文摘

传统中药(TCM)仍然需要更多的科学原理来证明它在西方进一步被接受。我们现在的位置提出计算假设mode-of-actions(恐鸟)45中医治疗作用(子)类在网上目标预测算法,与《京都议定书》的目标后来带注释的基因和基因组的百科全书通路,并发现它们之间的关系通过生成一个层次聚类。10749年中药化合物显示183年丰富的结果目标和99丰富途径估计评分≤0和≥5%的化合物/目标(子)类。(子)类的恐鸟从支持成立文学。总的来说,最常见的三大丰富目标/通路的几种目标,如酪氨酸受体磷酸酶nonreceptor 2型(PTPN2)和消化系统等矿物质的吸收。我们发现两个主要的蛋白质家族,g蛋白偶联受体(GPCR),和蛋白激酶家族导致生物活性的多样性空间,而消化系统一直带注释的通路主题,同意重要的中医治疗原则,获得了宪法的基础,包括脾和胃。简而言之,中医(子)类,在许多情况下相似目标/通路尽管有不同的适应症。

1。介绍

中药(TCM)已经实行了几千年的预防和治疗疾病的使用一个独特的系统理论,诊断和治疗(1,2]。中医的哲学背景是基于阴阳,以及五个元素(代理)理论。阴阳和谐的两个相反的能量和五个元素描述五个相互依赖的功能器官,心、肝、脾、肺、肾,各器官的阴阳(3,4]。当人体患有一种疾病,动态平衡和五行的关系是干扰;因此,纠正紊乱,中医的整体方法适用于关键治疗原则是“郑”(即综合征患者出现或病态模式)和“Fufang”或“方记”(意思是药物学组成的复合配方)(5- - - - - -11]。中药可以组织成几个分类等治疗措施,药物的来源,和内部器官12]。在这项研究中,中药的分类治疗行为,其中一些人还拥有子分类基于临床应用中药专著(表记录1)[13]。结合两个或两个以上的中医类别组成一个处理公式,然后包含相当数量的化合物(14]。

化合物的混合物的公式是通过治疗原则Jun-Chen-Zuo-Shi通过最大化治疗效果和减少副作用1,15,16]。基于康复/药理性质和每个药的成分,小君(皇帝)组件是校长phytocomplex针对疾病的主要症状。只有少数的小君药用品种管理作为一个公式,通常在大剂量。陈(部长)组件协同君加强治疗效果,还可以治疗继发性症状。左(助理)药用可减少或消除可能的不良或毒性作用的陈小君和/或组件,同时增强他们的影响,有时治疗继发性症状。最后,史(快递)组件方便交货的主成分病变网站或促进其他组件的整体行动(17,18]。因此,在分子水平上,中药配方,假设这是一个多组分和多目标代理,调节一系列蛋白质的目标以综合的方式协调身体系统[19]。总之,中医是一个结构良好的系统从诊断到治疗,其理论和药物合理连接和相互依存的。请注意,中医Fufang主要是基于药用植物,但也可能包含真菌(例如,灵芝)、矿物(鸡冠石),偶尔动物产品(例如,牛黄)。

中药化合物来源于天然产物的生物多样性,这是一个丰富的资源发现新的药物的《中医药创新发展规划纲要。然而,开发一种新型的《中医药创新发展规划纲要药物仍是一个挑战。的因素之一,有助于使它面临的挑战是一个未定义的药物混合,在描述复杂的配方使用方法分离化合物是一个详尽的任务非常耗时20.,21]。尽管许多化合物已从中国草本植物(孤立22,23),他们的行为模式(恐鸟),在许多情况下,在分子水平上仍不清楚(21]。中医的另一个具有挑战性的问题是测量效果,pharmacokinetic-pharmacodynamic概要文件,和同时dose-efficacy关系多个化合物在体外和在活的有机体内(20.,21,24]。然而,这项工作所示,特别是有关恐鸟,现在可以建议使用中药化合物的恐鸟在网上目标预测,因此提供可测试的假设来指导对寻找新的分子实体。

各种方法是可用的在网上目标预测等化学相似性搜索(25“生物活性谱”[],分析26,27),数据挖掘在注释的化学数据库(28,29日),和蛋白质小组对接(30.,31日]。蛋白质小组对接是最早的工具,已广泛应用于中药复合在哪里停靠面板广泛的潜在的蛋白质和蛋白质是随后排名基于计算亲和力分数(32]。Ehrman等人采用pharmacophore-assisted对接筛选中药化合物活性与炎症与四个蛋白质的目标,这是环氧合酶(COX) 1和2,p38激酶(p38),地图c-Jun terminal-NH2激酶,和类型cAMP-specific磷酸二酯酶4 (PDE4) [33]。在不同的研究中,在网上目标预测进一步验证实验,张等人发现公认的19岁的目标从两个药用植物天然产物在中医中被用于治疗糖尿病和炎症使用反向对接方法,TarFisDock服务器(34]。天然产物显示适度抑制活动针对最常见的目标候选人,dipeptidyl肽酶IV (DPP-IV), IC₅₀值从14.14μ米至113.76μ米在一个在体外酶测定(34]。尽管蛋白质小组对接方法只需要假定的活性成分的化学结构,它仅限于高质量蛋白质结构和对接项目使用的准确性(35]。

