶是强大的,在肠道α淀粉酶是非常弱的与阿卡波糖(37]。类似的结果也在之前的报道在体外实验SZ-A [21]。因此,SZ-A平板电脑是强大的α葡糖苷酶抑制剂,但少α淀粉酶抑制活动。SZ-A可以有效副作用最小的餐后高血糖。在某种程度上,它将提高病人的依从性。
限制我们的研究应该考虑在解释研究结果时还是劝告。首先,样本容量并不大。比较研究关于SZ-A和阿卡波糖在2型糖尿病患者血糖控制尚未出版。因此,样本大小的估计是基于进行临床试验的可行性。虽然类似于其他概念验证研究[5,38),样本容量小于一些后期研究[39]。尽管如此,每一个病人严格匹配特性的2型糖尿病和入选标准在我们的研究中。其次,观察时间只有24周。由于之前的二期临床研究,结果表明:SZ-A的胃肠道副作用主要发生后4周内收到平板电脑。随着时间的延长收到,观察对SZ-A越好。对于其他不良事件,我们认为我们的研究应该与一个扩展(如28周中提到的一项研究[39),或者更长的时间观察期间(40])。第三,我们没有分析BMI变化在我们的研究中。我们收集基线BMI(体重和身高)数据的符合条件的患者第一次筛查,但在后续我们错过了一些数据。进一步的调查样本量较大和较长的观察时间仍需要澄清SZ-A平板电脑的安全性和有效性。
总之,SZ-A的疗效和安全性(桑树枝生物碱)平板电脑在降低餐后血糖和糖化血红蛋白水平呈现它的一个有吸引力的治疗2型糖尿病患者。
相互竞争的利益
没有潜在的利益冲突与本文相关的报道。
确认
作者要感谢所有参与研究的人员,人员,临床医生、护士、奉献他们的时间和技能和技术人员完成这项研究。这项研究由科技部的中华人民共和国,“重大药物发现”科技重大项目(2013 zx09101005);北京市科学技术委员会“十疾病十药物研究与开发(Z111100059011010);北京市科学技术委员会、北京市重大科技成果转化项目(Z131100006413009)。