关节内透明质酸与传统保守治疗犬髋关节发育不良骨关节炎的比较

摘要

本研究的目的是比较关节内注射透明质酸（IA）与传统保守治疗（TCT）对髋关节发育不良所致骨关节炎（OA）犬的疗效。将16只狗分为两组：透明质酸注射组（5-10只） mg），对照组：用生理盐水（0.5-1.0）注射IA mL）与TCT结合使用口服营养药物（750-1000 每12毫克 h为90天）和卡普罗芬（2.2 每12毫克/公斤 h为15天）。所有的狗都由兽医进行了五次评估，同时主人填写了评估表（HCPI和CPBI）。数据采用非配对分析方差分析和Tukey’s检验()。与基线相比，在90天的兽医评估、HCPI和CPBI中，两组评分均较低()。与对照组相比，Hyal组在15 - 90天和60 - 90天的CBPI和兽医评估中分别表现出较低的分数。两种治疗方法均可减少髋关节骨性关节炎的临床症状。然而，关节内注射透明质酸获得了更显著的结果。

1.介绍

髋关节发育不良（HD）是犬类中发病率最高的骨科疾病之一，其特征是髋关节发育异常，其病因是多因素的[1.,2.]HD是一种退行性关节疾病，可逐渐引发受影响关节的骨关节炎（OA）的发展[3.]，以关节软骨病变、骨重塑伴骨赘及炎症为特征[4.］.

OA最常见的症状是关节疼痛，涉及周围和中枢敏感机制。外周敏感是由损伤和/或关节炎症触发的，这导致神经递质释放，如缓激肽、前列腺素E2和I2、血清素和白三烯。这些初级神经介质刺激神经肽的释放，如降钙素基因相关肽(CGRP)和病变部位的P物质[5.］.持续和长时间的炎症刺激导致中枢致敏，这与脊髓神经元和其他中枢神经系统结构的兴奋性有关[6.］.除了炎症，关节上压力源的积累(例如，超重、关节不稳定和过度运动)有利于软骨的破坏，引发关节表面重塑的改变，滑膜改变，以及黏度和润滑特性降低的滑膜液增多[7.,8.］.

虽然目前还没有治疗干预，但OA的药物治疗主要是姑息性的，目的是减轻疼痛和改善受病关节的功能。在犬类中，主要的保守治疗方法之一是口服营养药物，其配方主要由氨基葡萄糖和硫酸软骨素组成，并使用非甾体抗炎药(NSAIDs) [9,10]然而，长期使用非甾体抗炎药可能会产生副作用，尤其是在消化系统和肾脏[11]因此，补充和替代医学正越来越多地提供伴随的治疗选择。

透明质酸(HA)是一种天然存在的糖胺聚糖，是滑膜液和软骨基质的组成部分。透明质酸的分子特性有利于软骨的黏度和润滑，这是关节正常工作的必要因素[12］.在退行性关节疾病的情况下，血凝素的浓度会急剧下降，影响滑膜液的黏度[13]因此，关节疼痛和活动障碍的原因之一似乎与这种粘弹性介质对滑膜组织中疼痛受体的保护作用减弱有关[14］.

目前可用的HA的制备可以根据其分子量(MW)和配方类型分类，低分子量(500-730 kDa)的溶液，中等分子量(800-2000 kDa)的溶液，高分子量(6000 kDa)的溶液，交联HA，和非动物稳定HA (NASHA)的溶液[13］.大部分外源性HA在关节内停留数天;然而，HA治疗的临床疗效可在注射后5至13周内看到，尽管在14至26周甚至更长时间后也可观察到改善[15］.

在人类中，关节内（IA）注射HA是治疗膝关节OA的一种越来越流行的疗法。一些临床试验报告了IA注射HA后的有益效果，可以减轻疼痛和改善关节功能[15–17］.然而，很少有研究评估通过IA给予HA治疗男性髋关节骨性关节炎的临床疗效[18,19］.