在这项研究中,方法选择ligand-based目标预测是基于大型数据库可用的生物活性。数据挖掘在注释化学数据库被用来预测蛋白质的目标中药化合物表明他们的恐鸟。这个方法变得可行的生物活性数据库(由于增加可用性36,37]。小分子数据库的目标预测算法包括注释和生物活性数据映射“化学空间”到“生物活动空间。“基于分子相似性的原理,方法,通过生成一个统计模型使用可用的数据,措施的可能性一个孤儿复合调节目标(38]。模型推断ligand-target调制分子相似性的基础上,可以显示一个孤儿的恐鸟复合中医通过将目标与已知的表型效应的化合物(图1)。

相关的方法之前已经开发和应用在各种不同的设置。最早的研究发表在目标预测是预测物质的生物活性谱(通过)方法(39]。这种方法,使用结构活性关系开发超过300000生物活性化合物的训练集,允许超过4000生物活性的预测,根据化合物的结构式,平均准确率95%以上内部模型评估。尼迪等人用大chemogenomic数据集开发在网上目标预测(28]。在这工作,compound-target对世界的分子生物活性(袋熊)数据库提取和模型训练extended-connectivity指纹来预测最可能的目标化合物从一个不同的数据库,MDL药物数据库报告(MDDR)。结果表明,平均10测试用例,三大目标是正确预测77%的化合物。相似的系综方法(海),目标预测是由分组和相关蛋白质的目标基于化学相似性在他们的配体,是定量测量使用一种算法改编自爆炸(40]。研究发现,美沙酮的化学结构显示结构相似度接近M3毒蕈碱的受体的配体,并预测实验进行验证。中医,这个方法也被应用于研究中药化合物一般或特别地,从中医配方化合物。在网上目标预测是由集化学、基因组和药理方法用随机森林和支持向量机的敏感性为81.33%,特异性为93.62%(内部验证41]。这个模型是由李等人研究应用中药治疗心血管疾病的恐鸟,预测目标是进一步验证通过分子对接方法(42]。模型也适用于预测蛋白质的中药配方,Xiao-Chaihu-Decoction Da-Chaihu-Decoction,与他们的恐鸟被验证通过构建网络药理学(43]。

当前研究的动机是促使成功的链接中医和阿育吠陀的预测目标化合物相关的各种治疗的适应症操作类在阿育吠陀(中医和癌症44]。在这项研究中,一个在网上目标预测方法使用朴素贝叶斯分类器能够将中医“补肾和补充”的化合物治疗操作类,例如,与已知的表型,那些效果,通过预测目标,如钠葡萄糖转运蛋白1 (SGLT1) SGLT2,蛋白质酪氨酸磷酸酶解释他们的恐鸟。此外,在一些情况下,预测目标导致小说恐鸟和副作用被蛋白胆汁酸受体1 (GPBAR1),预测从阿育吠陀化合物,导致癌症的发病机理通过细胞凋亡和细胞增殖信号通路。这项研究的目的是扩展目标预测化合物的分析中医治疗操作类包括他们首先生成子类层次聚类。第一部分的研究是了解恐鸟子类从预测目标以及注释KEGG通路,因为目标本身不足以提供一个完整的生物形象对配体的作用在一个生物系统(45,46]。在第二部分,生物活性空间的治疗作用(子)类进行比较,以了解集群之间的关系。因此,探索中药化合物在这工作的全局映射,基于治疗作用(子)类,不仅提供更好的洞察力的恐鸟中药化合物还描述了第一次治疗作用之间的关系(子)类。

2。材料和方法

2.1。数据集和数据准备

从中医中药化合物得到(电子邮件保护)(13在SD格式。共有13091种化合物从46个不同的治疗作用(子)类导入MOE (47]。准备进一步分析结构,共价结合集团我断开连接到金属离子表示,同时保持最大只有分子片段,中和复合,调整氢气和部分指控使用MMFF94(修改)部分费用。每个治疗作用的副本(子)类被删除,导致总数的10749种不同的化合物。类化合物的最终数字的列表为每个类中提供了表(子)1。

2.2。目标预测

处理分子数据然后进行目标预测模型使用Laplacian-modified朴素贝叶斯分类器;目标预测算法的细节可以在找到48]。简单地说,这个模型包含189147个ligand-protein对提取CHEMBL [49]v.14.0跨越477人类目标作为训练集,训练集包含活性化合物报道活动(//集成电路₅₀/电子商务₅₀至少10)μ信心得分为8或9米,至少20化合物可以把化学特性与目标类。

化合物的分子描述符由Molprint2D圆形指纹已被证明与化学结构和生物活性空间彼此好(50]。目标预测新化合物用朴素贝叶斯分类器的分类方法如下(51]: 这里,一种新的化合物的概率属于目标类,,与给定向量分子特性,,计算。之前的目标类概率,,被认为是相等的比例的分子,,调节类分子的总数,在训练集。因此, 分母,计算分数的总和的分子从每个类来在训练集的概率乘以向量的分子特性考虑到目标类: 后验概率,功能的可能性,,考虑到类,。

内部的验证在网上目标预测测量使用5倍交叉验证召回的正确目标大于80%,前1%的预测。在外部验证,该算法显示63.6%的召回在前1%的预测使用数据集提取生物活性分子的世界2011.1版本(袋熊)[52]。

只有目标分数高于信心得分,分别定义为每个目标类,作为输出。每个类的信心得分计算最优平衡精度(精度和召回权衡)per-target阶级基础和用于保持蛋白质的目标可能与数据集的化合物(53]。

2.3。通路注释

每个预测目标是注释的完整的路径从KEGG生物通路(58.1版本)54]。可以注释405 477目标KEGG生物学途径(55,56]。

2.4。浓缩的计算

正常化的分类结果目标预测/通路注释,浓缩的正常化频率计算进行目标预测/通路注释每个治疗作用的复合背景的10000种化合物的子类,随机选择从PubChem57)和锌(58),包括194849种化合物。两种方法被用来执行计算浓缩在这一步中,也就是说,估计分数和平均比率。分数的计算进行了如下(55,56]。

2.4.1。评估分数

评估得分是基于频率预测目标的数量/路径随机数据集大于或等于频率预测目标的数量/路径测试数据集。绝对的频率(在(4))除以总数量的随机数据集,给出一个值在0(丰富)和1之间(随机)。因此,

2.4.2。平均比率

计算出的平均比例是频率的比值预测的目标/注释通路在每个随机数据集的频率预测目标的测试数据集: 在这项研究中,丰富目标/途径被认为如果他们显示一个估计分数≤0.01,和下行平均比率是用来进一步区分重要与以前的工作目标协议Liggi et al。55,56]。两目标的相对截止频率(TF) /通道频率(PF)≥5%的预测目标/通路使用频率最高排名的目标使用后评估分数和平均比例方法来确定哪些目标被认为是富含特殊的治疗作用(子)类。

2.5。层次聚类的基础上治疗作用的生物活性空间(子)类

化合物的频率在477年的目标为每一个治疗作用(子)类受到会凝聚的层次聚类(59,60]。聚类方法涉及两个步骤如下。

2.5.1。选择不同或相似的措施

不同距离两个治疗作用(子)类计算使用的“距离”功能(61年)使用“欧几里得”方法扩展后的频率。

2.5.2。聚类

聚类是使用“hclust”功能的执行(61年)根据前面计算欧氏距离和病房的聚类方法62年]。在这种方法中,两个簇合并如果平方欧氏距离之和最小。

截止不同距离约为20应用为了获得可控数量的集群,定义14组治疗作用(子)类,即集群我十四。

2.6。目标和路径分析

排名前三的丰富目标/通路检查对他们解释化合物的恐鸟的能力分类的治疗作用(子)类。改善机械的理解恐鸟,三大丰富目标/通路与(子)类的表型与文献证据和支持在体外或在活的有机体内研究中药的提取物或孤立的化合物。然而,支持在体外和在活的有机体内研究被排除在外的途径分析,因为在许多(子)类,被发现的任何信息。14个集群是基于分组(子)类的数量在一个集群中,范围从10(子)类只有一个(子)类,来自不同的类。三个集群在下一节中详细分析。组成的集群七世是唯一集群(子)类相同的中医经络系统的重要物质,血。集群的集群X被选为代表的不同的类而集群的集群十二世被选为代表只有一个(子)类的类型。排名前三的丰富目标/通道/选择(子)类总结在表3和4和三大丰富目标/通路(子)的类可以发现在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/2106465。

比较生物活性之间的空间集群,集群中的所有丰富目标分类根据他们的蛋白质家族来自UniProt [63年]。所有集群的强化途径也分类根据KEGG直接同源组,由比较单个基因的序列相似性派生和定义列表的功能组基因各自组(45]。的KEGG直接同源集团将被称为通路主题开始。丰富的目标都是注释从59蛋白质家庭和丰富通路从33通路图案被注释。集群的主要蛋白质家庭/通路主题定义如果丰富目标/路径的数量丰富的总数至少5%的目标/通路在各自的集群和出现在至少八个集群。只有五个主要蛋白质家庭和八大通路主题被确定。丰富的频率每个集群目标/通路之前正常使用的热图建设两个不同的热图。2 gplots包的函数(61年),以可视化的主要蛋白质是否家庭/通路跨集群主题是同样重要的。

3所示。结果

3.1。目标预测和路径注释

的在网上目标预测10749年中药化合物产生了409的目标,其中183人被充实的目标。通路的注释,独特的通路的总数是171,其中99为丰富通路。从这里开始讨论的结果覆盖45的46个治疗作用(子)类。一个治疗作用不包括子类,因为没有目标从“Tranquilizing-Settling”保留(Tranquil-settle)子类,只包含一个化合物。这个子类因此省略了层次聚类和所有后续分析。

3.2。分层聚类

在图2系统树图显示了分层聚类的45中医治疗作用(子)类基于生物活性指纹。集群树生成多样化的传播45治疗作用(子)类,定义成14集群。在许多情况下,分支的系统树图搭配不同类型的类或子类。基于分子相似性原理(64年),这个观察表明,许多类似的化合物存在于两个(子)类尽管不同的治疗措施。三大丰富的链接目标的治疗作用(子)类在下一节中讨论的三大丰富通路。

3.3。目标分析

3.3.1。集群有四个治疗作用(子)类集群(X)

只有集群X代表这组。子类在集群X”风湿消解,骨(筋)加强“(WD-bone),“补肾和补充,气补”(TR-qi),“咳嗽压制和panting-calming、清算和热痰解决”(CSPC-heat),和“镇静性、热滋养镇静性”(心中安静)。排名前三的丰富目标从集群X主要参与免疫调节,即steryl-sulfatase (STS) [65年),酪氨酸受体磷酸酶nonreceptor 2型(PTPN2) [66年],peptidyl-prolyl顺反异构酶FKBP1A (FKB1A) [67年),葡萄糖体内平衡,如钠葡萄糖转运体1 (SGLT1)和钠葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2) [68年),癌症,如DNA拓扑异构酶1 (TOPO1) [69年),生殖系统,如睾丸素17-beta-dehydrogenase 3 (17-beta-HSD 3) [70年),中枢神经系统(CNS),如谷氨酸羧肽酶2 (CGPII) [71年]。