本研究的目的是比较关节内使用透明质酸和口服TCT(营养/非甾体抗炎药)治疗患有髋关节骨性关节炎的狗的临床疗效。本研究的假设是检查关节内HA注射是否优于TCT缓解疼痛。预期达到最大效果的时间至少为注射HA后30天。

2.方法

该研究遵循巴西动物实验学院的指导方针进行，实验程序得到了动物保护机构委员会(1611-CEEA协议)的批准。

2．1．动物

2014年8月至2015年7月，共招募了16只客户拥有的HD/OA犬。所有程序均在业主书面同意的情况下进行。被筛选的狗的年龄从1.5岁到15岁不等(年龄）和体重从07岁到35岁 千克(公斤)。这项研究只包括患有慢性疼痛(至少三个月的疼痛症状)的狗，这些狗没有被给予任何类型的止痛药物(非甾体抗炎药或皮质类固醇)或至少八周的营养药物。此外，只有当狗的主人报告至少两种患有HD/OA的狗的常见临床症状时，这些狗才会参加这项研究，这些症状包括躺下或起床困难、跳跃困难或拒绝跳跃、上下楼梯困难或跛行。如果动物出现胸盆腔四肢跛行、神经病因跛行、神经功能缺损、怀孕、有复发性胃炎/胃溃疡史或有严重系统性疾病，则被排除在外。如果临床怀疑另一主要关节骨性关节炎，还应做额外的x线片。

研究中包括的狗()在开始治疗前和评估期内（90天），通过实验室测试（全血计数、血清尿素、肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶）进行评估。

2．2.物理和放射学评价

第一次评估时，记录临床资料，包括年龄、体重、性别、症状持续时间、既往或伴发疾病以及当前用药情况。由于体重可能影响治疗的临床反应，该变量每月进行测量。临床症状的严重程度由一位兽医(对治疗分配不知情)使用顺序评分系统进行测量(见表)1.)，包括触诊疼痛、跳跃和爬楼梯的能力、跛行和动作僵硬[20.,21］.

进行射线照相检查以确认HD/OA。为了正确定位射线照相检查，对狗进行0.03%的镇静 mg/kg马来酸乙酰丙嗪0.2%（Acepran，Vetnil，巴西）和0.5 肌肉注射（IM）吗啡（Dimorf，Cristália，巴西）mg/kg。如果镇痛不足，无法正确定位动物，则静脉注射（IV）异丙酚（Propovan，Cristália，巴西）。放射学评估包括按照动物骨科基金会(一)。HD程度按照髋关节x线片评价标准进行测量，其中髋骨关节分为A ~ E 5类[22,23］.A类为正常关节，E类为病变最严重的关节。本研究纳入的所有犬只均分为D级或e级。本研究使用的关节骨性关节炎严重程度的放射学标准基于高桥评分系统[citar]: 0级(正常)=未受影响;I级(轻度)=关节间隙可疑狭窄，可能出现骨赘性唇裂;II级(中度):明确的骨赘，关节间隙可能狭窄;III级(重度):中度多发骨赘，关节间隙明显狭窄，部分硬化症，骨轮廓可能畸形;IV级(非常严重):骨赘大，关节间隙明显变窄，严重硬化症，骨轮廓明确畸形[24］.

2．3.治疗

在一项双盲对照临床试验中，狗被随机分配接受IA透明质酸(Hyal，)或盐水溶液（对照，)。随机数字发生器(研究随机发生器，计算机软件，https://www.randomizer.org/)使用分组随机化将狗分配给两组中的每一组。对于治疗分配，狗根据研究登记顺序接受连续编号。兽医将狗输入研究后，分配的编号发送给准备注射的研究助理根据收到的数字。