解剖的在网上目标预测每个子类,从“风湿消除,骨加强”(WD-bone),排名前三的丰富目标TOPO1(估计分数(ES) = 0,平均比率(AR) = 0.0144), SGLT1 (ES = 0, AR = 0.0342),和STS (ES = 0, AR = 0.0370)。从在网上目标预测,acankoreosides得了来自刺五加gracilistylus提出了调节TOPO1和SGLT1子类,而化合物Homalomena occulta如asperpenoid bullatantriol, homalomenol建议调节STS,以及化合物槲皮素等Taxillus对。目标预测的化合物刺五加gracilistylus支持一个在体外研究草提取物抑制细胞增殖的几种类型的癌细胞(72年]。它还报道,提取的Taxillus对表现出显著的抗炎活性在体外(73年]。草药从这类用于减轻疼痛,放松肌肉和肌腱,打开经络,加强肌腱和骨12,74年]。草药的行动有关肌肉功能障碍在糖尿病75年)和癌症恶病质影响蛋白质和脂质代谢在骨骼肌76年]。

三大丰富的目标“补和补充,气补”(TR-qi)子类PTPN2 (ES = 0, AR = 0.0174), SGLT2 (ES = 0, AR = 0.0282),和SGLT1 (ES = 0, AR = 0.0321)。许多化合物甘草glabra,乌拉尔甘草,白扁豆,人参,黄芪预测调节PTPN2 SGLT1。特别是PTPN2 [77年),一种化合物,甘草甜素甘草glabra和乌拉尔甘草,支持一个在活的有机体内研究表明这种化合物改善所有建立慢性肺组织的病理学改变哮喘小鼠模型(78年]。中医描述这个概念,这个子类的药物作用于脾和肺,肺气不足的特点是气短像哮喘(12]。

subcluster包含两个治疗操作子类有高度相似的生物活性的空间。第一个子类是“抑制咳嗽和panting-calming,清算和热痰解决”(CSPC-heat)三大丰富目标被PTPN2 (ES = 0, AR = 0.0112), TOPO1 (ES = 0, AR = 0.0236),和17-beta-HSD 3 (ES = 0, AR = 0.0341)。化合物的桔梗如platycosides a建议被调制的三大丰富目标和化合物Bambusa tuldoides,Peucedanum decursivum,瓜蒌多数预测调节17-beta-HSD 3。虽然桔梗(79年),瓜蒌(80年)据报道,展览抗癌特性,报告不支持三大丰富目标之间的联系和治疗的指示行动子类合理化的恐鸟的化合物。

第二个子类,“镇静性、心脏滋养镇静性”(心中安静),列表FKB1A (ES = 0, AR = 0.0077), PTPN2 (ES = 0, AR = 0.0167),和CGPII (ES = 0, AR = 0.0209)作为三大丰富的目标。化合物的三种不同的药草被预测调节FKB1A PTPN2和只有化合物灵芝,如ganoderic酸和lucidenic酸衍生物,是调节CGPII预测。CGPII从常用药用的预测灵芝如ganoderic酸是由Zhang et al .,在常用药用展览神经生长因子、脑源性神经营养因子的活动在体外,在神经退行性疾病治疗的潜在81年]。子类的草药的治疗行为描述对中枢神经系统有影响(12]。总之,三个子类的化合物集群的恐鸟X可以建议从他们的三大丰富的目标。

3.3.2。集群和三个治疗作用(子)类(集群七世)

第七集群的集群,包括三个治疗作用子类,两个子类,“止血、瘀解决”(Hemo-stasis)和“补和补充,血”(TR-blood),显示高度相似的生物活性空间。第三个子类是“heat-clearing,血液冷却”(HC-blood酷)。集群中的总体排名前三的丰富目标可分为免疫调节,这是PTPN2 [66年),蛋白激酶C (PKC -β类型β)[82年)、蛋白激酶C (PKC -η类型η)[83年)和蛋白激酶C (PKC -γ类型γ)[84年),癌症,即TOPO1 [69年),和葡萄糖体内平衡,比如SGLT2 [68年]。三大丰富的目标“止血、瘀解决”(Hemo-stasis)和“补和补充,血”(TR-blood) PTPN2 (ES = 0, AR = 0.0089), PKC -η(ES = 0, AR = 0.0182), PKC -γ(ES = 0, AR = 0.0209),和PTPN2 (ES = 0, AR = 0.0140), PKC -β(ES = 0, AR = 0.0230),和PKC -ε(ES = 0, AR = 0.0240),它们都与免疫调节。在“止血、瘀解决”(Hemo-stasis)子类,皂苷含量和notoginsenosides等化合物田七预测调整所有三大丰富的目标。目标预测也显示,蒽醌化合物茜草属等如红紫素、ruberythric酸和soranjidiol调节PKC -β和PKC -ε。支持的目标预测蒽醌化合物的第二个草,草乙醇提取物报道,一项研究显示在老鼠身上伤口愈合活动,从组织学评估显示明显的炎性细胞浸润,血管生成,增加和增强细胞增殖(85年]。这一发现同意止血(子类的描述12]。

在“补和补充,血液”(TR-blood)子类,化合物芍药如albiflorin、鞣花鞣质和casuarictin预测调节PKC -β和PKC -η。PTPN2和PKC -η都经常预测调制的化合物田七notoginsenoside和人参皂苷等。结果表明,人参皂苷Rg1田七改善肝损伤和抑制促炎细胞因子分泌伴刀豆球蛋白A-induced肝炎小鼠(86年]。这个子类描述药理作用在肝脏,心脏,脾脏和防止失败的器官12]。三大丰富的目标“heat-clearing,血液冷却”(HC-blood酷)子类PKC -β(ES = 0, AR = 0.0100), TOPO1 (ES = 0, AR = 0.0123),和SGLT2 (ES = 0, AR = 0.0137)。在这个子类,化合物芍药如albiflorin isopaeoniflorin, benzoylpaeoniflorin预测调节PKC -β和TOPO1, SGLT2预测是调制的化合物地黄如rehmanniosides A和b,我们发现SGLT2的目标预测支持研究水苏糖提取地黄在糖尿病小鼠,这显示了一个重要的那些效果(87年]。中医观点认为子类的作用是促进体液从过热的生成12,74年)的消费体液是糖尿病的症状之一88年和癌症患者89年]。的恐鸟,在许多情况下,从富集目标化合物可以解释,也可以链接到的迹象(子)类。

3.3.3。集群中有一个治疗作用(子)类(集群十二)

的五个集群,只有一个治疗操作类集群十二世,“寄生虫破坏,湿气消除,瘙痒减轻”(寄生虫)。排名前三的丰富目标二氢叶酸还原酶(DHFR),在细菌感染和癌症中扮演重要角色90年)(ES = 0, AR = 0.0532),依赖dna的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKCs),这是与癌症(91年)(ES = 0, AR = 0.0644)和肿瘤坏死因子(TNF),发现在癌症发挥活动,炎症和细菌感染(92年,93年)(ES = 0, AR = 0.0687)。从目标预测,化合物大蒜预测调节DHFR,如蒜素、allithiamine和烯丙基二硫化物。这种预测同意一项研究Adetumbi et al .,提取的大蒜抑制蛋白质的合成,核酸,脂质在吗白色念珠菌在草的主要成分是大蒜素(94年]。这一发现与子类的表型,这是杀死,随后驱逐寄生虫和减轻疼痛12,74年]。总之,类的恐鸟可以丰富相关目标和子类的迹象。表2总结了三大丰富目标的治疗作用(子)类。

上述分析可以概括为两种不同的观点,即生物和化学空间。从生物空间的观点,许多前三名丰富目标,无论治疗作用(子)类的集群,是参与免疫调节如PTPN2 PKCs, FKBP1A, STS, PTPN2和PKCs经常预测。PKC的家人和PTPN2都涉及免疫调节。几种目标的频率可以当中医平衡免疫系统相关的监管,促进或抑制免疫因素(95年]。免疫细胞中PKC同功酶作为重要的介质信号在T -和获得性免疫系统中淋巴细胞(96年]。PTPN2也在传播中起着重要作用的免疫细胞信号事件(66年]。从化学空间的观点,三萜是最常见的植物化学成分(表3),它是预测调节三大丰富的目标,如TOPO1 PTPN2, PKCs。这些化合物中发现不同的草药等刺五加gracilistylus,甘草glabra,桔梗,灵芝,田七。验证的结果chemogenomic原则相似的目标化合物相似,复合,从数据库CHEMBL CHEMBL 1986122,49)是最类似于acankoreoside, Tanimoto系数(TC) 0.91(表的价值4)。GI₅₀CHEMBL 1986122的价值为43.05 nM的肿瘤细胞株生长抑制试验。因此,chemogenomics原则似乎站(至少对于acankoreoside),因为这两种化合物与癌症和结构相似。

3.4。路径分析

3.4.1。集群有四个治疗作用(子)类集群(X)

排名前三的通路富集在集群X主要涉及消化系统(碳水化合物的消化和吸收,胆汁分泌,和矿物质的吸收)。在这个集群中,只有一个途径,从三大丰富途径,不分类的消化系统,萜类化合物生物合成支柱。

在“风湿消解,骨加强”(WD-bone)子类,排名前三的强化途径是矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0342),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.1427),和胆汁分泌(ES = 0, AR = 0.2050)。矿物质的吸收途径链接到子类的迹象,据报道,矿物质如钙对骨改建计划加强骨(很重要97年]。在第二个途径,碳水化合物消化吸收相关的子类的迹象。在这里,一项研究表明,低carbohydrate-high脂肪(LH-FC)饮食降低了骨骼生长,骨骼结构和机械性能在老鼠98年]。然而,没有研究可以发现链接胆汁分泌的子类。

“补肾和补充,气补”(TR-qi)子类矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0321),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.1251)和胆汁分泌(ES = 0, AR = 0.2678)的前三名丰富通路。矿物质扮演重要角色在维持细胞功能优化健康和预防疾病。第一个丰富通路,矿物质的吸收,在红细胞回收铁的过程中,物化在脾红髓的巨噬细胞(99年)也同意表明气补相关的子类维护血管内的血流量,与直接从脾的活动One hundred.]。在第二个途径,没有研究可以发现链接碳水化合物消化和吸收的子类。有关第三丰富通路,胆汁分泌,据报道,胆汁酸的主要组件,鹅去氧胆酸和glycochenodeoxycholic酸,可以诱导环氧酶2表达和细胞增殖在食管鳞状细胞,这表明胆汁酸可能导致炎症和粘膜增厚101年]。另一篇论文表明,胆汁酸可以通过生产诱发气道纤维化TGF -β1和纤维母细胞增生(102年]。这些发现可以与子类的迹象,这是有关肺不足(12]。