Hyal组的每只狗接受透明质酸(Hyalovet, Hetacarpe, Brazil)的IA注射，剂量为5mg(动物体重小于或等于10 kg)或10mg(动物体重大于或等于11 kg)。注射配方由纯化的HA组成，低MW (500-730 kDa)，浓度为10 mg/mL;它不是由化学物质交联的。对照组服用了等量的0.9%的生理盐水。此外，对照组的狗接受口服营养药物治疗(Condroton, Vetnil，巴西;卡洛芬(瑞玛地尔，拜耳，巴西;2.2 mg/kg / 12 h，连续15天)。对于体重为10.0-20.0和21.0-50.0 kg的犬，营养品给药方案分别为750和1000 mg。这种营养配方含有葡萄糖胺、硫酸软骨素和胶原蛋白。

将受影响的髋关节置于最上方，侧卧放置。剪断髋关节外侧的毛发，无菌准备皮肤。超声引导关节通路，动物吸入麻醉。通过颅侧入路进行关节穿刺，并通过h抽取滑液。在患者麻醉的情况下进行髋关节浸润。所有狗均在术前服用马来酸乙酰丙嗪0.2%（0.03%） mg/kg）与吗啡相关（0.5 20分钟后，头静脉插管并使用异丙酚进行全身麻醉。进行口气管插管，并使用小动物再呼吸回路（SAT 500，Takaoka，巴西）在氧气中使用异氟醚（异氟醚，Cristália，巴西）维持麻醉.乳酸林格溶液在10℃下给药 mL/kg/h，直至恢复。

在注射后24小时，当局以电话询问狗主在注射期间的行为，包括皮肤刺激或不适(例如舔或咬注射部位、跛脚程度是否增加、起床或躺下更困难，或出现发声)。

２.４.所有者评估

除了由兽医进行定期评估外，狗的主人还通过两份描述性问卷对狗进行评估:赫尔辛基慢性疼痛指数(HCPI) [25]和犬短暂疼痛量表(CBPI) [26,27]，包括疼痛总评分(TPS)、疼痛严重程度评分(PSS)和疼痛干扰评分(PIS)。

与治疗前相比，临床改善与CBPI和/或HCPI评分总体下降至少30%相关。

兽医和狗主人在治疗前（基线）和IA注射后15、30、60和90天进行评估。在评估期间（90天），全身镇痛治疗（carprofen，2.2 每12毫克/公斤 h（为期一周）如果业主评估的得分总和超过CBPI和/或HCPI评估的总可能值的50%，则允许。如果消化系统发生变化，如食欲减退、厌食和/或呕吐，则同时口服胃粘膜保护剂奥美拉唑（0.17 mg/kg，每24小时一次），这是允许的。

2．5．的不利影响

评估不良反应的表现，如疼痛、注射部位的挫伤、呕吐或腹泻的发生。

2.6。结果测量

主要观察指标为CBPI和HCPI疼痛量表，次要观察指标包括兽医评估评分、生活质量和抢救镇痛要求。

2.7。统计分析

样本量估计为每组至少8只动物，功率测试为80%，alpha水平为5%，标准偏差(SD)为12，以确定CBPI评分较基线降低30%。SD是从一项初步研究中估计的。

数据提交给Shapiro-Wilk和Kolmogorov-Smirnov正态检验，以确定分布。对于变量体重、年龄、症状持续时间和整体临床改善，未配对试验用于比较各组。通过方差分析（ANOVA）评估兽医和所有者（CBPI和HCPI）评估的分数总和使用Pearson秩相关统计检验年龄、体重和治疗前后主要疗效指标之间的关系。每次治疗之间的差异，每次治疗的时间差异t、 处理之间的相互作用采用方差分析进行然后是Tukey使用IBM SPSS Statistics Graphpad软件进行的测试。一个小于0.05的值被认为是显著的（表1）2.)。

3.结果

共筛选40只犬，获得18只符合纳入本研究的犬。在被排除的22只狗中，有18只狗因与神经功能缺陷相关的背部疼痛不符合纳入标准()，无髋关节骨性关节炎，x线片显示髋关节无骨性关节炎()，操作髋关节时没有疼痛()，以及异常化验结果()。此外，四名业主拒绝参与这项研究。两只狗在登记后被排除在研究之外，因为它们的主人没有完成治疗后的评估。