最高的强化途径“咳嗽压制和panting-calming、清算和热痰解决”(CSPC-heat)子类矿物质吸收(ES = 0, AR = 0.0380),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.1572)和胆汁分泌(ES = 0, AR = 0.1958)。有关第一丰富通路,矿物质的吸收,异常分布的微量元素如锌、硒、铜报道加剧氧化损伤和呼吸道的炎症反应和随后降低哮喘病人的肺功能(103年),哮喘被描述为保留肺热痰的(104年]。第二丰富的途径,碳水化合物的消化和吸收,碳水化合物的摄入是报道减弱t淋巴球的迁移到支气管上皮细胞系时常见的呼吸道病原体感染人类鼻病毒在剧烈运动(105年]。这种效应同意解散的子类的表型在肺部感染痰(12,74年]。但是,没有有力的证据可以找到链接胆汁分泌的子类。

“镇静性、心脏滋养镇静性”(心中安静)子类列表矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0387),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.1163),和萜类化合物骨干生物合成(ES = 0, AR = 0.2166)。在第一个丰富通路,矿物质的吸收,据报道,硒在大脑中起着重要的作用,它的缺乏是与衰老和阿尔茨海默病(106年]。在第三丰富通路,萜类化合物生物合成支柱包括甲羟戊酸和nonmevalonate通路。的甲羟戊酸途径是一个涉及胆固醇生物合成的途径在胆固醇代谢的大脑和缺陷会导致中枢神经系统(CNS)疾病的107年]。两个结果同意子类的迹象,这是对中枢神经系统的药理作用(12]。虽然没有强有力的证据来支持第二丰富的途径,碳水化合物的消化和吸收,这两个丰富途径可以与子类的迹象。简而言之,在许多情况下,排名前三的强化途径可以关联的迹象(子)类解释他们的恐鸟。

3.4.2。集群三个治疗作用(子)类(集群七世)

三大集群中的丰富途径可以分为消化系统(碳水化合物的消化和吸收,胆汁分泌,和矿物质的吸收),细胞通讯(紧密连接),和膜运输(ABC转运蛋白)。三大丰富的目标“止血、瘀解决”(Hemo-stasis)子类是矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0267),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.0987)和胆汁分泌(ES = 0, AR = 0.1872)和“补和补充,血”(TR-blood)子类列表矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0329),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.1055)和紧密连接(ES = 0, AR = 0.2053)。在“止血、瘀解决”(Hemo-stasis)子类,矿物质的吸收途径可以与缺锌,已报道延迟伤口愈合(108年]。在胆汁分泌通路,胆汁酸与血小板抑制通过增溶的血小板,阻塞性黄疸患者暴露于异常的止血由于高水平的胆汁酸(109年]。既丰富了通路相关子类的迹象,这是达到止血(12),而没有研究可以发现把碳水化合物消化吸收途径与子类的迹象。在“补和补充,血液”(TR-blood),第一个丰富通路,矿物质的吸收,可以指示有关加强心脏的子类,控制血管(12],当硒预防心血管疾病的报道导致内皮血管扩张性环前列腺素的生产的(106年]。没有研究支持之间的联系可以找到第二个途径,碳水化合物的消化和吸收,子类的迹象。第三丰富的通路,紧密连接,在胆汁上皮细胞紧密连接的存在作为有毒胆汁扩散到肝间质组织的障碍,这可能损害器官的功能(110年]。中医丰富可以关联到子类的迹象,这是加强肝脏的功能(12]。

三大丰富的目标“heat-clearing,血液冷却”(HC-blood酷)子类是矿物质的吸收(ES = 0, AR = 0.0276),碳水化合物消化和吸收(ES = 0, AR = 0.0753),和ABC转运蛋白(ES = 0, AR = 0.0769)。矿物质的吸收途径可以链接到子类时减少细胞内镁浓度与2型糖尿病(111年)和疾病,根据中医,被描述为缺乏身体的液体由于热综合征(112年]。类似于以前的子类,没有研究可以找到链接第二丰富的途径,碳水化合物的消化和吸收,子类的迹象。在第三途径,ABC转运蛋白,据报道,高表达的ABCG5和ABG8 hypercholesterolemic条件的心参与心血管保护通过降低血浆胆固醇水平(113年]。途径可以与子类的指示当药草描述作用于肝脏和心脏(12]。总之,在许多情况下,排名前三的强化途径可以与子类的迹象解释他们的恐鸟。

3.4.3。集群中有一个治疗作用(子)类(集群十二)

在“寄生虫破坏,湿气消除,瘙痒减轻”(疟原虫)类,排名前三的强化途径是类固醇生物合成(ES = 0, AR = 0.2530), glycerophospholipid新陈代谢(ES = 0, AR = 0.2941),和收集管酸分泌(ES = 0, AR = 0.3420)。前两个途径,类固醇生物合成和glycerophospholipid新陈代谢,是脂质代谢的一部分,许多报告表明他们链接到免疫反应。例如,类固醇生物合成是由I型干扰素表达下调对病毒感染(114年),衣原体利用营养丰富的宿主细胞胞质通过贩卖glycerophospholipid从宿主细胞的生存115年]。相对于收集管酸分泌通路,据报道,细菌感染的肾影响收集管酸分泌因为脂多糖的存在(LPS)细菌的抑制吸收(116年]。这些途径同意子类的功能,那就是杀死并驱逐寄生虫(12,74年]。完全,丰富通路可以链接到类的说明来解释恐鸟。表5总结了三大丰富通路的治疗作用(子)类。

上面的分析可以总结成三个观察结果如下。首先,一种治疗作用(子)类是涉及不同的强化途径和每个通路参与不同的疾病;其次,一个以上的治疗作用(子)类涉及参与多种疾病的途径;第三,一个以上的治疗作用(子)类是涉及不同的路径但只参与一种疾病。第一个观察表明,在许多情况下,(子)类的任何三个集群如胆汁分泌和矿物质的吸收在“补肾和补充”(TR-qi)。三大丰富通路的治疗作用(子)类与不同的路径和疾病。一个通往疾病的调制可以提供一个更好的洞察(子)类农业部在生物系统。在第二步中,矿物质的吸收第七集群和集群X和碳水化合物的消化和吸收在集群七世涉及各种类型的疾病。冗余通道的各种疾病的发病机制意味着一种途径可以用于多种目的;例如,增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路参与炎症、癌症、心血管功能障碍,和阿尔茨海默病(117年]。第三观察表明,不同治疗作用的不同途径子类在集群中涉及的一种生理功能,比如ABC转运蛋白和矿物质的吸收从“heat-clearing,血液冷却”(HC-blood酷)和“补和补充,血”(TR-blood),分别涉及心脏的生理功能。特定生理功能的不同途径解释途径并不单独功能表现的疾病,而是通过多种途径的相互作用[118年),占不同的临床症状。短暂,通路注释不仅有利于建议的恐鸟(子)类基于他们的迹象,但也表明,一个途径可以有多方面的功能和多个途径导致疾病的发病机理。从中医的角度来看,建议多个通路的参与疾病的发病机理解释了复杂的中药配方,它由一组草药从不同的治疗作用(子)类。

3.5。比较生物活性的空间集群

在这部分研究中,其目的是研究生物活性的差异空间分类在所有集群的集群中的所有丰富目标各自的蛋白质家族。181年浓缩目标分为59蛋白质家族。59岁的蛋白质家族,五个蛋白质家庭经常带注释的集群,这是g蛋白耦合的受体(GPCR),蛋白激酶,核激素受体,碳酸酐酶和细胞色素P450。在图的热图3比较了五种主要蛋白家族,标注在每个集群基于丰富的目标。更饱和的颜色代表了更重要的蛋白家族在所有集群。蛋白质的数字家庭集群正常化,因为丰富的分布目标并不一致,因为数量的治疗作用(子)类/集群是不同的。

从图可以看出,GPCRs和蛋白质激酶是最高度机密的家庭在几乎所有的集群。结果预期的家庭都是两个最大的蛋白家庭参与许多生理过程(119年,120年),从而解释了为什么这两个蛋白的家庭被观察到显著的集群。此外,化合物的多样性(子)类也导致从这些蛋白质丰富的预测目标的家庭。至少有四个蛋白家族是重要的在所有集群,集群除了七世在细胞色素P450和X。丰富的数量的目标集群中是最低的所有集群、分类和细胞色素P450少。核激素受体被发现带注释的所有集群和频繁的预测核激素受体家族的存在可以解释天然类固醇在天然化合物(121年]。对剩下的两个主要的蛋白质家族,细胞色素P450家族也将调制的子类,因为这种蛋白质家族结构的降解中起着重要的作用,而不同的外源化合物(122年]。碳酸酐酶家族,这是一个无处不在的酶,参与二氧化碳和碳酸氢盐离子之间的互变现象是很重要的对于许多生理过程(123年]。总之,五个主要蛋白质家庭都观察到经常发生在大多数集群和大量涉及细胞等生物过程监管,感官系统,类固醇代谢。这种分析使得生物活性的发现空间之间的联系中医子类集的基础上丰富了从我们的目标在网上目标预测的化合物重要的集群可以进一步探索的疾病相关的蛋白质家族,如癌症和蛋白激酶家族。

3.6。比较通路注释的集群

在这部分的研究中,我们旨在调查途径的不同主题在所有集群通过分类丰富途径根据KEGG直接同源。99年丰富的途径分类33通路图案,这几乎是总数量的一半在KEGG通路图案可用。主要途径主题分类的传染病、消化系统、免疫系统,信号转导,脂质代谢,癌症和细胞沟通。在图的热图4比较的七个主要途径图案标注在每个集群基于丰富的途径。跨集群更饱和的颜色图案代表了更重要的途径。通路图案的数字集群正常化是由于数字的差异的途径丰富(子)类中