两组在人口学和基线数据上无显著差异(见表)3.)。在Hyal组中，50%(4/8)的犬OA为重度(III - IV级)，50%为中度(II级)。对照组25%(2/8)为重度OA (III - IV级)，75%为轻度至中度OA (I - II级)(见表)3.)。

与基线相比，在兽医评估的90天内，两组的得分都较低()、HCPI ()，即总CBPI()和PIS-CBPI (Hyal;：对照组）。在组间比较中，与对照组相比，Hyal组在60至90天内的CBPI得分（总分和PIS）较低。在兽医评估中，Hyal组在15至90天内的得分低于对照组（表1）4.和5.和图1.)。

总体而言，对照组的评分(HCPI、CBPI和兽医评估)从15天到90天下降了约30%。在Hyal组中，CBPI评分(总分、PSS和PIS)和HCPI评分的最大改善(≥40%)分别出现在注射后30 - 90天和60 - 90天。

在评估期间不需要镇痛干预。

在试验开始时，体重、年龄和临床严重程度之间的相关性不显著。在Hyal组中，年龄与HCPI平均基线得分相关(SR = 0.90;)试验结束时HCPI得分（SR=0.73；)。

通过总cbpi评价，对照组50%(4/8)和Hyal组100%(8/8)的动物临床改善，被认为是显著的()。在使用HCPI进行评估时，对照组25%(2/8)和Hyal组50%(4/8)的动物在使用CBPI进行评估时，观察到临床改善的发生率，两组之间无差异()。

饲主使用总CBPI评估的总指数显示，Hyal组和对照组动物的临床改善平均分别为56.4%和29.6%，组间差异有统计学意义()。使用HCPI, Hyal组和对照组动物的改善指数分别为34%和24%，处理之间无统计学差异()。

关于狗的总体印象在治疗结束时,75%的用户评估生活质量非常良好优秀的狗Hyal组,而在对照组的大多数业主(75%)评估生活质量好;各组间有统计学差异()。

关于不良反应，三只动物（两只在Hyal组，一只在对照组）在前24小时表现出疼痛迹象 未观察到消化系统的改变，也不需要胃粘膜保护剂。

4.讨论

这是第一个比较IA注射HA和TCT在患有髋关节骨性关节炎的狗的研究。我们的结果表明，这两种治疗方法都减少了髋关节骨性关节炎的临床症状;然而，通过关节内注射给予HA的狗取得了更大的改善，证实了该研究的假设。

HA给药剂量基于之前对狗的研究[20.,28]。目前的文献中，对于医管局需要多少次IA应用才能获得令人满意的结果，没有达成一致意见。与人类共同开展的研究报告了单次IA应用的成功[29,30.]，并每隔一周进行多次应用[15,31］.在接受髌骨脱位手术矫正的狗中，在手术结束时单次IA应用HA的效果与每周两次应用HA的效果相似[20.］.在人类中，Kolarz等人也报道了类似的结果[32研究表明，在HA关节内注射治疗中，单次或多次应用对OA症状患者的有益效果相似。在目前的研究中，我们选择了单次使用HA而不使用其他相关药物，因为缺乏关于这种治疗HD/OA犬的数据。然而，单次或多次注射HA对OA犬的疗效将是一个值得进一步研究的有趣课题。

临床报告已证明对疼痛、功能和患者整体评估有有益影响，尤其是在注射IA HA后5-13周[31,33］.大多数研究表明疼痛和功能的改善分别为基线水平的28% - 54%和9-32% [13,15,17］.同样，在当前的研究中，在注射HA后30 - 90天(4 - 12周)观察到以业主为基础的评估评分(≤40%)下降最显著。两组患者的CBPI和HCPI评分均有临床改善。然而，与对照组相比，Hyal组的CBPI(总评分和PIS评分)和HCPI评分仅在60 - 90天之间出现显著差异。这些调查结果与其他有关医管局长期受益的调查结果一致[30.,31,33]。此外，对照组给予卡普洛芬的治疗可能会掩盖注射IA后30天内各组之间的差异。对照组的治疗处方基于兽医常用的治疗方法，以减少犬HD的临床症状。抗炎CHOen是carprofen，因为它是对患有骨性关节炎的狗研究最广泛的非甾体抗炎药之一[34,35]几项临床研究证实了该药物在超过15天治疗期间的安全性[11,34］.

在本研究中，狗的主人使用CBPI评估的总指数显示，与对照组(29.6%)相比，HA治疗动物的临床改善更大(56.4%)。类似的结果在人类膝关节骨性关节炎中也有报道，在12周内，HA治疗的患者比曲安奈德治疗的患者更有效地减少关节疼痛，两者均通过IA [30.］.

众所周知，体重、年龄、软骨变性程度等因素会影响OA治疗的疗效[31].在目前的研究中，在治疗组之间对狗进行随机分组，结果得出的组不是完全同质的。因此，在体重、年龄和骨性关节炎程度方面存在差异。在对照组中，样本由较大比例的（<20 公斤）及以下(≤7岁）的狗比Hyal组大。体重可以通过影响关节上的应力来影响退行性关节疾病，与体型较大的狗相比，体型较小的狗可能更好地补偿骨科疾病[26］.使用TCT, 6只较大的狗中只有2只在治疗后表现出整体临床改善。有趣的是，所有接受HA治疗的大狗在12周时都有30%或更多的改善。这一发现可能归因于HA作为润滑剂和减震器的粘弹性特性[13]这些效应与关节机械感受器膜中存在的拉伸激活通道对机械力的敏感性降低有关[20.］.

正如预期的那样，老年犬表现出比年轻犬更高的OA程度(III级和IV级)。总的来说，年长的狗在两种治疗方法下都表现出临床改善。然而，在接受HA治疗的狗狗中有更大的改善。这一结果可以用HA的多种机制来解释，包括恢复滑膜液的弹性和粘性特性以及抗炎、抗伤害性和软骨保护作用。OA实验动物模型报道，关节内注射HA可降低软骨基质降解。Zhang等[36研究表明，在大鼠手术诱导OA中，HA注射比安慰剂提供更好的软骨和滑膜状况。另一项研究表明，交联HA单独或与罗哌卡因或曲安奈德联合对胶原酶诱导的膝关节骨性关节炎兔模型的膝关节关节软骨有显著改善[37］.

另一个重要方面是临床改善指标和狗的生活质量之间的相关性。在接受医管局治疗的动物中，75%的饲主认为治疗后的动物生活质素非常好至极好。这些结果证实了先前的人类研究报告，这些研究将最好的生活质量指数归因于对止痛疗法反应良好的患者，证明了慢性疼痛的缓解和改善生活质量之间的直接相关[15,30.］.

本研究最相关的方面之一是，与TCT治疗HD/OA犬相比，HA治疗具有优势。从临床的角度来看，最有趣的因素是，在IA给药90天后，不需要额外的镇痛，而单独使用HA的可能性，因为NSAIDs在长期使用时可能会引起不良反应，对于有凝血功能障碍或肾脏和消化系统疾病史的动物来说，这是一个危险因素[11］.与此同时，单次注射HA是一种非常实用的治疗形式，消除了每日口服营养品或非甾体抗炎药，这是治疗不愿吞咽药物或表现出攻击行为的狗的限制因素。然而，尽管本研究取得了良好的结果，但治疗方案的选择应根据个体情况，仔细权衡治疗的相对利弊。