在图4,消化系统一直在所有集群分类,,在很多情况下,故事情节的主题颜色更饱和比其他途径。消化系统包括宏观和微量营养素的消化吸收,表明大多数的浓缩胆汁分泌通路,胰腺分泌,和胃酸分泌。胆汁分泌控制胆固醇体内平衡路由消除胆固醇,除了有害外生亲脂性的物质(124年]。除了消化系统、传染病、信号转导和脂质代谢的重要途径图案在许多集群。传染病的重要性可以从经常预测推断免疫调节目标攻击削弱免疫系统描述的致病因素(125年]。信号转导通路的主题可以从分类贡献的一个主要蛋白质的家庭,,也就是说GPCR的细胞外信号下游效应器产生生理反应的靶细胞(126年]。许多中药已报告有脂质调节作用通过影响肠道脂质吸收和脂质代谢,等等(127年]。还,一个高度观察脂质代谢通路中的丰富通路主题是类固醇激素生物合成,细胞色素P450的蛋白质家族参与(128年]。的一些途径图案似乎还为一些无关紧要的集群免疫系统等集群二世和排泄系统在集群十四,这得益于低数量的化合物影响目标预测和路径注释。列表的化合物注释的中药子类可能不完整的影响免疫系统的分类以及其余失踪的通路图案。此外,只有丰富的途径被用于分类。类似于重要的集群主要的蛋白质家族,这些化合物从重要的集群的主要途径图案可以进一步探索疾病相关的蛋白质家族,如肝病和消化系统。

总之,这种分析允许的发现所有集群的主要途径图案。尽管不同的治疗作用(子)类在一个集群中,在许多情况下,可以将所有的集群的七个主要途径。分类的主要途径图案与家庭在前一节中分析的主要蛋白质。

4所示。讨论

如图所示在这项研究中,全球的映射中医治疗操作类和子类之间的关系,根据假定的生物活性空间和注释的途径,提供了一种新颖的方法来理解中药配方的恐鸟。丰富的分类目标和途径根据家庭的蛋白质和途径主题允许发现治疗作用之间的关系(子)类跨集群,系统树图中定义。在第一部分的研究中,我们能够合理化之间的联系三大丰富目标/路径和相应的治疗作用的描述(子)类。在很多情况下,生物活性空间,支持在体外或在活的有机体内草本植物的提取物或孤立的化合物的研究还包括说明化合物的恐鸟。在三个最丰富的目标中,我们观察到免疫调节目标,如PTPN2和PKC的家人都经常代表在选择治疗操作类和子类。在中医症状通常被视为入侵致病因素,因此敏化免疫系统反应,这可能提供一个机械的中医和西方思维之间的联系。其他经常丰富目标与葡萄糖稳态,即SGLT1 SGLT2,以及癌症,如TOPO1。丰富通路的分析表明,多个丰富通路是涉及一种类型的疾病,心血管疾病,和一个丰富的途径可能与不同发病机制的相关疾病,如碳水化合物和矿物质吸收消化和吸收。这一发现与利用在协议在一个中医配方不同的草药,为了调节生物所需的polypharmacological方式。此外,在许多情况下,高度注释通路主题参与消化系统如胆汁分泌,碳水化合物的消化和吸收,和矿物质的吸收,可以连接到一个“宪法”获得的基础理论,包括胃和脾脏作为源生产的气和血129年]。

基于生成的系统树图在网上目标预测中药治疗作用(子)类使其生物活性的可视化空间,其中,大多数的集群,五大蛋白家庭观察生物活性空间作出贡献。GPCR和蛋白激酶家族是两个主要的蛋白质的家庭有助于中药生物活性的多样性空间在所有集群。主要KEGG通路图案注释,如信号转导和脂质代谢,从主要的蛋白质家族,注释GPCR和细胞色素P450,发现在前面的分析。

尽管本研究成功地解释了丰富目标/途径链接到各自的治疗作用(子)类生物活性的空间,并提供了一个全球概述本研究仍局限于目标仅仅是可用的在网上目标预测,而整个人类蛋白质组远远大于477年的目标。因此,扩展的生物空间在网上目标预测可以提供更全面的概述中所涉及的目标治疗效果。其次,化学空间chemogenomic数据库仅限于模型时使用的版本开发和在这个ChEMBL [49]v.14.0数据库,天然化合物只代表大约3.85%的总化合物可用(130年]。因此,从天然化合物化学空间的有限覆盖导致零预测目标的子类”镇静性,解决。“第三,中医的治疗原则是通过Jun-Chen-Zuo-Shi,我们的在网上目标预测只能预测假定的目标和三大丰富目标/途径可能不是皇帝化合物调制的草本植物,在治疗这种疾病起主要作用。在这项研究中,类似的三大丰富目标/途径经常出现,这并不代表实际的治疗行动中描述每治疗操作类,因为中医的哲学(子)类的定义可以是有限的英语翻译(131年]。虽然在中医公式已知化合物协同工作,该算法无法报告是否激活或抑制复合预测目标,可以通过实验受到ADMET(吸附、分布、代谢、排泄和毒性)属性(55]。因此,只有一般的理由可以丰富目标之间建立/途径和治疗作用(子)类。

尽管有局限性,我们在网上目标预测能够描述化合物的假定的恐鸟从选中的治疗作用(子)类通过提供目标——和pathway-based农业部假设。与全球的治疗作用的生物活性空间(子)类,我们可以观察它们之间的相似性和差异,这是没有出现过的名字(子)类本身。因此,希望这一分析有助于桥之间的差距中医和西医远一点。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢中心分子信息学(Andreas Bender,索尼娅Liggi,乔治·Drakakis, Fazlin穆罕默德Fauzi,和提Zuraidah穆罕默德Zobir)和IPharm(提Zuraidah穆罕默德Zobir)。作者也想感谢丹尼尔·梅森和斯蒂芬妮Ashenden校对。

补充材料