虽然少见，IA注射的并发症，如关节感染，注射后疼痛，皮肤色素可能会发生。在目前的研究中，没有发现严重的不良事件。在评估的16只狗中，只有3只狗的主人报告了在IA注射后的最初24小时内出现不适的迹象，这是暂时的性质，不代表临床相关性。这一结果支持了先前的研究，即IA注射后对人体的不良反应极小[15,31]还有狗[20.,28］.另一个不利的方面是髋关节浸润需要全身麻醉，这可能是一些犬的限制因素。

动物疼痛评估是一个困难的挑战，因为无法进行口头表达，这使得评估者对该参数的测量非常主观。为了改进慢性疼痛评估中使用的量表，已经开展了许多研究，不仅涉及研究人员的评估[21]，但也使用针对动物主人的多因素调查问卷，考虑到行为变化、行走能力、疼痛迹象和生活质量[25–27］.在本研究中，实验设计是双盲的，以尽量减少研究人员或动物的主人对结果的偏见。此外，对犬的临床评估由一位在评估OA动物方面经验丰富的兽医整形外科医生进行，他此前曾参与过其他与OA犬有关的研究。此外，由于疼痛量表被认为是非常主观的，在本研究中，所有的测量都由同一训练有素的观察者进行，以试图控制不同评估者之间的可变性。

本研究中使用的问卷已经过验证，用于评估患有骨性关节炎的狗的慢性疼痛[25–27］.业主报告的结果显示，使用CBPI进行评估时，不同组之间存在较大差异。在患有骨性关节炎的狗中，该问卷能够识别与安慰剂相比，使用非甾体抗炎药治疗的动物的临床改善，表明它是评估患有骨性关节炎的狗的临床进化的可行方法[26,27]使用HCPI时，两组之间没有发现随时间推移的差异。Teixeira也观察到了类似的结果[38]，他们使用该问卷对不同治疗方式下HD犬的临床体征进行评估。在本研究中，很多业主在填写HCPI问卷时都表现出一定程度的困难，这可能影响了评估的结果。此外，尽管本研究中使用的基于业主的问卷已经得到验证，但使用诸如动力板等客观结果测量方法可能会获得更可靠的结果。

本研究有一定的局限性。其中，我们可以突出评估的少量动物。样本越大，结果越可靠。此外，由于纳入标准和需要主人的同意，参与研究的动物数量受到限制。一些业主拒绝参加研究，因为需要全身麻醉，以进入髋关节;许多狗都已经上了年纪，这增加了主人的担忧。这项研究的另一个限制因素是研究人群的大异质性。虽然在人口统计学数据中没有发现显著差异，但在体重(07 - 35 kg)、年龄(1.5 - 15岁)和品种评价方面存在相当大的个体差异。最初，由于大型犬的HD发病率较高，预计体重会相似。然而，与预期相反，品种是多样的。 Furthermore, despite the selection of animals with chronic pain associated with hip OA, the intensity of clinical signs and duration of disease progression differed between individuals. However, these differences are inherent in clinical studies, and form part of those variables that cannot be fully controlled and reveal the reality of clinical practice. In addition, our study design did not include a third group for evaluation of both treatments in combination. While HA and oral nutraceuticals have different mechanisms of action, simultaneous administration of the two drugs could result in a synergistic effect. Besides this, it is possible that saline in isolation might have had a positive effect, as reported by Gaustad et al. [39]因此，将仅使用TCT的第四组纳入研究，可以更好地了解不同治疗方法对髋关节OA犬的作用。

结论:两种治疗方法均能降低髋关节骨性关节炎的临床症状;然而，IA注射HA获得了最好的结果，这可能是一个可行的替代犬的OA由HD诱导。因此，需要更多的更大的长期(长达一年)的研究来支持这些结果。此外，未来的研究应集中在治疗的成本效益和分子量与疗效的关系上。

相互竞争的利益

作者声明，本手稿的出版没有利益冲突。

致谢

本文得到了CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico)的支持。特别要感谢狗的主人们的贡献。

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